降脂治疗与管理新理念

血脂异常的治疗与管理新理念,1,提要,概述血脂异常的治疗原则血脂管理指南2011LDLc“正常”，进一步他汀降脂的获益与证据强化降脂的获益和安全性联合降脂治疗的策略,CV-1109-CR-0192,Primordial prevention (原始预防),Primary prevention(一级预防贡献11.9%)他汀降Chol,高血压治疗,胆固醇水平下降贡献24.2%,中国北京地区冠心病死亡率增加的主要原因是胆固醇水平的增高,赵冬 ：Circulation，2004 110:1236-1244,家族性高胆固醇血症,患病率约1/500,全世界约1000万,中国约260万病人成人LDL-c4.9mmol/L,儿童4.0mmol/L男性到50岁时50%发生致死性/非致死性冠心病女性到60岁时30%发生致死性/非致死性冠心病 高危,不是低危!,CV-1109-CR-0192,心脏移植的供体(所谓健康人)心脏作血管内超声显示:冠脉内粥样斑块厚度0.5mm从青少年巳开始,至30岁以上60%,50岁以上80%以上有冠脉内粥样斑块 JACC 2010;56:630,美国成人LDLc平均水平远高于70mg/dl ,在100-130mg/dl之间,CDH成为第一杀手灵长类动物,新生儿,守猎群居者,中国贫穷农村地区人群LDLc70mg/dl,中国贫穷农村CHD仍极少见 JACC 2010;56:630,LDLc,从 4S 到 SPARCL ： 他汀重要研究的19年历程,他汀类药物显著降低冠心病的风险,%,*,*,*可信限未报告95% CI, 14%-41%.95% CI, 16%-37%.95% CI, 12%-31%.,Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.,非致死性/致死性冠心病,心血管疾病死亡率,调脂治疗是对抗动脉粥样硬化的基础,延缓,调脂治疗的首要目标:降低LDL-C他汀在动脉粥样硬化治疗中占重要地位,2008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化 所有人应把LDL-c控制在50mg/dl(70mg/dl),动物和人体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。 理论上，所有人都应该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。,JACC 2008;51(15):1512-1524,LDLc正常值应该多少?,2011 ESC/EAS指南：各危险人群的描述, 把单项LDLc很高或重度(高危)高血压定为高危人群,European Heart Journal 2011;32:17691818,提要,概述血脂异常的治疗原则血脂管理指南2011LDLc“正常”，进一步他汀降脂的获益与证据强化降脂的获益和安全性联合降脂治疗的策略,血脂异常的治疗原则,心血管危险因素 血脂水平,危险评估,决定治疗,确定目标值,达标,美国Framingham研究冠心病危险评分方法,Circulation 1998;97:1837-1847.,危 险 分 层,Grundy SM, et al. Circulation. 2004;110: 227-239,危险分层和治疗目标,10年危险性,LDL-C (mg/dl),802.07,1002.6,1303.4,1604.1,190,LDL-C(130-159)：高血压或危险因素3无高血压且危险因素100mg/dL时胆固醇酯能够流入斑块,JAMA. 2008;299(13):1561-73,HDL-C在高脂血症中的作用HDL-C与CHD（Framingham Heart Study）,Gordon, Castelli et al. Am J Med 1977; 62: 707714,HDL-C：流行病学研究中与CVD显著相关,The Emerging Risk Factors Collaboration JAMA 2009;302:1993-2000,流行病学研究证实：HDL-C每升高1mg/dL，心血管病风险降低2-3%,68项长期前瞻性研究，N=302,430,但药物干预性研究中，HDL-C水平与CVD风险无显著相关性,调整LDL-C水平后，HDL-C水平与CVD风险无显著相关性,调整HDL-C水平后，LDL-C水平与CVD风险仍有显著相关性,vs.,108项随机对照研究(其中他汀研究62项)，包括299,310名有心血管事件风险的受试者；,BMJ 2009;338:b92,Torcetrapib升高HDL-C却未带来理想的获益,NEJM 2007；NEJM 2007； AHA/ACC 2007年会；NEJM 2007,尽管强化治疗使HDL水平升高，但却没有降低动脉粥样硬化事件的发生率；新的治疗手段将以改善HDL功能为核心；,启 示,AIM-HIGH,研究在北美共入选3414例患者，安慰剂1696例，烟酸组1718例在平均随访32个月时，提前18个月终止两组间临床终点没有差异，也没有趋势烟酸组发生28例卒中事件（1.6%），安慰剂组发生12例卒中事件（0.7%）对升高HDL-C治疗的探索再次受挫。