高血压时间治疗学合并美卡素〕

高血压时间治疗学,中国协和医科大学 中国医学科学院阜外心血管病医院吴海英,什么是时间治疗学？,就是根据时间生物学中时间药理学、时间病理生理学等规律，主要对用药时间及药量予以理论上的证明，以争取做到以最小剂量获得最大疗效，而又无或甚少副作用发生，改善费效比。,为什么要提出高血压时间治疗学？,随ABPM在临床广泛应用，阐明了,正常人：ABPM呈双峰一谷或一峰一谷，即8：00-9：00为峰，17：00-20：00为次峰，清晨2：00-3：00为低谷。高血压者：其昼夜变化如正常人，只是幅度较高，且双峰顺延1-2h；3级或老年高血压或伴有TOD者昼夜变化幅度减少。,血压的生物学变化规律,血压的生物学变化规律,时间因素1、长时变异（24小时昼夜变异）2、短时变异（数小时内血压的波动性变异） 季节因素 夏季血压偏低、冬季血压偏高情绪因素,血压节律变化的影响因素,年龄70岁脑力/体力劳动体位变化吸烟,饮酒高钠饮食咖啡药物（如口服避孕药）交感神经系统RAS系统血浆皮质基素浓度NO水平,人口特征外在因素神经内分泌系统,White WB. Blood press monit 2001;6:63-72,血压与高血压靶器官损害,24小时血压水平与靶器官损害呈正相关24小时血压监测(ABPM)更有效解读靶器官损害高血压患者于清晨高发心脑血管事件,夜间血压增高对心、脑、肾等靶器官损害比较大，已达共识。而清晨心血管病发生率较高，此与清晨高血压（血压晨峰)时段相吻合。,血压的“晨峰”现象与心脑血管事件的“清晨危险”,心肌缺血心肌梗死心源性猝死中风,Rocco et al, Circulation 1987; 75: 395-400,心肌缺血发生的周期节律,32例患者Holter 监测，衡量患者ST段降低,Cohen MC et al. Am cardiol J 1997;79:1512-6,心肌梗死发生的周期节律,每6个小时内急性心肌梗死发作人数,0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:59,心梗发作时间,+40%,2500020000150001000050000,66,635例急性心肌梗死患者，30项关于MI发生节律的荟萃研究,清晨的心肌梗死的危险较 24小时平均高40% p0.0001,心源性猝死发生的周期节律,每6小时内心源性猝死的发作人数,心源性猝死发作时间,0:00-5:59 6:00-11:59 12:00-17:59 18:00-23:59,+29%,6000500040003000200010000,19,390例心源性猝死患者，19项研究的荟萃分析,清晨的心源性猝死的危险较 24小时平均高29%p80%与受体结合点解离缓慢降压效应持久 *美卡素80mg对ATII的最大抑制作用可以保持24-48小时,美卡素（替米沙坦）谷/峰比值卓越，真正24小时平稳降压,美卡素 卓越的药代动力学,Circulation 2001; 103:904-912， Sul.1 Journal of ASCP 2000 Vol.15,是,是,是,否,否,食物是否影响吸收,53-93,17,12,500,分布容积(L),1.5-2,2-4,3-4,0.5-1,Cmax达峰时间（小时）,11-15,5-9,6-9,24,半衰期 (小时),伊贝沙坦,缬沙坦,氯沙坦,美卡素,是,否,是,是否为活性药物,Am J Cardiol 1999; 84: 7K-12K,美卡素 24小时强效降压,Lacourcire et al, Blood Pressure Monitoring 1998; 3: 295-302.,美卡素 24小时强效降压,等同氨氯地平,时间,安慰剂 (n=58)替米沙坦 (40-80 mg) n=62氨氯地平(5-10 mg) n=65,08:00 12:00 16:00 20:00 24:00 04:00 08:00,血压 (mm Hg),1601401201000,用药12周后，收缩压变化,Blood Pressure Monitoring 1998; 3: 295-302,美卡素 较氨氯地平更好控制夜间及清晨舒张压,氨氯地平 5 - 5 - 10 mg (n=65) *p0.05,Mallion et al, J Hum Hyperens 1999;13:657-664.,*p0.05 与安慰剂比较 p0.05 与安慰剂和氯沙坦比较,血压变化值 (mm Hg),24小时平均值,白天,夜晚,清晨,*,*,*,*,0-4-6-8-10-12-16,安慰剂 (n=53)氯沙坦 50 mg (n=50)替米沙坦80 mg (n=52),美卡素 24小时强效降压,优于氯沙坦,用药6周后，收缩压变化,血压变化值 (mm Hg),*p0.05 与安慰剂和氯沙坦比较,Mallion et al, J Hum Hyperens 1999;13:657-664.,收缩压18-24 h,舒张压18-24 h,*,*,0-4-8-12-16,0-4-8-12-16,血压变化值 (mm Hg),安慰剂 (n=53)氯沙坦 50 mg (n=50)替米沙坦80 mg (n=52),美卡素 服药末6小时降压优于氯沙坦,降压幅度,（mmHg),0,-2,-4,-6,-8,-10,-12,收缩压,舒张压,*,*P=0.01,美卡素 80mg(n=199),缬沙坦80mg(n=197),动态血压监测末6小时的血压,Can J Cardiol 2000; Vol 16, No. 9: 1-10,*,美卡素 持续降压，疗效优于缬沙坦,Drugs 2001; 61:(10):1501-29,美卡素 24小时强效降压等同氯沙坦50mg/HCTZ12.5mg,美卡素良好的临床耐受性,Micardis Product Monograph 1999 Boehinger Ingelheim Pharmaceuticals Inc., Redgefield, CT.,美卡素 (替米沙坦) 与氯沙坦治疗轻中度高血压疗效和安全性的比较,上海中山医院 北京北大三院 上海瑞金医院 北京友谊医院 上海华山医院 北京中日友好医院 武汉同济医院,Chinese J of Cardio, 2002 vol 12 738-742,美卡素 (替米沙坦)美卡素III期临床研究,研究设计,随机双盲, 安慰剂对照, 双模拟平行分组, 共入选330例高血压患者,Chinese J of Cardio, 2002 vol 12 738-742,美卡素持续，强效降压优于氯沙坦,Chinese J of Cardio, 2002 vol 12 738-742,*,收缩压降低,舒张压降低,美卡素,氯沙坦,血压下降值,全部 P0.005,*/ * P0.05,*,-2.5,-5.0,-7.5,-10,0,(mmHg),9.37.9,12.514.3,10.97.9,9.414.3,全部 P0.005,美卡素优良的临床耐受性,Chinese J of Cardio, 2002 vol 12 738-742,结 论,美卡素具有优异的药代动力学特点：较长的生物半衰期，体内较大的分布容积，对AT1受体的高度竞争能力，使此药物更符合高血压时间治