ACS合并CKD患者抗血小板治疗的安全性探讨V4

难上加难，谨“肾”抗栓,ACS合并CKD患者抗血小板治疗的安全性探讨,ACS：急性冠脉综合征 CKD：慢性肾脏疾病,主要内容,难上加难：ACS合并CKD患者面临严峻考验谨“肾”入微：重视肾功能评估，预测临床获益安全抗栓：ACS合并CKD的抗血小板治疗推荐,30.5%,42.9%,ACS患者合并CKD的比例,CKD患者*比例 (%),ACS合并CKD流行病学现状,ACS合并CKD患者的不同肾功能占比,100% 80% 60% 40% 20% 0%,5期=4.44期=9.53b期=29.13a期=59.0,5期=8.54期=14.13b期=31.23a期=46.2,STEMI,NSTEMI,Fox CS,et al.Circulation. 2010;121:357365.,一项队列研究，从Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry中纳入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，计算eGFR，评估不同肾功能水平ACS患者的死亡、大出血事件风险。CKD患者定义为：预估的肌酐清除率60mL/min/1.73m2,STEMI合并CKD患者女性更多，年龄更大，合并症更多,年龄（%）,患者比例（%）,一项队列研究，从Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry中纳入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，计算eGFR，评估不同肾功能水平ACS患者的死亡、大出血事件风险。CKD患者定义为：预估的肌酐清除率60mL/min/1.73m2,Fox CS,et al.Circulation. 2010;121:357365.,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,NSTEMI合并CKD患者女性更多，年龄更大，合并症更多,年龄（%）,患者比例（%）,一项队列研究，从Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry中纳入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，计算eGFR，评估不同肾功能水平ACS患者的死亡、大出血事件风险。CKD患者定义为：预估的肌酐清除率60mL/min/1.73m2,Fox CS,et al.Circulation. 2010;121:357365.,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,P0.0001,ACS合并CKD病理生理改变更严重，临床预后更差,Roberts JK et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2014 Nov;21(6):472-9.,ACS发生,肾功能不全是导致ACS确诊患者死亡率和事件再发风险增高的危险临床特征,2016澳大利亚ACS临床管理指南导致ACS确诊患者死亡率和事件再发风险增高的患者特征,Chew DP, Scott IA, Cullen L,et al. Heart Lung Circ. 2016 Sep;25(9):895-951.,ACS合并CKD患者大出血风险明显升高,表3. 与所有ACS患者大出血显著相关的危险因素,对24,045例来自于Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE)的患者数据使用logistic回归分析与大出血相关的影响因素。其中肾功能不全史对大出血的校正OR为1.48（95%CI 1.19-1.84）,European Heart Journal (2003) 24, 18151823.,合并CKD显著增加ACS患者长期出血风险,HR(95% CI)=3.012.36,3.84P0.001,19.3%,6.7%,非CABG大出血（%),CKD定义为：CrCl60ml/min,Crcl60ml/min,n=2783,1. Saltzman AJ, et al. JACC Cardiovasc Interv. 2011;4:10111019.,HORIZONS-AMI研究旨在明确CKD对接受不同抗栓治疗策略的STEMI-PCI患者的长期影响。对3337例STEMI-PCI患者随访3年后分析表明，伴有CKD患者与不伴有CKD的相比，非CABG大出血显著增高。,伴CKD的患者,不伴CKD的患者,Subhenwal S , et al. Circulation. 