,HDL胆固醇 好胆固醇,“,”,优化HDL-C功能可能是调脂治疗的新途径,2011 ESC/EAS指南对于血脂干预靶点的推荐,European Heart Journal 2011;32:17691818,血脂干预靶点：新指南 vs. 旧指南,Can J Cardiol 2009;25(10):567579,LDL-C：所有指南均将其作为首要干预靶点； HDL-C：新指南明确指出尽管HDL-C和CVD风险相关，但目前尚不支持将其作为干预靶点；,血脂管理进展,危险评估取消合适血脂水平描述实行SCORE评分，提升分层管理重要性极高危人群更宽乏血脂干预靶点LDL-C仍是干预重点HDL-C不作为干预靶点干预目标值：更早、更低药物治疗：他汀是基石不同临床情况的调脂治疗,随访时间 (月),30,25,20,15,10,5,0,发生事件的患者比例 %,Cannon CP, et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-504,普伐他汀 40mg LDL-C降至95mg/dL,阿托伐他汀80mg LDL-C降至62mg/dL,16%,P=0.005,ACS患者(N=4,162)，基线LDL-C中位值106mg/dL (研究于2000-2001年入选时为“正常值”),主要终点事件：全因死亡，心梗，需要住院的不稳定性心绞痛、血运重建（随机分组后至少30天）和脑卒中,PROVE IT：基线LDL-C “正常”的ACS患者，阿托伐他汀积极治疗显著降低心血管事件,新指南 vs. 既往指南：高危/极高危人群取消LDL-C启动值,3. 中华心血管病杂志2007;35(5):390-413,1. European Heart Journal 2011;32:17691818,2. Can J Cardiol 2009;25(10):567579,4. Circulation 2004;110:227239,ACS,稳定性冠心病、T2DM、卒中,血脂管理进展,危险评估取消合适血脂水平描述实行SCORE评分，提升分层管理重要性极高危人群更宽乏血脂干预靶点LDL-C仍是干预重点HDL-C不作为干预靶点干预目标值：更早、更低药物治疗：他汀是基石不同临床情况的调脂治疗,他汀除降低LDL-C外，通过多种机制抗动脉粥样硬化,调脂,+,改善内皮功能抗炎抗氧化稳定/逆转斑块,Wassmann S, Nickenig G. Endothelium. 2003;10:23-33.,Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269279, N Engl J Med 2005;352:14251435. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155,LDL-C 值 mg/dL (mmol/L),WOSCOPS Pl,AFCAPS - Pl,AFCAPS - Rx,WOSCOPS - Rx,ASCOT - Rx,4S - Rx,HPS - Pl,LIPID - Rx,4S - Pl,CARE - Rx,LIPID - Pl,CARE - Pl,HPS - Rx,0,5,10,15,20,25,30,40(1.0),60(1.6),80(2.1),100(2.6),120(3.1),140(3.6),160(4.1),180(4.7),事件率 (%),二级预防,一级预防,Rx 他汀治疗Pl 安慰剂Pra 普伐他汀Atv 阿托伐他汀Sim 辛伐他汀,200(5.2),PROVE-IT - Pra,PROVE-IT Atv,TNT Atv10,TNT Atv80,他汀类药物的类效应,IDEAL-Sim,IDEAL-Atv,ASCOT-PL,MEGA-Rx,MEGA-Pl,LDL降低值,事件率降低值,目前临床常见他汀,阿托伐他汀10-80mg,瑞舒伐他汀5-20mg,辛伐他汀5-40mg,洛伐他汀10-80mg,-33%,普伐他汀10-40mg,氟伐他汀20-80mg,-33%,-45%,-37%,-48%,-55%,瑞舒伐他汀在中国批准的最大使用剂量是20mg/日辛伐他汀80mg的肌肉安全性受到FDA和SFDA警告，临床很少使用,M R Law, BMJ. 2003;326:1423,2011 ESC/EAS指南：不同临床情景,家族性血脂异常儿童妇女老年人代谢综合征和糖尿病ACS或PCI,心衰和瓣膜病自身免疫性疾病肾脏疾病器官移植周围动脉疾病卒中HIV,European Heart Journal 2011;32:17691818,他汀仍然是血脂异常管理中最重要的药物,糖尿病患者的治疗推荐,European Heart Journal 2011;32:17691818,ARMYDA研究： PCI术前他汀预治疗显著降低围术期心梗和心肌损伤,ARMYDA,ARMYDA-ACS,ARMYDA-RECAPTURE,NAPLES I,NAPLES II,72%P=0.025,围术期心梗,74%P=0.001,围术期心梗+心肌损伤,46%P=0.025,围术期心梗+心肌损伤,49%P=0.012,围术期心梗,40%P=0.014,围术期心梗,Pasceri V, et al. Circulation. 