多囊卵巢综合征诊治进展

多囊卵巢综合征诊治进展,PCOS病因,遗传因素：候选基因研究涉及胰岛素作用相关基因、高雄激素相关基因和慢性炎症因子等（以上众多基因均处于研究阶段，尚未确认与PCOS有肯定关系的基因）环境因素：宫内高雄激素、抗癫痫药物、地域、营养和生活方式等确切病因不清，可能是遗传基因与环境相互作用的结果。,流行病学,发病年龄：青春期及生育年龄妇女占生育年龄妇女的510%，济南市、烟台市育龄妇女患病率分别为6.46%和7.2%。占无排卵性不孕30%60%，有报道达75%。,PCOS特点,临床特点：高发性、全身性、终身性；病理生理特点：高雄激素、胰岛素抵抗等；发病机制：复杂性、异质性；据红房子医院PCOS数据库资料显示医院PCOS患者中稀发/无排卵是常见表型，约占95.5%。,2003年鹿特丹会议修订的诊断标准,1、稀发排卵或无排卵2、高雄激素的临床表现和/或生物化学征象3、卵巢多囊改变，超声提示卵巢体积10ml，和/或同一个切面上直径29mm的卵泡数12个。以上三项中具备二项即可诊断排除其他高雄疾病如先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤等强调排除其他病因为PCOS诊断标准的一项内容。,多囊卵巢综合征的临床表现,排卵异常：月经异常、不育雄激素增多：多毛、痤疮代谢综合征：肥胖、糖尿病、高血压、高血脂,稀发排卵或无排卵,初潮两年未建立规律月经：闭经（停经时间超过3个以往月经周期或月经周期6个月）；月经稀发（35天及每年 3个月不排卵者）（WHO II类无排卵）月经规律不能作为判断有排卵的证据BBT B超监测排卵、月经后半期孕酮测定明确是否有排卵FSH和E2水平正常，排除低促性腺激素性性腺功能减退和卵巢早衰,高雄激素的临床表现：多毛、痤疮,高雄激素性痤疮：复发性痤疮，常位于额、双颊、鼻及下颌部位高雄激素性多毛：上唇、下颌、乳晕周围、下腹正中线等部位出现粗硬毛发,高雄激素血症,总睾酮：高于实验室参考正常值游离睾酮指数（FAI）=总睾酮/SHBG浓度100，高于实验室参考正常值游离睾酮：高于实验室参考正常值,PCOS卵巢测量方法（多囊卵巢）,阴道超声较准确早卵泡期（月经规律者）或无优势卵泡时超声检查卵巢体积计算：0.5长宽厚（ml）卵泡数目测量应包括横面与纵面扫描卵泡直径10mm：横径与纵径的平均数,PCOS的合并症,肥胖与中心性肥胖胰岛素抵抗代谢综合征,肥胖的诊断标准,亚洲成人根据BMI对体重的分类,中心性肥胖的诊断标准,腰臀围比（腰围/臀围）WHR表示中心性肥胖的切点：男性0.9女性 0.8腰围表示中心性肥胖的切点中国肥胖问题工作组：男性85cm，女性80cmWHR受腰围及臀围影响，还与体型及身高有关，WHO（1998）认为腰围较WHR更适合于测量中心性肥胖,与PCOS相关的几个概念,肥胖与中心性肥胖胰岛素抵抗代谢综合征,胰岛素抵抗,概念：胰岛素效应器官或部位对其生理作用不敏感的一种病理生理状态患者对胰岛素作用不敏感，不仅限于糖代谢范围，同时存在脂代谢紊乱及血管病变倾向，影响女性生育年龄患者的生殖功能肥胖尤其是男性肥胖是胰岛素抵抗最常见的危险因素,胰岛素抵抗的测定方法,与PCOS相关的几个概念,肥胖与中心性肥胖胰岛素抵抗代谢综合征,代谢综合征的诊断标准-1,国际糖尿病联盟代谢综合征的全球共识定义（2005年，柏林）必须条件：中心性肥胖腰围切点：1.欧裔人：男性94cm，女性80cm2.中国人：男性90cm，女性80cm3.