2009;119:1873-1882.,CRUSADE出血评分：ACS合并CKD患者特征预示高危以上出血风险,ACS合并CKD患者女性更多糖尿病，心衰及其他心血管合并症更多，累积评分偏高,CRUSADE出血评分计算器可从/index.html获得,缺血事件预防有的放矢，出血风险不易掌控,在ACS合并CKD的患者中，缺血和出血风险更高同时抗栓治疗的药物种类增加，剂量增加使得出血风险进一步上升出血风险成为威胁这类患者的主要矛盾,出血风险,缺血风险,增加抗栓药物种类及剂量,原本已存在的出血风险在抗栓治疗的同时进一步增加,European Heart Journal (2003) 24, 18151823.,大出血明显升高ACS患者院内死亡率,*P0.001,对24,045例来自于Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE)的患者数据使用logistic回归分析与大出血相关的影响因素。其中肾功能不全史对大出血的校正OR为1.48（95%CI 1.19-1.84）,所有ACS人群,不稳定型心绞痛,出血,无出血,患者比例（%）,院内死亡率,Baber U, Kovacic J, Kini AS,et al. Curr Cardiol Rep. 2011 Aug;13(4):312-9.,大出血的危害不亚于心梗事件,ACUITY和HORIZONS-AMI研究中非-CABG相关大出血和心梗事件对1年全因死亡的独立危害,利用多因素Cox回归模型分析在ACUITY和HORIZONS-AMI研究中心梗和大出血对1年全因死亡率的影响，结果提示心梗造成的心血管不良影响在30天后逐渐减弱，而出血相关风险对死亡率的影响则持续存在。,不稳定型心绞痛,非CABG相关大出血,心肌梗死,非CABG相关大出血,心肌梗死,风险比,风险比,一年死亡率,P值,心肌梗死后,出血后,出,出,出,出,出,出,出,出,天,天,天,天,天,天,天,天,ACS：急性冠脉综合征CKD：慢性肾脏疾病,主要内容,难上加难：ACS合并CKD患者面临严峻考验谨“肾”入微：重视肾功能评估，预测临床获益安全抗栓：ACS合并CKD的抗血小板治疗推荐,注：风险从小到大的顺序为：,GFR：肾小球率过滤,Kidney Int Suppl 2013;3:1150.Jeffrey B, et al. Circulation. 2015 Mar 24;131(12):1123-49.,*预后包括全因死亡、心血管死亡终末期肾病，进展性CKD及急性肾损伤风险,CKD整体预后*与GFR及白蛋白尿水平相关,*KDIGO (改善全球肾脏病预后组织) 指南：CKD评估及管理临床实践指南,1. Kidney Int Suppl 2013;3:1150. 2.史旭波,杨毅.中华老年医学杂志. 2010;29(2):100102.3. 北京大学学报（医学版）. 2007;39(6):624629.,对所有因ACS而住院的患者应进行GFR估算,2012 KDIGO指南*推荐1：可用血清肌酐GFR估算公式对GFR进行初步评估（1A）； 当该方法估算的GFR准确性欠佳时，建议补做其他指标（如胱抑素C或清除率测定）验证（2B）；但缺乏肾损伤标志时，建议增测胱抑素C，根据胱抑素C及肌酐-胱抑素C公式估算GFR。ACCP (美国胸科医师协会) 建议2：当抗凝药物通过肾脏清除时，应该考虑肾功能受损情况，特别是在老年患者和高出血风险的患者。GFR是目前广泛接受的评价整体肾功能的指标。中国ACS-PCI患者肾功能状态注册研究指出3：肾功能不全在ACS患者中发生率高，但临床中自我报告率明显偏低，对所有因ACS住院的患者应进行GFR估算。,伴随肾功能减退，ACS患者预后逐步恶化,AMI患者eGFR每降低10mL/min，死亡和非致死性心血管事件风险上升10%1心梗患者死亡率随CKD加重而降低2,1. N Engl J Med. 2004;351(13):1285-1295.2.Roberts JK et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2014 Nov;21(6):472-9.,Fox CS, et al. Circulation. 2010;121:357-365.,STEMI：ST段抬高型心肌梗死NSTEMI：非ST段抬高型心肌梗死,伴随肾功能减退CKD合并ACS患者院内死亡风险进行性升高,美国国家心血管数据注册研究(NCDR ACTION)：CKD是心梗和死亡的风险因素，但CKD严重程度与ACS患者短期临床结果的关系尚不明确。通过对19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者(来自于2007.1.1-2007.12.31期间的280家医院)分析表明，随着肾功能不全程度加重，各类心梗患者的院内死亡风险均显著增高。,P=0.002,一年事件发生率（%）,P0.001,GFR（ml/min/1.73 m2),GFR（ml/min/1.73 m2),一年事件发生率（%）,心血管死亡,心肌梗死,Ndrepepa G, et al. Clin Res Cardiol. 2014;103(1):49-56.,死亡率逐渐增加,风险逐渐增加,伴随肾功能减退，合并CKD的NSTEMI患者1年心血管死亡和心梗风险递增,MERLIN-TIMI 36 研究：旨在评估ACS合并CKD患者的最佳治疗方案，共6,560例NSTEMI患者（未排除肾功不全患者）随机分为雷诺嗪组和安慰剂组。