2004;110:674-678. Patti G, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728. Sciascio GD, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Jul 1, 2009. Briguori C, et al. European Heart Journal (2004) 25, 18221828. Briguori C, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Aug 5, 2009,尽早启动他汀治疗还能带来什么？,Am J Cardiol 2001;87:257261,出院时有他汀治疗(N=65),出院时无他汀治疗(N=278),3年随访时的他汀治疗率 (%),P0.0001,CHAMP研究：入选造影证实的CAD患者(N=600)，其中18%出院时给予他汀治疗,依从性的提高意味着更低的心血管事件,European Heart Journal 2011;32:17691818,新指南将中重度CKD单列，提出积极的治疗建议，指出他汀同时具有心肾获益，这在既往指南中没有,中重度CKD患者的治疗推荐(GFR 15-89mL/min/1.73m2),European Heart Journal 2011;32:17691818,他汀在卒中一级预防中有确切获益，但其他降胆固醇治疗的作用尚不明确-这提示他汀的获益不仅与降胆固醇相关 他汀治疗不仅能预防卒中再发，还能预防冠心病事件； 对粥样硬化血栓来源的缺血性卒中，他汀治疗获益最大,卒中患者(一级预防和二级预防)的治疗推荐,提要,概述血脂异常的治疗原则血脂管理指南2011LDLc“正常”，进一步他汀降脂的获益与证据强化降脂的获益和安全性联合降脂治疗的策略,LDLc“正常”,无症状(非CHD)人群 是正常健康人?,答案:否 许多AMI或猝死为首发表现的CHD 病人事先无症状 一定数量的无症状所谓“健康”人早巳存在亚临床CAD,Ridker PM. Circulation 2003; 108: 22922297,LipidsCRPTolerability,LipidsCRPTolerabilityHbA1C,16,24,30,413,Final34 y,6-monthly,Visit:Week:,Randomisation,LipidsCRPTolerability,Lead-in/eligibility,CAD=coronary artery disease; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CRP=C-reactive protein; HbA1c=glycated haemoglobin,Primary endpoint Time to the first occurrence of a majorcardiovascular event,JUPITER 研究设计,LDL-C“正常”,无症状所谓“健康”人,年龄 (岁)66 (60-71) 66 (60-71)男性 (%) 61.562.1种族 (%)白人71.471.1黑人12.412.6西班牙裔12.612.8其他3.63.5BMI (kg/m2)28.3 (25.3-32.0)28.4 (25.3-32.0)收缩压 (mmHg)134 (124-145)134 (124-145)舒张压 (mmHg)80 (75-87)80 (75-87),瑞舒伐他汀 安慰剂n=8901 n=8901,JUPITER - 基线情况*,* 所有数值均为中位数 (四分位数间距) 或人数 (%).,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,总胆固醇 (mg/dL)186 (168-200) 185 (169-199) LDL 胆固醇 (mg/dL)108 (94-119)108 (94-119)HDL 胆固醇 (mg/dL) 49 (40-60)49 (40-60)甘油三酯 (mg/dL)118 (85-169)118 (86-169)hsCRP (mg/L) 4.2 (2.8-7.1)4.3 (2.8-7.2)葡萄糖 (mg/dL) 94 (87-102)94 (88-102)HbA1c(%)5.7 (5.4-5.9)5.7 (5.5-5.9)肾小球滤过率(ml/min/1.73m2) 73.3 (64.6-83.7)73.6 (64.6-84.1),瑞舒伐他汀 安慰剂n=8901 n=8901,JUPITER - 实验室参数的基线值*,hsCRP的数值是两次筛选和随访所获得数值的均数,* 