苯扎贝特在冠心病、糖尿病和高血压治疗方面的重要作用

苯扎贝特在糖尿病、冠心病、高血压治疗方面的重要作用,合美中国,流行病学资料,糖尿病（DM）是最常见的代谢性疾病,其中90%以上为 T2DM据WHO数据，1998年全球糖尿病患病人数为1.35亿，2000 年为1.6亿。2004年达到2.4亿，并以每年10% 的速度增长。中国是糖尿病大国，患病总人数达 0.4亿，居世界第二位。并且每年以超过10%的速率增长，即每年新增150万糖尿病人群。,China Pharmaceutical Commerce Association, March 2002,升高,糖尿病人的脂质代谢紊乱,降低,TGVLDLLDL and 小而密 LDLApo B,HDLApo A-I,在糖尿病患者中”正常” LDL-C 水平可能会有误导作用小的LDL-C 颗粒具有更强的致动脉粥样硬化作用,糖尿病,LDL 颗粒,然而糖尿病患者正常LDL-C的水平:,“正常” LDL-C 水平,非糖尿病,LDL 颗粒,LDL颗粒数量apoB的浓度,低,冠心病的危险,高,含更多apoB的sLDL,Adapted from Austin MA, Edwards KL Curr Opin Lipidol 1996;7:167-171; Austin MA et al JAMA 1988;260:1917-1921; Sniderman AD et al Diabetes Care 2002;25:579-582.,apoB LDL-C,平台期血糖 (mmol/l),LDL大小,A大 LDL颗粒,B小 LDL 颗粒,较大 LDL颗粒,0,2,4,6,8,10,12,n = 19,n = 17,n = 19,Adapted from Reaven GM, et al. J Clin Invest 1993; 92:141146.,小而致密 LDL (sLDL)与胰岛素抵抗的关系,P 45 mg/dl ，当HDLC 40 mg/dl时，需用药物干预,Diabetes Care, Vol. 24, Supp. 1, Jan 2001,选择贝特类药物）,高TG /低HDL-C 血症的治疗:改变生活方式、减轻体重、限制饮酒和严格控制血糖的基础上,首选贝特类药物;混合性高脂血症的治疗：在控制血糖的同时可考虑用他汀类药物，如LDL-C 已达标，TG2.3mmol/L 可考虑替换为贝特类或贝特与他汀谨慎合用;高LDL-C 的治疗：控制血糖和调脂治疗应同时进行，药物治疗首选他汀类，次选胆酸结合树脂或贝特.,贝特类药物作用机制,贝特类药物作为外源性配体，激活PPARs，产生药理作用,PPARs激动剂代表药物,Eur Heart J, 2005: 26, 20322038,PPAR主要影响糖代谢,PPAR主要影响脂代谢，PPAR主要影响糖代谢。,贝特类药理作用（降低TG,上调HDL-C）,促进 apo A-I 、 A-II 的分泌，进而上调 HDL的水平;促进 LPL（脂蛋白脂酶）的活性 ，从而降低TG的水平;抑制 apo C-III, 从另一方面导致TG水平的下降.,苯扎贝特通过激活PPARa，而产生其药理作用：,苯扎贝特为非选择性的PPAR激动剂，除激动PPAR外，对PPAR也可激动,Attenuation of Progression of Insulin Resistance inPatients With Coronary Artery Disease by Bezafibrate,Arch Intern Med. 2006;166:737-741,PPAR主要影响脂代谢，PPAR主要影响糖代谢。,随访2年，苯扎贝特组改善胰岛素抵抗,HOMA-IR, homeostatic index of insulin resistance;胰岛素抵抗稳态指数HOMA-BCF, homeostatic index of percentage of _-cell function; 细胞功能百分比稳态指数,Arch Intern Med. 2006;166:737-741,调脂：降低TG,升高HDL改善胰岛素抵抗 ： 1、甘油三酯与胰岛素抵抗和肥胖有关, 贝特类药物可降低血浆甘油三酯水平而降低骨骼肌甘油三酯含量而改善胰岛素敏感性。2、苯扎贝特不仅可激动PPAR,同时也可激动PPAR, 具有PPAR激动剂的作用,而PPAR激动剂能明显增强靶组织对胰岛素的敏感性,贝特类（苯扎贝特）药理作用,贝特类总评价,已证实的临床益处减慢冠脉病变的进展减少主要冠脉事件改善胰岛素抵抗,有关贝特类药物的临床研究,世界卫生组织协作试验（ WHO）赫尔辛基心脏研究（HHS）糖尿病动脉粥样硬化干预研究（DAIS)退伍军人管理局HDL-C的干预合作研究（ VA-HIT ）非诺贝特干预与减少糖尿病事件研究(FIELD)苯扎贝特心肌梗死预防研究（ BIP ）苯扎贝特对年轻男性心肌梗死后冠心病进展的研究（BECAIT）,苯扎贝特心肌梗死预防研究（ BIP ）,The Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) StudyThe BIP Study Group(Circulation. 2000;102:21-27.),研究对象和随访,3090例冠心病患者（有心肌梗死史或者稳定性心绞痛）随访：6.2年观察终点：致死性或非致死性心肌梗死或猝死,苯扎贝特调脂疗效（%）,BIP研究：联合一级终点（致死/非致死性心梗，猝死和全因死亡）,Rate %,Rate %,PEP* (Fatal & Nonfatal MI or Sudden Death),All-cause Mortality,0 1 2 3 4 5 6Time (Years),0 1 2 3 4 5 6Time (Years),Circ. 2000; 102: 21-27.,10%,BIP 研究亚组分析,Rate %,Rate %,TG 200 mg/dl,0 1 2 3 4 5 6Time (Years),0 1 2 3 4 5 6Time (Years),Circulation. 