尿崩症副本

第七篇 内分泌系统疾病,第六章,尿崩症,贺冶冰,学时数：1学时,尿崩症的诊治进展,中山大学附二院内分泌科严 励,2005年11月5日,定义和分类,下丘脑-神经垂体分泌AVP不足:中枢性肾脏对AVP反应缺陷:肾性 临床综合征 主要表现:多尿、烦渴、多饮、低比重 尿、低渗透压尿多尿的定义：尿量超过2L/（.d），新生儿期超过150ml/Kg/d，2岁内儿童超过100-120ml/Kg/d，年长儿和成人超过40-50ml/Kg/d。,中枢性DI-VP分泌不足获得性：手术、外伤、肿瘤、肉芽肿、肉芽肿、感染、先天畸形、缺血缺氧性脑损伤、动脉瘤、血肿遗传性：常显、常隐、X连锁隐形、脑中线发育不良特发性肾性DI-对VP抵抗获得性：渗透性利尿（DM）、代谢异常（高钙血症、低钾血症）、慢性肾脏疾病、药物（锂制剂、两性霉素B）,遗传性：X连锁隐性（AVPR2基因缺陷）、常隐（AQP2基因缺陷）特发性原发性烦渴-水摄入过多精神性多饮：精神分裂症、躁狂症、癔症口渴性DI：获得性、遗传性、特发性妊娠期DI-增加VD代谢,AVP的结构和合成,精氨酸血管加压素, 9肽, 分子量1084AVP-NPII:信号肽、AVP序列、神经垂体素转 运蛋白II序列、残基多肽(39a),AVP的结构和合成,下丘脑视上核,室旁核 AVP-NPII分泌颗粒 纤维束通路 垂体后叶贮存 血浆容量,血渗透压感受器 释放入血,AVP受体,G蛋白偶联受体, 加压素/催产素受体家族成员 V1aR:血管和肝脏 参与调节器节血管活性和肝糖原代谢 V1bR:垂体ACTH细胞、肾脏、肾上腺、子宫肌层 V2R:肾小管调节体内水代谢 基因突变致肾性尿崩症,AVP的作用,调节体内水代谢，维持水平衡促进平滑肌收缩：周围及内脏小动脉 失血和失水时催产、排乳作用（微弱）直接促进ACTH释放其它：增加记忆功能、促进肝糖原分解,AVP的作用,调节体内水代谢,维持水平衡 AVP远曲小管和集合管AVPR结合 激活蛋白激酶，膜蛋白磷酸化 水孔蛋白2表达水份重吸收,AVP 分泌的调节,血浆渗透压感受器（主要） 血钠浓度？ 血浆渗透压295mOsm,AVP分泌达最大值容量感受器（血容量剧烈变化时）化学感受器（颈动脉体）Po2,Pco2促进AVP释放,中枢性尿崩症的病因和发病机理,血浆渗透压感受器敏感性受损下丘脑视上核、室旁核合成AVP-NP或异常轴突通路或垂体后叶受损,原发性：占1/21/3：神经元数目减少， AVP合成酶缺陷,抗分泌AVP细胞抗体继发性：外伤(10%)、鞍区肿瘤、感染、浸润性 疾病、自身免疫性疾病遗传性：可能为渗透压感受器缺陷 20号染色体上编码AVP-NP基因突变 Wolfram综合征,垂体手术后:半数出现尿崩, 多一过性, 3-7天恢复,肾性尿崩症的病因和发病机理,肾脏对AVP反应的各环节损害 AVP受体缺陷(基因突变) 酶或细胞膜钠泵的抑制 腺苷环化酶活性降低 靶细胞数目减少 钙在肾沉积,遗传性：X 连锁隐性遗传:编码肾AVP受体基因突变(90%) 常染色体隐性遗传:编码水孔蛋白2基因突变(10%)继发性：肾小管功能损害，慢性肾盂肾炎，药物，电解质 紊乱,妊娠期尿崩症,妊娠中期开始,分娩后终止可能原因 肾小管对AVP敏感性下降 肾脏产生PG增加, 拮抗AVP 胎盘产生AVP酶, AVP代谢廓清增加 