所有数值均为中位数（四分位数间距）或数目 (%).,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,目前仍为吸烟者 (%)15.716.0 CHD的家族史 (%) 11.211.8代谢综合征 (%)41.041.8服用阿司匹林(%)16.616.6,病史 瑞舒伐他汀 安慰剂 n=8901 n=8901,JUPITER - 病史,提早发生CHD的家族史定义为一级亲属中男性在55岁之前、女性在65岁之前就出现CHD； 代谢综合征根据AHA/NHLBI共识标准定义,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,按传统危险因素计算:JUPITER人群列为中危,目标LDLc2mg/dL是又一个决定使用他汀的危险Marker,JUPITER 治疗12个月后，对 LDL-C, HDL-C, TG 和 hsCRP 的影响;瑞舒伐他汀和安慰剂之间的变化百分比,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,LDL-C,HDL-C,TG,hsCRP,和基线相比，变化的百分比 (%),50%,4%,17%,37%,p0.001,p0.001*,p0.001,p0.001,* 研究结束时（48个月）的P值 = 0.34,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,高敏CRP下降37%LDLc下降50%,JUPITER 主要终点: 首次发生心血管死亡、非致死性卒中、非致死性心梗、不稳定性心绞痛 或动脉血管成形术的时间,Ridker P et al. N Eng J Med 2008;359: 2195-2207,*Extrapolated figure based on Altman and Andersen method,明显获益提前终止,JUPITER研究中,LDLc降至50mg/dL的病人CV事件降低和不良反应又是如何?,JACC 2011;57: 1666,治疗前基线LDLc水平不管多低,使用瑞舒伐他汀钙一致获益,JACC 2011;57: 1666,CV事件发生率: LDLc降至50mg以下LDLc未降至50mg以下安慰剂组,JACC 2011;57: 1666,不良反应发生率,降至50mg以下 vs未降至50mg以下:二组无差别,JACC 2011;57: 1666,JUPITER试验给人的启示:,1,传统认为LDLc“正常”值的概念受到极大挑战,为防治动脉粥样硬化, 所有人应把LDL-c控制在50mg/dl(70mg/dl)左右的理念进一步加深2,传统CVD危险分层显然有不足之处,加入新的危险因素有其必要性3, JUPITER试验结果影响指南修订,进一步加深对动脉粥样硬化发生发展基本机制的了解,加拿大2009年血脂指南增加JUPITER人群一级预防LDLc目标值2.0mmol/L Can J Cardiol 2009;25:567,或,Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.,动脉粥样硬化： LDL-C和炎症反应是动脉粥样硬化发生发展二个密不可分的最重要因素(不仅仅是LDLc)其他促进因素：高血压、糖尿病、吸烟、肥胖、不运动等,斑块破裂,氧化 LDL-C,LDL-C,CV-1109-CR-0192,提要,概述血脂异常的治疗原则血脂管理指南2012LDLc“正常”，进一步他汀降脂的获益与证据强化降脂的获益和安全性联合降脂治疗的策略,2012最新CTT荟萃分析，为低危患者他汀治疗获益提供了证据,入选27项随机对照研究，174149名受试者根据基线5年主要血管事件风险分为5组：5%，5%-10%，10-20%，20-30%，30%主要终点：LDL-C每降低1mmol/L主要血管事件的降低（定义为主要冠脉事件-非致死性MI或CHD死亡、卒中、冠脉血运重建、癌症和特殊原因死亡）,无论在低危、中危、高危、极高危人群中，他汀治疗同样获益,主要冠脉事件,任何卒中,冠脉血运重建,主要心血管事件,5年内主要心血管事件发生风险小于10%的患者，LDL-C每降低1mmol/L，5年内的主要心血管事件绝对风险下降11/1000人,Lancet 2012; 380: 58190,CTT Collaborators, et al. Lancet. 2012;380(9841):581-90.,Marazzi G. 2012 ESC presented. /SessionDetails.aspx?id=402424,CV-1209-CR-0173,新指南的推荐基于强化降脂比一般降脂治疗获益更多(CTT 2010,2012荟萃分析),Lancet 2010; 376(9753): 16701681,5项强化 vs. 常规他汀随机试验 (PROVE IT, A-to-Z, TNT, IDEAL, SEARCH),强化 vs. 