疼痛基础相关知识及止痛药物的应用

疼痛,国际疼痛学会（IASP，1979）: 疼痛是一种不愉快的感觉和情绪上的感受，伴随 着现有的或潜在的组织损伤 疼痛是主观性的，每个人在生命的早期就通过损 伤的经验学会了表达疼痛的确切词汇 是身体局部或整体的感觉1995年将疼痛称为人体的第五生命体征，是人的主观感觉，病人的主诉是疼痛程度的金标准,疼痛的定义,对疼痛认识的进展,从伦理及人道主义的角度而言，“缓解疼痛是基本 人权（pain relief is a basic human right）” 全世界的共识“慢性疼痛是一类疾病”,疼痛的分类,1、短暂性疼痛： 一过性疼痛发作，由轻微损伤刺激引起 ，持续时间短暂 2、急性疼痛： 急剧发病，持续时间短，也可呈持续状态 常有较明显的损伤存在 3、慢性疼痛： 发病缓慢或由急性疼痛转化而来，持续时间长，亦可呈间断发作 很多慢性疼痛查不出明显的损伤,发生机制,致痛物质,游离神经末梢,大脑皮质第一感觉区,疼痛,各种刺激（物理或化学性）,冲动,传导途径,乙酰胆碱、5羟色胺、组织胺、缓激肽、钾离子、氢离子、酸性产物,三叉神经丘脑束,脊髓后根,三叉神经丘脑束,脊髓后根,脊髓丘脑束,大脑皮质第一感觉区,疼痛传导的途径,疼痛传导的4个阶段 ： 转换 传导 调节 感知,疼痛传导途径转换,转换：有害刺激转化为神经冲动。这种转化是由位于外周组织（皮肤、皮下组织、器官或其它深部组织）感觉神经树突的伤害感受器来完成的。组织损伤后，一些化学物质（如前列腺素、缓激肽、组胺和P物质等）被释放出来激活伤害感受器。 前列腺素-增加受体对缓激肽和其它致痛物质的敏感性； P物质-导致血管舒张（发热、发红）和水肿（肿胀），也可以促进炎症触发因子组胺的释放，从而导致疼痛加重。,疼痛传导途径传导,传导：神经冲动沿着外周感觉（或传入）神 经从转换处到达脊髓后角末梢；再沿着脊髓丘脑束上行到丘脑和大脑皮层。,疼痛传导途径调节,调节：中枢神经系统选择性抑制疼痛传导的机制，它是脑发出的神经冲动通过下行通路到达脊髓后角，减弱疼痛传导通路的活性，非常积极的情绪或高强度运动也能激活此下行通路。 5-羟色胺、去甲肾上腺素、神经降压素和-氨基丁酸（GABA）等神经递质可减轻疼痛； 其它被释放的神经递质是内啡肽和脑啡肽。,疼痛传导途径感知,感知：转换、传导和调节的最终结果在大脑中形成对疼痛主观体验。,急、慢性疼痛发生机制,定义：近期发生的持续时间 3个月的疼痛常与手术创伤、组织损伤或某些疾病状态有关,佘守章,急性疼痛治疗,急性疼痛,国际疼痛研究协会（IASP）,临床常见的急性疼痛：急性疼痛包括手术后疼痛，创伤、烧伤后疼痛，分娩痛，心绞痛、 胆绞痛、肾绞痛等内脏痛，骨折痛，牙痛，癌性疼痛等。 手术和创伤后疼痛是临床最常见和最急需处理的急性疼痛。,定义：连续性或者复发性的持续疼痛，并对患者的健康、功能及生活质量产生具有足够时间和强度的不良影响,Sridhar V. Vasudevan, MD, WMJ 2004 Volume 103, No. 3,慢性疼痛,临床常见的慢性疼痛：,中国六城市的慢性非癌性疾病疼痛调查,神经病理性疼痛,国际疼痛研究协会（IASP）,疼痛的测定方法,疼痛评价的工具,面谱表情 语言测定评分（verbal rating scale VRS） 数字测定评分（numberical rating scale NRS） 视觉模拟评分(visual analogue scale VAS),面谱表情,持续的剧烈疼痛，睡眠严重受到干扰，必须使用镇痛药。