未妊娠前已有轻的中枢性尿崩症,临床表现,多尿：2.520L/24h烦渴，多饮：饮水量520L/24h部份病人失水征，高钠血症 部份病人水中毒原发病的临床表现20y前发病多伴生长发育迟缓, 不同程度垂体前叶功能,辅助检查,尿量4-10L/d，尿比重： 多1.005， 部份达1.010，尿渗透压降低:200mmol/L，尿蛋白、尿糖及有形成分均阴性血钠、钾、氯、钙、镁、磷等一般正常，肌酐、尿素氮正常，血渗透压正常或升高血渗透压正常或增高 高渗盐水试验: 3%盐水0.1ml/kg/min滴注,辅助检查,禁水加压素试验 原理: 正常人:禁水血容量AVP分泌尿 量减少,尿渗透压,血渗透压无改变 中枢性尿崩:禁水血容量AVP分泌不 足尿量不明显减少,尿渗透压不, 血渗透压可升高对加压素有反应,辅助检查,禁水加压素试验肾性尿崩症:禁水血容量对AVP反应不 足尿量不明显减少,尿渗透压不, 血渗透压可升高对加压素无反应,辅助检查,禁水加压素试验 试验前1天晚上7-8时开始禁食，直至试验结束，试验当日晨8时开始禁饮禁水前测:排空膀胱后测体重,血压, 尿比重, 血尿渗透压每小时：排尿1次，测体重,血压, 尿比重, 尿渗透压相邻2次尿渗透压之差连续2次30mmol/L，或体重下降达5%，或尿渗透压800mmol/L。再次采血测血渗透压、血钠禁水试验结束后,皮下注射垂体后叶素5U或精氨酸加压素0.1U/Kg，2小时内多次留尿，测定渗透压,辅助检查,禁水加压素试验 注意事项: 与病人充分沟通, 取得病人配合 试验过程密切观察病人 不禁食 检测尿比重时,注意进行室温校正 明显高血压或有心脏病慎用加压素 怀孕或未排嗜铬瘤者禁用,辅助检查,禁水加压素试验 结果分析:尿渗透压达不到血渗透压的2.5倍而血渗透压升高 正常人:禁水后尿量渐少,尿渗透压渐高, 血渗 透压不变, 可耐受18h, 注射加压素后 尿渗透压不变 长期精神性烦渴患者可呈现不正常反应 完全性中枢性尿崩症: 血渗透压300mOsm/kgH2o 尿渗透压血渗透压 注射加压素后尿渗透压50%,辅助检查,禁水加压素试验结果分析: 部份性中枢性尿崩症: 血渗透压300mOsm/kgH2o 尿渗透压/血渗透压1,1.5 注射加压素后尿渗透压950% 肾性尿崩症: 禁水反应与中枢性相同 注射加压素后尿渗透压9%,辅助检查,DDAVP治疗试验 24ug, 皮下注射,12h一次, 共2d,无烦渴和多尿, 且无水中毒9:1可能为中枢性无多尿仍烦渴,且水中毒20:1可能精神性烦渴无反应肾性尿崩症,辅助检查,血AVP检测影像学检查 蝶鞍X光检查 垂体CT或MRI(诊断价值更高) 垂体后叶高信号消失:中枢性尿崩特征改变其它检查:电解质、肾功能、激素 眼底检查,鉴别诊断,高渗性多尿: 糖尿病、尿素增高(高蛋白、高能营养时)、 肾上腺皮质功能减退低渗性多尿: 肾功能不全、高钙血症、失钾性肾病、 肾性尿崩症、精神性烦渴,诊断思路,多尿 尿比重 高渗性多尿 低渗性多尿 糖尿病等 测尿量、 禁水加压素试验 正常、中枢性、 肾性 影像学检查(病因鉴别),治疗,中枢性尿崩症 病因治疗 替代治疗 垂体后叶素水剂:皮下， 5-10U/次， bid 或tid， 适用于暂时性 长效尿崩停(鞣酸加压素油剂):5U/ml 从每次0.1ml起，深部肌注，约维持1 周 