对其中进行了血清肌酐检测的6,543例NSTEMI患者随访1年后分析表明，随着肾功能不全程度加重，心血管死亡和心梗发生率均显著增高。,Log rank检验，P0.001,Patel AD,et al.Catheter Cardiovasc Interv. 2016 Aug 13. doi: 10.1002/ccd.26664.,伴随肾功能减退PCI术后5年全因死亡率显著增高,6478例来自纽约Presbyterian医院接受PCI治疗的CKD患者，根据患者肾功能水平分层：stage 1：eGFR90mL/min/ 1.73 m2；stage 2：eGFR 60-89 mL/min/ 1.73 m2；stage 3：eGFR30-59 mL/min/ 1.73 m2; stage 4：eGFR 1529 mL/min/1.73 m2; stage 5 eGFR15 mL/min/1.73 m2.平均随访42个月，观察5年全因死亡率。,PCI术后时间（月）,生存率,生存率,伴随肾功能减退ACS合并CKD患者院内大出血发生率递增,院内非CABG大出血发生率(%),Fox CS,et al.Circulation. 2010;121:357365.,一项队列研究，从Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry中纳入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，计算eGFR，评估不同肾功能水平ACS患者的死亡、大出血事件风险。CKD患者定义为：预估的肌酐清除率1.7mg/dL)，73名接受透析治疗的患者及133名接受肾移植的患者。随机分为两组，分别给予100mg的阿司匹林及安慰剂。旨在评估CKD患者中阿司匹林（100mg/天）的安全性。,替罗非班显著降低ACS合并CKD患者的死亡、心肌梗死及复发缺血事件的发生率,Januzzi JL Jr, et al. Circulation. 2002;105(20):2361-6.2. Jeffrey B, et al. Circulation. Circulation. 2015; 131:721-729.,GPba受体抑制剂对ACS合并CKD患者的作用1,2,研究纳入1537名UA/NSTEMI患者，随机化接受替罗非班或者安慰剂治疗。根据CrCl对肾功能进行分层：75 ml/min(n=572), 60-75 ml/min(n=354), 30-60 ml/min(n=571), 30 ml/min(n=40)。主要复合终点：死亡、心肌梗死及复发缺血。,ACS合并CKD患者存在GPIIb/IIIa抑制剂临床使用过量问题,Fox CS,et al.Circulation. 2010;121:357365.,一项队列研究，从Acute Coronary Treatment and Intervention Outcomes Network registry中纳入19,029例STEMI和30,462例NSTEMI患者，计算eGFR，评估不同肾功能水平ACS患者的死亡、大出血事件风险。CKD患者定义为：预估的肌酐清除率60mL/min/1.73m2,院内CKD分期不良结果的粗率及调整比值比,GPIIb/IIIa过量使用预示高出血风险,90,60-89,30-59,30,透析,CrCl (cc/min),主要出血事件发生率（%）,n=388,n=241,n=222,n=63,n=25,Freeman RV, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;41:718724.2. Jeffrey B, et al. Circulation. Circulation. 2015; 131:721-729.,GPba受体抑制剂治疗ACS合并CKD患者随肾功能减低（除外透析），主要出血风险递增1,2,基于肌酐清除率，随着肾功能的降低，接受GPba受体抑制剂治疗的患者逐渐增加。分析结果提示，随着CKD患者肾功能的降低，GPba受体抑制剂治疗的出血风险也逐渐增加。研究纳入了889名ACS患者，其中有310名CKD患者，CrCl60 ml/min（222名患者CrCl 30-59 ml/min, 63名患者CrCl30 ml/min, 25名患者透析治疗）。889名ACS患者中有312名患者接受了GPba受体抑制剂治疗。主要结果包括患者院内死亡和主要出血事件发生。,Keltai M, et al. Eur J Cardiovasc Pref Rehabil. 