其他人种：采用种族特异性的腰围切点,代谢综合征的诊断标准-2,另加下列四项中的任意两项：1.TG升高（1.7mmol/L，150mg/dl），或已接受针对脂质异常的特殊治疗。2.HDL-ch降低（男1.03mmol/L或40mg/dl，女1.29mmol/L 或已经接受针对脂质异常的特殊治疗）3.收缩压130mmHg或舒张压85mmHg ，或已经确诊为高血压接受治疗者4.空腹血糖增高： 5.6mmol/L（100mg/dl），或已经被确诊为糖尿病。,PCOS的治疗,无生育要求的PCOS的治疗,无生育要求的PCOS患者治疗,目的：近期目标 调整月经周期，治疗多毛和痤疮，控制体重；远期目标 预防糖尿病、保护子宫内膜，预防子宫内膜癌及心血管疾病,1.调整生活方式，减轻体重2.口服避孕药3.孕激素4.胰岛素抵抗的治疗-二甲双胍,1.控制体重,减慢吃饭速度，减少主食量，锻炼，长跑，慢跑，快走，游泳等，（没有一个减肥药是理想的）。,2.口服避孕药,适应症：高雄激素血症或高雄激素临床表现种类：各种短效避孕药，达英-35首选注意事项：该类患者属于特殊人群，常存在糖、脂代谢紊乱，用药期间应监测血糖、血脂变化对于青春期女孩在应用前应做充分的知情同意服药前应排除口服避孕药的禁忌症,达英35治疗,成分：2mgCPA（环丙孕酮）和35ugEE（炔雌醇）周期性撤退性出血可改善子宫内膜状态用法：自然月经或撤退性出血的第5天服用，每日1片，连续服用21日。停药的5天开始撤退性出血，撤退性出血第5日重新开始用药。3-6个月为1疗程，可重复使用,达英35的多环节抗高雄作用,抑制促性腺激素过多分泌（抑制卵巢和肾上腺来源的雄激素过多分泌）增加SHBG（性激素结合球蛋白）的浓度，降低雄激素活性抑制IGF-1（胰岛素刺激因子-1）的作用靶器官上竞争雄激素受体，抑制雄激素活性,3.孕激素治疗,适应症：无明显高雄激素临床表现和实验室表现及无明显胰岛素抵抗的无排卵患者可单纯定期孕激素治疗，以恢复月经种类：安宫黄体酮、微粉化孕酮（琪宁）、地屈孕酮（达芙通）,孕激素治疗,月经周期后半期MPA6mg/日，或琪宁200mg /日，或地屈孕酮10-20mg /日，每月10天。2-3个月撤退出血1次,孕激素治疗,优点调整月经周期，保护子宫内膜，预防子宫内膜癌发生可能通过减慢GnRH-LH脉冲分泌频率，在一定程度上降低雄激素水平适用于无高雄症状和代谢紊乱的患者不足之处：降低雄激素的作用弱，不能改善高雄症状和代谢紊乱症状,4.胰岛素抵抗的治疗-二甲双胍,适应症：肥胖或有胰岛素抵抗的患者机制：增强周围组织对葡萄糖的摄入、抑制肝糖产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性、减少餐后胰岛素分泌，改善胰岛素抵抗,二甲双胍治疗,用法：250-500mg bid或tid 治疗3-6个月B类药：药品说明上并未将妊娠后妇女列为适应人群，妊娠后是否继续应用需根据患者具体情况和内分泌科医生建议慎重决定。副作用：胃肠道反应最常见，为计量依赖性，餐中服用症状减轻。可逐渐增加剂量，一般2-3周加至足量，严重的副作用是肾功能损害和乳酸性酸中毒。