过量、感染,治疗,1-脱氨-8-右旋精氨酸血管加压素(DDAVP) 人工合成加压素类似物N端半胱氨酸脱氨基抗氨基肽酶分解半衰期3倍第8位右旋精氨酸代替左旋精氨酸,加压作用 抗利尿作用， 几乎无加压作用,治疗,目前治疗中枢性尿崩症首选 口服剂型(弥凝):0.10.4mg/d，50-100Ug,bid 鼻喷雾剂:1020Ug/bid，含量100ug/ml，0.05-0.15ml/d 肌注或静注:14Ug/bid 注意:稀释性低钠血症：头痛、恶心、呕吐，监测出入量,每天有约2h稀释尿,治疗,口服药物:用于部份性中枢性尿崩症 氢氯噻嗪:利钠利水，血容量刺激AVP分泌， 肾小球滤过率减少 3-4mg/Kg，分3次口服 限制钠盐摄入、补钾、忌咖啡和可可类吲哚美辛 1.5-3mg/Kg 氯磺丙脲:增加远曲小管cAMP形成， 促AVP释放 对肾性尿崩症无效 150mg/，一次口服 低血糖、白细胞减少、 肝损害、水中毒,治疗,安妥明:刺激AVP释放， 或延缓降解 0.50.75，tid 肝损害、肌炎、 胃肠反应 卡马西平:刺激AVP 释放 10-15mg/d 头痛、胃肠道反应、肝损害、 白细胞减少,治疗,肾性尿崩症 去除原因:停药，纠正电解质紊乱 药物:噻嗪类 消炎痛:减少肾血流量和近端小管对水和 电解质的重吸收， 抑制PG合成酶 2550mg， tid 阿米托利:肾浓缩功能增强， 减少尿量 1020mg/d，分次服,治疗,肾性尿崩症 吲哒帕胺:类似HCT 2.55mg， qdbid 监测血钾 锂盐所致肾性尿崩症: 阿米托利+HCT 消炎痛+DDAVP,治疗,精神性烦渴:睡前少量DDAVP妊娠期尿崩:DDAVP基因疗法 动物实验证明对中枢性尿崩症有效行为疗法 对下丘脑受损后尿崩症并渴感受损病人,部份中枢性病人: MRI有异常:垂体柄增粗、小结节等 但临床尚不能明确病因儿童特发性中枢性尿崩症 定期随访,谢谢 !,掌握尿崩症的临床表现、诊断方法与治疗原则熟悉和了解病因及发病机制,讲授目的和要求,讲授主要内容,定义病因与发病机制临床表现实验室检查诊断标准鉴别诊断治疗,尿崩症指精氨酸加压素(arginine vasopressin, AVP, 又称 antidiuretic hormone，ADH）严重缺乏或部分缺乏，或肾脏对AVP不敏感，致肾小管吸收水障碍，引起多尿、烦渴、多饮、低比重尿、低渗尿为特征的一组综合征,定 义,渗透压感受器,口渴,视上核,室旁核,渗透压,ADH分泌示意图,ADH的分泌与作用：合成部位：下丘脑视上核(AVP)、 室旁核(OXT)属下丘脑神经内分泌细胞，神经元轴突末梢止于垂体后叶。下丘脑(视上核)垂体神经束，传导神经冲动ADH的作用与机制：AVP属蛋白质激素，通过cAMP系统起作用,ADH分泌示意图,1)渗透压调节： 下丘脑视上核细胞及附近有渗透压感受器 血浆渗透压正常：280310mOsm/(kgH2O)， 血渗压在280284mOsm/kgH2O时，AVP分泌2)血容量及血压调节： 左、右心房及腔静脉、肺静脉有血容量感受器 颈动脉和主动脉处有压力感受器,ADH释放的控制调节,3)神经调节： 组织胺、激肽酶、乙酰胆碱刺激AVP释放 从卧位变为立位，AVP水平上升2倍 4)口渴 5)糖皮质激素：提高AVP释放的渗透阈值,血浆渗透压,口渴,渗透压阈值,尿渗透压,一、继发性尿崩症 任何病变破坏下丘脑正中隆起(漏斗部)以上部位, 常引起永久性尿崩症；病变在下丘脑正中隆起以下者为暂时性尿崩症下丘脑-神经垂体肿瘤约50%(颅咽管瘤、松果体瘤)转移瘤(肺癌、乳腺癌)其他：脑炎、脑膜炎、肉芽肿性疾病、淋巴细胞性垂体炎创伤性尿崩症约10%,病因与发病机制,二、 特发性尿崩症 约占30%；找不到任何原因。