2007;14:312-318.,根据eGFR分层：低81.3ml/min,高eGFR：RR=0.74(95%CI:0.60-0.93，P0.05)中eGFR：RR=0.68(95%CI:0.56-0.84 ，P0.05)低eGFR：RR=0.89(95%CI:0.76-1.05),累积风险比,时间(天),ACS合并CKD患者，氯吡格雷可降低心血管性死亡*发生的风险,CURE研究超过1/4患者入选时eGFR受损（60ml/min），根据肾功能将患者分为低、中和高三组，氯吡格雷治疗使肾功能不全患者有不同程度的获益CURE研究：纳入12,562例非ST段抬高型ACS病人，根据入院时肾小球滤过率将病人(n=12,253)分层，旨在评估氯吡格雷在肾功能不全患者中的安全性与有效性。*心血管性死亡：没有明确记录的由于非血管性原因引起的任何死亡。,Lin TH, et al. PLoS One. 2013;8(8):e71917.,亚洲（台湾）临床研究：在ACS合并CKD患者中氯吡格雷可降低心血管事件发生风险,一项前瞻性非干预性观察性研究：旨在评估氯吡格雷对ACS合并CKD患者死亡率、心血管事件和出血等临床结果的影响。共2,819例ACS患者【合并CKD患者（949例，33.7%，有870例接受了氯吡格雷的治疗），定义为：eGFR12个月）降低死亡及心梗风险，且减少出血事件,*该数据来源于eGFR60亚组人群数据一项前瞻性研究：旨在评估合并CKD的ACS患者进行药物洗脱支架PCI术或裸金属支架PCI术后使用氯吡格雷超过12个月是否能够进一步减少不良反应的发生。共纳入23042例ACS患者【 合并CKD患者（4880 ，21%，）定义为eGFR 60 mL/min】PCI术后1-4年进行随访；主要终点：死亡和心肌梗死的复合终点；次要终点：死亡，PCI或CABG血运重建，缺血性卒中及威胁生命的出血入院治疗，图为在使用第一代DES人群的结果,药物洗脱支架（DES）,PCI术后时间（月）,死亡或心肌梗死的累积发生率（%）,死亡或心肌梗死,氯吡格雷,氯吡格雷,氯吡格雷,氯吡格雷,死亡,J Am Heart Assoc. 2014 Aug 21;3(4). pii: e001116.,丹麦全国队列研究与非氯吡格雷治疗相比，氯吡格雷可降低复合终点事件（无论是否合并CKD）,全因死亡心血管死亡复合终点事件（全因死亡和心梗再发）所有出血（包括致死性）,非终末期CKD人群HR(95%CI),无CKD人群HR（95%CI）,0.85（0.70-1.04）,0.91（0.73-1.13）,0.83（0.70-0.98）,1.14（0.80-1.61）,0.79（0.74-0.84）,0.79（0.73-0.85）,0.87（0.83-0.91）,1.02（0.93-1.13）,氯吡格雷更优,氯吡格雷更差,氯吡格雷更优,氯吡格雷更差,一项前瞻性登记研究，旨在评估氯吡格雷对合并CKD的心梗患者死亡率，心梗复发，和出血等临床结果的影响。共69082例MI患者【合并非终末期CKD的心梗患者（2512例，有1135例接受了氯吡格雷的治疗，对照组接受非氯吡格雷治疗包括阿司匹林、他汀类药物、维生素K拮抗剂、心脏保护类药物如-阻滞剂、-阻滞剂和血管紧张素，CKD定义为：eGFR0.05 eGFR：低64ml/min；中64-81.2ml/min,Keltai M, et al. Eur J Cardiovasc Pref Rehabil. 2007;14:312-318.,*,*,*,*,ACS合并CKD患者使用氯吡格雷危及生命出血和大出血风险不增加,CURE研究：纳入12,562例非ST段抬高型ACS病人，根据入院时肾小球滤过率将病人(n=12,253)分层，旨在评估氯吡格雷在ACS合并CKD患者中的安全性。,Lin TH, et al. PLoS One. 2013;8(8):e71917.,亚洲（台湾）临床研究：在ACS合并CKD患者中氯吡格雷不增加院内TIMI出血风险,一项前瞻性非干预性观察性研究：旨在评估氯吡格雷对ACS合并CKD患者死亡率、心血管事件和出血等临床结果的影响。共2,819例ACS患者【合并CKD患者（949例，33.7%，有870例接受了氯吡格雷的治疗），定义为：eGFR60ml/min/1.73m2；接受氯吡格雷治疗患者（2,660例，94.36%)】在出院后3,6,9和12月进行随访；主要终点：12月时CV死亡、非致死性MI和卒中的复合终点; 次要终点：出院时TIMI出血。,Best P J, et al. Am Heart J. 2008;155(4):687-93.,CREDO研究：氯吡格雷不增加ACS合并CKD患者的出血风险,分析结果提示，随着CKD患者肾功能的降低，氯吡格雷治疗一年的出血风险并无增高。,CREDO研究：入组来自北美99个中心的2,116例PCI患者，于术前324h在阿司匹林治疗基础上随机分组给予负荷剂量氯吡格雷（300mg）或安慰剂治疗；术后，氯吡格雷组继续氯吡格雷（75mg/d）维持治疗1年，而安慰剂组则在氯吡格雷维持治疗28天后转换为安慰剂治疗。结果显示：安全性方面，与安慰剂组相比，氯吡格雷未显著增加一年大出血发生风险。,NNH=35,NNH=12,NNH=15,Dinicolantonio JJ, et al. Clin Cardiol. 2012;35(11):647-648.,NNH（number needed to harm）：增加1例不良事件所需干预的患者数,事件发生率（%）