,有生育要求的PCOS的治疗,有生育要求的PCOS的治疗,目的：使无排卵患者排卵及获得正常妊娠减体重促排卵治疗一线促排卵二线促排卵三线治疗,减体重,肥胖导致：不排卵、流产、妊娠合并症、肥胖使不孕症治疗效果差减体重可改善：排卵率控制饮食、增加运动体重至少减少5%,促排卵治疗,一线促排卵：二线促排卵：三线治疗：,一线促排卵：克罗米芬,用法用量：自然月经或撤退（黄体酮20mg qd，im3天）出血的第2天（或3、4、5天）开始，50mg/日，共5天，如无排卵则每周期增加50mg/日直至150mg/日监测：调整用量，最小排卵剂量：加用HCG并不提高受孕机会有效性：75-80%排卵率用药周期：建议6个排卵周期为宜，根据情况可达12个周期，6个周期的累积受孕率50-60%,克罗米芬的副作用,弱的抗雌激素作用：影响宫颈粘液，精子不易生存与穿透，影响输卵管蠕动及子宫内膜发育，不利于胚胎着床血管舒缩的潮热腹部膨胀或不适、胸部疼痛、恶心和呕吐头痛、视觉症状偶有患者不能耐受此药,克罗米芬抵抗的定义,自然月经或撤退出血的第5天起，50mg/日5天，一种剂量无效后于下一周期加量，每次加50mg/日，用至150mg/日5天，无排卵为克罗米芬抵抗,CC抵抗定义,CC50mg/日，5天CC100mg/日，5天CC150mg/日，5天无排卵，为抵抗,CC抵抗患者的处理,CC抵抗的标准：150mg/天*5天，无优势卵泡生长。治疗方案：延长CC使用时间 至10天采用CC+MET换用LE或LE+MET采用II线促排卵方案（LOD或Gn）,促排卵药物的另一选择-来曲唑（LE）,LE属于芳香化酶抑制剂，可阻断雄激素向雌激素的转化，通过降低雌激素负反馈刺激下丘脑和垂体，增加内源性Gn的释放。用法与CC相同，剂量为2.55mg每天。优点：1.方便：口服 2.安全：单优势卵泡发育 3.对内膜无不良影响。,CC vs LE:促排卵效果比较,CC:优点：有效、经济 缺点：较强的抗雌激素效应 高排卵率、低妊娠率LE:优点：单卵泡发育 无抗雌激素作用 缺点：对于促排卵疗效缺乏大样本数据 对胚胎发育和妊娠结局的影响尚需研究,本中心PCOS患者CCLE促排卵结局,LE组倾向于单卵泡发育：排卵率、内膜厚度显著高于CC组；妊娠率两组间无差异。回顾性研究发现：在行IUI治疗的PCOS患者中，LE组后期应用Gn的量更少，但两组妊娠率和活产率并无显著差异。,二甲双胍（MET）的辅助作用,限用于糖耐量异常者，增强胰岛素敏感性，进而改善胰岛素抵抗对排卵功能的影响，单纯的MET排卵率、妊娠率和活产率均低于CC或CC+MET.(作用远不如CC)CC+MET排卵率优于CC，但妊娠率和活产率无统计学差异。（无益处）,促排卵治疗,二线促排卵治疗：1、促性腺激素2、腹腔镜下卵巢打孔,促性腺激素治疗,方案Step-up 方案Step-down 方案Sequential Step-up Step-down方案,促性腺激素治疗,起始剂量：37.5-50IU14天 starting period（坚持起始剂量持续的时间至少为14天）以起始剂量的半量逐渐增加6个月排卵周期为宜需要密切监测：防止多胎妊娠和OHSS（卵巢过度刺激症）（从小剂量开始，半量逐渐增加，最高可加至150IU）,腹腔镜下卵巢手术（LOS）,可以诱导单卵泡排卵，避免OHSS和多胎风险。术后无需特殊卵泡监测，适用于客观条件限制，无法进行B超监测者，是CC抵抗患者除Gn外的另一选择副作用包括术后粘连和对正常卵巢组织的损伤。,腹腔镜下卵巢手术（LOS）,促排卵机制：破坏产生雄激素的卵巢间质，间接调节垂体卵巢轴，血清LH浓度下降，LH及睾酮水平下降，增加妊娠机会并可能降低流产的危险。方法：单极电凝、激光剂量：4-10个孔效果：近50%恢复排卵，另50%需要加CC或促性素,体外受精-胚胎移植,适应症：以上促排卵失败的患者机制：通过GnRHa调