下丘脑视上核和室旁核神经细胞明显减少。该病患者血中存在有下丘脑室旁核神经核团抗体 三、 遗传性尿崩症 家族史，常染色体显性遗传，由AVP-NPII基因突变引起，NPII(神经垂体素)蛋白质二级结构破坏,四、 按照发病机制分类: 1 中枢性尿崩症由于下丘脑视上核、室旁核神经细胞破坏导致AVP严重缺乏或部分缺乏 2 肾性尿崩症家族性、间质性肾炎、电解质紊乱等引起肾脏对AVP不敏感，致肾小管吸收水障碍 3 妊娠期尿崩症具中枢性和肾性尿崩症特点 常见妊娠后三个月发生，分娩后自然缓解。循环AVP酶增高, 与AVP降解增加有关,血渗压:280310mOsm/kgH2O(平均300)24h尿渗压：40400mOsm/kgH2O禁饮后达6001000mOsm/kgH2O(平均800)24h尿量 10002000ml昼尿：夜尿 = 34:112h夜尿750mlSG:1.020以上或SG最高最低0.009血浆AVP: 2.37.4pmol/L禁水后明显上升,正常人血、尿渗透压及尿量的变化,1.可见于任何年龄，青少年多，男女(2:1)多尿、烦渴、多饮，急起，起病日期明确尿量 4L/d (可达18L/d)，偶有40L/d者饮水和排水大致相等，体力下降智力接近正常2.伴随病症状(原发病症状)肿瘤压迫症状外伤后症状垂体前叶功能减退症状,中枢性尿崩症,临床表现,正常人禁水一定时间后,因血渗压升高,AVP分泌增多,尿量减少,尿液浓缩,维持血渗压无明显变化,尿渗800mOsm/kgH2O;尿崩症的表现相反,1.禁水试验,实验室检查,禁水方法,禁水时间812h不等，视每日尿量多少而定试验前测体重,BP,尿比重或尿渗压禁水后每2h排尿一次,测尿比重或尿渗压禁水后每1h测体重,BP有条件时,试验前及结束时可测血渗压,1) 体重减少3%5%2) BP下降20mmHg以上 3) 体位性低血压4) 连续2次尿渗压上升 1.020 血渗压无明显变化 尿渗压 800mOsm/kgH2O,结果判断,尿崩症患者禁水后尿量不减少, 尿比重 1.010血渗压升高尿渗压变化不大; 尿渗压 1.015，但是 1.020 尿渗压 血渗压,部分性,正常人,精神性多饮,完全性中枢性,肾性尿崩症,加压素试验,方法: 在禁水试验的基础上，出现“结束禁水试验的提示”后,测定血渗压;皮下注射水剂加压素5U,1h和2h后分别测尿渗压和血渗压以作为对照结果： 正常人尿渗压变化不大 精神性多饮者与正常相似尿崩症尿渗压上升9%以上,2.禁水-加压素试验,1) 尿量 410L/d2) SG: 1.0051.0033) 尿渗透压血渗透压 (尿渗压:150mmol/L)5) 血浆AVP下降6) 禁水试验尿渗压、尿比重不能增加7) ADH(抗利尿激素)可明显改善症状,诊断标准,1. 精神烦渴：AVP正常，禁水及禁水加压试验后上述检查正常 2. 肾性尿崩症: 家族性X连锁遗传性疾病；出生后出现症状，男孩多见，伴有生长发育迟缓；AVP正常，