常规他汀治疗 (1年时LDL-C差值0.51mmol/L)： 冠脉死亡和非致死性心梗 13% (P0.0001) 冠脉血运重建 19% (P0.0001) 缺血性卒中 16% (P=0.005),Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269279, N Engl J Med 2005;352:14251435. JAMA 2005;294:2437; Lancet 2006;368:1155,临床试验结果:LDLc尚没有探底,IDEAL-Sim,IDEAL-Atv,ASCOT-PL,MEGA-Rx,MEGA-Pl,-1.2,-0.6,0,0.6,1.2,1.8,50,60,70,80,90,100,110,120,MedianChangeIn PercentAtheromaVolume(%),REVERSALpravastatin,REVERSALatorvastatin,CAMELOTplacebo,A-Plusplacebo,ACTIVATEplacebo,IVUS下动粥容量百分比变化与LDLc关系:LDLc降至70mg/dl以下,可望斑块缩小,ASTEROIDrosuvastatin,r2= 0.95p0.001,On-Treatment LDL-C (mg/dL),JAMA 2006; 295:1556-1565Cleve Clin J Med 2006;73:937-944,纵观NCEP ATP演变：CHD患者的LDL-C达标值lower and lower,NCEP ATPII, JAMA. 1993;269:3015-3023NCEP ATPIII, JAMA. 2001;285:2486-2497NCEP ATPIII, Circulation. 2004;110: 227-239,ATP III更新,1993,2001,1988,2004,着眼于LDL-C水平，未区分CHD患者,CHD患者，LDL-C 100mg/dL,CHD患者，LDL-C100mg/dL,可选择LDL-C70mg/dL,ATP IV,？,CHD患者，LDL-C 100mg/dL,ATPIV,预测目标值可能是弊, 大剂量他汀安全性在各他汀之间有区别,Lancet 2010;376:1670,CTT协作荟萃安全性结论:肿瘤发生并不因强化降脂而增加,不增加非心血管事件强化降脂与一般降脂比:肌溶发生增加约4/10000,此增加只见于辛伐他汀80mg/d的二个研究,而不是阿托伐他汀或瑞舒伐他汀即使基线LDLc巳10 ULN的发生率 (%),Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557,对肌肉的影响 - 效益:风险CK 10 x 正常上限:LDL-C 降低的程度,阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对肌肉影响与剂量关系不大其他他汀剂量倍增后明显增加,SEARCH研究：辛伐他汀80mg/d较20mg/d显著提高肌病发生率,SEARCH Study Collaborative Group. Am Heart J. 2007;154(5):815-23,Rory E Collins. presented at the scientific sessions 2008 of the American Heart Association.,肌病：新发生的肌痛或肌无力+ CK10x ULN,2010年FDA风险报告:辛伐他汀与地尔硫卓合用不要超过40mg/d,与维拉帕米或胺碘酮合用不要超过20mg/d,不要与大环内酯类抗生素,红霉素,克拉霉素等合用,.,他汀引起肌病机制,确切机制不清主要与血浓度过高有关部分可能使用他汀后暴露了原先无症状肌病与SLCO1B1基因变异有关 Atherosclerosis 2010;210:337,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,20,30,40,50,60,70,LDL-C的降低幅度(%),氟伐他汀 (20, 40, 80 mg),瑞舒伐他汀 (5, 10, 20, 40 mg),洛伐他汀 (20, 40, 80 mg),阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80 mg),辛伐他汀 (40, 80 mg),ALT 3ULN 的发生率(%),对肝脏的影响 - 效益:风险,ALT 正常上限的 3 倍: LDL-C 的降低程度,ALT 持续升高：ALT 连续两次 3 倍正常上限Brewer H Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K29KDavidson M Exp Opin Drug Saf 2004;3 (6):547-557,多数他汀剂量倍增后对ALT有明显影响,强效他汀有何临床实际意义? 每个他汀(不管是弱或强)都可按4个量级使用： 瑞舒伐他汀: 5,10,20,40mg ； 辛伐他汀:10