持续的疼痛，睡眠受干扰，要求使用镇痛药。可忍受的疼痛，能正常生活，睡眠基本不受干扰。,重中轻无,数字测定评分和语言测定评分（numberical rating scale NRS） （verbal rating scale VRS）, 5 0,画10cm横线，一端代表无痛，另一端代表最剧烈疼痛,视觉模拟评分(visual analogue scale VAS),疼痛治疗的基本原则,WHO 三阶梯镇痛原则,注意具体细节关注危险因素,剂量个体化,按阶梯给药,按时给药：慢性疼痛应选择控缓释制剂,口服首选,三阶梯药物治疗方案,二阶梯 中度疼痛,三阶梯重度疼痛,一阶梯 轻度疼痛,NSAIDs/ APAP辅助性药物,曲马多弱阿片药物辅助性镇痛药,阿片药物辅助性药物,Adapted from: World Health Organization. Cancer Pain Relief. 1984.,按照WHO三阶梯镇痛原则，从第一阶梯止痛药到第二阶梯止痛药的转换必须足够早，这样才可迅速而充分的缓解疼痛。,临床常用的镇痛药物,非甾体抗炎药 阿司匹林,炎痛喜康，消炎痛，萘普生，引哚美辛，布洛芬、 双氯芬酸,美洛昔康、尼美舒利,罗非昔布、塞来昔布等中枢镇痛药-曲马多阿片类镇痛药 可待因、吗啡、羟考酮、芬太尼、盐酸二氢埃托啡、美沙酮、哌替啶、丁丙诺啡其他辅助用药 皮质激素类药物：强的松、氟美松 抗惊厥药物：卡马西平、苯妥英钠 三环类抗抑郁药：阿米替林、多赛平,口服给药（首选的方式） 肌肉注射给药（多用于急性疼痛或临时止痛治疗）皮下、静脉注射 舌下给药途径（用于爆发痛的处理，不适合慢性疼 痛按时给药长期治疗的需要） 直肠给药途径（无法口服的患者或儿童的选择） 经皮肤给药途径（不能口服时的一种选择）,镇痛药物的给药途径,镇 痛 机 制,镇痛作用机制(1): 抑制感觉伤害性刺激,NSAIDs：抑制前列腺素(PG)合成，从而抑制感觉伤害性刺激,镇痛作用机制(2): 阻断疼痛感觉的传导,阿片类镇痛药： 激动阿片受体，抑制P物质释放，阻断疼痛感觉的传导,镇痛作用机制(3):加强疼痛下行抑制,三环类抗抑郁药：抑制去甲肾上腺素(NA)与5-羟色胺(5-HT)再摄取，加强疼痛的下行抑制,常见止痛药的使用,非甾体抗炎药（NSAIDs）,非甾体抗炎药（NSAIDs）解热镇痛、抗炎 作用机制抑制环氧酶，减少前列腺素合成 对创伤性疼痛、内脏平滑肌绞痛和神经痛无效NSAIDs的“天花板效应”：超过封顶剂量以后，即使增加剂量，镇痛效果不会再增加，而不良反应会相应增加WHO三阶梯原则指出：NSAIDs仅用于轻度疼痛的治疗*,Sridhar V. Vasudevan, MD, WMJ 2004 Volume 103, No. 3,NSAIDs 的作用机制,COOH,花生四烯酸,COX-2“ 诱导型”,COX-1“结构型”,前列腺素,X,X,前列腺素, 稳定内环境的保护胃粘膜 血小板活化肾功能 巨噬细胞分化, 病理的炎症 疼痛异常调节的增殖 发热,通过抑制环氧化酶（COX），阻止花生四烯酸转变为前列腺素，后者既是炎症介质，又有生理功能。