2000; 102: 21-27.,* PEP=primary endpoint (fatal & nonfatal MI or sudden death),39.5%,BIP结论,苯扎贝特能有效升高HDL-C、降低TG。对于冠心病患者，升高HDL-C具有减少致死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死的趋势。对于甘油三酯较高的冠心病患者，苯扎贝特能明显降低致死性和非致死性心肌梗死或者冠脉猝死发生的危险。,苯扎贝特对代谢综合征患者的心肌梗死二级预防作用（Bezafibrate for the secondary prevention of myocardial infarction in patients with the metabolic syndrome）,BIP延长观察结果470例/3090例（48%）有代谢综合征Conclusion: Bezafibrate reduces the incidence of MI in patients with MS during long-term follow-up.,Arch intern med 2005;165:1154-1160,降低39%,降低26%,苯扎贝特对年轻心梗病人冠心病进展影响研究（BECAIT）,研究目的：评价45岁以下男性心梗存活者，血脂代谢异常进行治疗后对延缓动脉粥样硬化病变的作用受试对象： 92名年龄在45岁以下的男性心梗病人 ，血浆胆固醇5.2mmol/l（210mg/dl）或者甘油三酯1.6mmol/l（140mg/dl）,而且冠脉造影中至少有一处90以上的狭窄。,BECAIT治疗和随访,随机、双盲、安慰剂对照治疗组：苯扎贝特200mg,Qd研究开始、治疗2年和5年后进行冠脉造影平均最小管径直径变化为主要观察指标,BECAIT结果,治疗组血管的变窄较对照组减少0.13mm(p0.05),最小管径变化（mm),BECAIT结果,苯扎贝特治疗组总CHD事件发生率明显减少（P=0.019）,事件发生率 %,BECAIT结果,苯扎贝特治疗组TG较对照组降低37% VLDL-C降低 35% TC降低9% 血浆纤维蛋白原降低12% HDL-C升高9%,BECAIT结论,苯扎贝特有效治疗血脂异常苯扎贝特降低血浆纤维蛋白原苯扎贝特延缓冠脉粥样病变的进程苯扎贝特降低年轻心梗存活患者的冠心病事件发生率,Effect of bezafibrate on incidence of type 2 diabetes mellitus in obese patients,Eur Heart J, 2005: 26, 20322038,目的和方法,目的 通过平均6.3年的随访，研究苯扎贝特对于肥胖患者2型糖尿病发生率的影响方法 入选了4274岁的非糖尿病肥胖患者共399例（体重指数30.0kg/m2） 治疗组(178例)服用苯扎贝特400mg/d； 对照组(161例)服用安慰剂每日一次,Eur Heart J, 2005: 26, 20322038,结果：两组患者随访期间每年空腹血糖（A，mg/dl)、BMI(B, kg/m2)、HDL-C（C, mg/dl)、和甘油三酯（D, mg/dl)平均水平变化比较,P=0.003,P0.001,P0.05,结 果,应用苯扎贝特可以使肥胖患者发展为显性糖尿病的危险性进一步降低42此外，苯扎贝特还能够明显延迟糖尿病的发生时间，P=0.002,Eur Heart J, 2005: 26, 20322038,结 果,两组（苯扎贝特组和安慰剂组）糖尿病发生率Kaplan-Meier曲线多因素分析显示：苯扎贝特治疗是降低新发糖尿病的独立预测因子，其HR为0.59(95%CI0.39-0.91),Eur Heart J, 2005: 26, 20322038,结 论,苯扎贝特可以使肥胖患者发展为显性糖尿病的危险性进一步降低42，具有保护作用，与其他二级预防药物作用效果相等。苯扎贝特能够延缓肥胖患者2型糖尿病的发生时间。,Eur Heart J, 2005: 26, 20322038,国内临床观察：苯扎贝特对高甘油三酯血症合并高血压患者炎性细胞因子和血压的影响苯扎贝特联合降压治疗对高血压合并高甘油三酯血症患者胰岛素抵抗和血压的影响苯扎贝特联合降压治疗对高血压合并高甘油三酯血症患者内皮功能的影响,Ref:中国动脉硬化杂志2004，12：77-80 高血压杂志2004，12：113-116 解放军医学杂志2005，30：216-218,研究对象/研究方法,高血压合并高甘油三酯血症患者58例（血压 140180/90110mmHg ，TG2.26mmol/l）苯扎贝特：长效硝苯地平+苯扎贝特 对照组：长效硝苯地平+安慰剂观察时间：8周,治疗组血压和血脂的变化,苯扎贝特治疗组血脂的各项指标都有显著改善对照组无显著变化,苯扎贝特治疗组血压的下降幅度超过对照组苯扎贝特治疗组舒张压的下降幅度明显优于对照组（P0.05）,两组胰岛素抵抗指标的变化,胰岛素的变化（单位：mu/l）,治疗组胰岛素水平显著下降(P0.01)，ISI显著上调(P0.05)对照组胰岛素水平变化不大,ISI的变化,治疗前后血管内皮因子的变化,NO的变化（mol/l）,ET的变化（pg/ml）,治疗组NO, ET