,NSAIDs的不良反应,严重的消化道不良反应： 胃溃疡：COX-1催化形成的前列腺素可以帮助胃粘膜不受胃酸的侵害。因此NSAIDs在止痛的同时还有个讨厌的副作用：引发胃溃疡。估计高达30%的NSAIDs使用者会出现NSAIDs相关溃疡，多数为老年患者。 胃出血：前列腺素的另一项重要功能就是凝聚血小板。因为止痛药通过抑制COX-1而降低了前列腺素的水平，因此血液变得不容易凝结。胃出血就成了NSAIDs类的另一个常见的副作用。NSAIDs诱导溃疡引起的出血可能在毫无预兆的情况下发生，并可能导致死亡。,NSAIDs的不良反应,肾毒性：由于前列腺素与肾脏血流量和肾滤过率有关，它们受到抑制可能会影响肾脏功能。曾有长期服用NSAIDs后出现可逆性肾功能衰竭的报道。水和电解质平衡失调：由于肾的前列腺素影响钠的排泄，NSAIDs能引起钠和水潴留。液体潴留、高血压、心力衰竭患者应慎用NSAIDs。其他不良反应：水肿、口干、皮疹、眩晕、头痛和疲劳,中枢镇痛药-曲马多,奇曼丁混旋曲马多,右旋曲马多,激动阿片受体,阻断疼痛感觉的上行传导,左旋曲马多,抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取,抗抑郁，加强疼痛的下行抑制通路,双重镇痛 协同增效,安全耐受 副作用相互拮抗,2,3,4,1,曲马多的临床特点,曲马多区别于：,传统阿片类药物： 呼吸抑制 便秘 尿潴留 耐受性 依赖性,外周镇痛药： 前列腺素作用 -心血管风险-消化道溃疡 -出血倾向 -肾毒性 肝毒性,对曲马多不良反应的正确认识,一过性、非器质性不良反应，存在个体差异可耐受性，一般3-5天可耐受恶心、呕吐、头晕等不良反应合理使用不良反应发生率低于8%,禁用于酒精、安眠药、镇痛药、镇静药及其他中枢 神经药物急性中毒者 服药后应避免剧烈运动 怀孕、哺乳的病人只能单次使用 与中枢性药物或酒精合用会增强本药的镇静作用,使用曲马多的注意事项,长期应用曲马多的成瘾性？,正确看待媒体对曲马多滥用的报道： 滥用的人群有吸毒或其他药物滥用史 滥用的药物即释片 滥用的地点药店 滥用药物剂量高达6000mg 临床使用曲马多发生滥用、成瘾和耐受的可能性非常低。 曲马多对阿片受体的亲和力非常低，比吗啡小6,000倍,Source: Grnenthal Drug Safety Database,1980年2005年 全球曲马多滥用/依赖和使用数量的 统计数据,阿片类药物,最早使用的镇痛药来自罂粟蒴果浆汁的干燥物阿片(opium) ，含20余种生物碱，仅吗啡、可待因、罂粟碱具临床药用价值；1806年，德国药师Sertner提纯出吗啡，以希腊睡梦之神Morphine命名1832年，Robiquet发现甲基吗啡（可待因）1874年，二乙酰吗啡（海洛因Heroin ）合成。第二次世界大战前后合成了哌替定、美沙酮等一系列具有吗啡样作用的药物，具有强大的镇痛作用。,镇痛药发展史,罂粟花、果,阿片受体,羟考酮与阿片受体作用特点,Ref: Antagonists (e.g. Naloxone, Naltrexone) act at all receptors,与吗啡相比，对受体作用更强,阿片类药物对各系统的作用,心血管系统,心肌收缩力大多数阿片类药物对心肌收缩力影响不大哌替啶存在负性肌力瑞芬太尼可降低心肌收缩力心率哌替啶增加心率与阿托品有相似大剂量吗啡、芬太尼族药物心动过缓,血压通常下降，与下列因素有关心率下降交感张力下降引起的SVR下降组胺释放：吗啡、哌替啶麻醉过深合并用药：吸入麻醉药、苯二氮卓类、血管扩张药物等,呼吸系统,抑制通气主要降低呼吸频率抑制机体对高碳酸血症的反应,阿片类药物对呼吸抑制程度与下列因素有关剂量过大年龄：老年、新生儿或婴儿合并用药：吸入麻醉药、苯二氮卓类（东莨菪碱、氟哌啶醇、可乐定不影响）疼痛肝功能不全肾功能不全（吗啡的代谢产物M6G）,胸壁强直对通气的抑制舒芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼组胺释放引起支气管痉挛吗啡、哌替啶,中枢系统,镇痛作用不伴有意识丧失对于伤害性疼痛有效，但对神经病理性疼痛效果差阿片类药物作为麻醉药？不可预测性及不稳定性降低吸入麻醉药的MAC值阿片类药物增强异丙酚的催眠作用,消化系统,胃排空延迟增加胆道压力及Oddi括约肌张力恶心呕吐肠道蠕动减慢，引起便秘,内分泌效应,机体应激情况下会使应激激素水平增加（儿茶酚胺、抗利尿激素、氢化可的松等），并加重血流动力学的不稳定性阿片类药物可以抑制应激激素水平升高，特别是芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼及阿芬太尼，对缺血性心脏病患者更有益处吗啡可以防止ACTH升高，但由于其组胺释放作用，激活肾上腺髓质释放机制，增加儿茶酚胺释放,其他作用,缩瞳作用体温调节与寒战：哌替啶是唯一有效中止或减弱寒战的阿片类药物瘙痒症尿储留过敏耐受性及成瘾性,药物相互作用,单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）与哌替啶合用可产生严重的、致死性相互作用，表现为兴奋或抑制作用兴奋作用：烦躁、抽搐、肌强直、发热、血流动力学不稳抑制作用：呼吸抑制、低血压、昏迷红霉素可抑制阿芬太尼的生物转化，使其作用时间延长，但对舒芬太尼无此作用,MAOI的药物品种 抗菌药：异烟肼、呋喃唑酮、酮康唑、灰黄霉素； 降压药：优降宁；抗抑郁药：苯乙肼、溴法罗明、托洛沙酮、异唑肼（闷可乐）、苯环丙胺、吗氯贝胺、司立吉兰；治疗帕金森病药物：左旋多巴；抗癌药：甲基苄肼等。,吗啡注射液,【适应症】本品为强效镇痛药，适用于其他镇痛药无效的急性锐痛，如严重创伤、战伤、烧伤、晚期癌症等疼痛。心肌梗死而血压尚正常者，应用本品可使病人镇静，并减轻心脏负担。,应用于心源性哮喘可使肺水肿症状暂时有所缓解。麻醉和手术前给药可保持病人宁静进入嘈睡。因本品对平滑肌的兴奋作用较强，故不能单独用于内脏绞痛 (如胆绞痛等)，而应与阿托品等有效的解痉药合用。本品不适宜慢性重度癌痛病人的长期使用。,【禁忌】呼吸抑制已显示紫绀、颅内压增高和颅脑损伤、支气管哮喘、肺源性心脏病代偿失调、甲状腺功能减退、皮质功能不全、前列腺肥大、排尿困难及严重肝功能不全、休克尚未纠正控制前、炎性肠梗等病人禁用。,【孕妇及哺乳期妇女用药】本品可通过胎盘屏障到达胎儿体内，少量经乳汁排出，故禁用于婴儿，孕妇、哺乳期妇女。本品能对抗催产素对子宫的兴奋作用而延长产程，故禁用于临盆产妇。,皮下注射。成人常用量：一次 5-15 mg，一日 10-40 mg；极量：一次 20 mg，一日 60 mg。静脉注射。成人镇痛时常用量 5-10 mg：用作静脉全麻按体重不得超过 1 mg/kg，不够时加用作用时效短的本类镇痛药，以免苏醒迟延，术后发生血压下降和长时间呼吸抑制。,手术后镇痛注入硬膜外间隙，成人自腰脊部位注入，一次极限 5 mg，胸脊部位应减为 2-3 mg。按一定的间隔可重复给药多次。注入蛛网膜下腔，一次 0.1-0.3 mg。原则上不再重复给药。对于重度癌痛病人，首次剂量范围较大，每日 3-6 次，以预防癌痛发生及充分缓解癌痛。,【不良反应】连用 3-5 天即产生耐药性，1 周以上可成瘾，需慎用。恶心、呕吐、呼吸抑制、嗜睡、眩晕、便秘、排尿困难、胆绞痛等。偶见瘙痒、荨麻疹、皮肤水肿等过敏反应。本品急性中毒的主要症状为昏迷，呼吸深度抑制、瞳孔极度缩小、两侧对称，或呈针尖样大，血压下降、发绀，尿少，体温下降，皮肤湿冷，肌无力，由于严重缺氧致休克、循环衰竭、瞳孔散大、死亡。,【药物过量】吗啡过量可致急性中毒，成人中毒量为 60 mg，致死量为 250 mg。对于重度痛病人，吗啡使用量可超过上述剂量(即不受药典量的限制)。中毒解救：可采用人工呼吸、给氧、给予升压药提高血压，-肾上腺素受体阻滞药减慢心率，补充液体维持循环功能。静脉注射拮抗剂纳洛酮 0.00-0.01 mg/kg，成人 0.4 mg。亦可用烯丙吗啡作为拮抗药。,哌替啶注射液,【适应症】本品为强效镇痛药，适用于各种剧痛，如创伤性疼痛、手术后疼痛、麻醉前用药，或局麻与静吸复合麻醉辅助用药等。对内脏绞痛应与阿托品配伍应用。用于分娩止痛时，须监护本品对新生儿的抑制呼吸作用。,麻醉前给药、人工冬眠时，常与氯丙嗪、异丙嗪组成人工冬眠合剂应用。用于心源性哮喘，有利于肺水肿的消除。慢性重度疼痛的晚期癌症病人不宜长期使用本品。,【用法用量】镇痛：注射，成人肌内注射常用量：一次 25-100 mg（1/4-1 支），一日 100-400 mg(1-4 支)；极量：一次 150 mg（1 支半），一日 600 mg（6 支）。静脉注射成人一次按体重以 0.3 mg/kg 为限。分娩镇痛：阵痛开始时肌内注射，常用量：25-50 mg（1/4-1/2 支），每 4-6 小时按需重复；极量：一次量以 50-100 mg（1/2-1 支）为限。,麻醉前用药手术后镇痛晚期癌症病人解除中重度疼痛：因个体化给药，剂量可较常规为大，应逐渐增加剂量，直至疼痛满意缓解，但不提倡使用。,【不良反应】本品的耐受性和成瘾性程度介于吗啡与可待因之间，一般不应连续使用。治疗剂量时可出现轻度的眩晕、出汗、口干、恶心、呕吐、心动过速及直立性低血压等。,【禁忌】室上性心动过速、颅脑损伤、颅内占位性病变、慢性阻塞性肺疾患、支气管哮喘、严重肺功能不全等禁用。严禁与单胺氧化酶抑制剂同用。,【药物过量】本品逾量中毒时可出现呼吸减慢、浅表而不规则，发绀，嗜睡，进而昏迷，皮肤潮湿冰冷，肌无力，脉缓及血压下降，偶尔可先出现阿托品样中毒症状，瞳孔扩大、心动过速、兴奋、谵妄，甚至惊厥，然后转入抑制。,中毒解救口服者应尽早洗胃以排出胃中毒物。人工呼吸、吸氧、给予