丙型肝炎防治指南.ppt

丙型肝炎防治指南中华医学会肝病学分会 中华医学会传染病和寄生虫病学分会联合制订 丙型肝炎防治指南概述 背景和制订指南的目的 丙型肝炎可导致肝脏慢性炎症坏死 纤维化 肝硬化和肝细胞癌丙型肝炎已成为严重的社会和公共卫生问题 为规范和指导丙肝的防治 中华医学会肝病学分会和中华医学会传染病与寄生虫病分会组织国内专家按照循证医学的原则制定该指南 丙型肝炎防治指南 一 病原学和流行病学 病原学 病毒特点黄病毒科 单股正链RNA病毒 分为6个基因型及50多个基因亚型基因1型呈全球分布 占所有HCV感染的70 以上 也是我国流行的主要基因型HCV感染宿主以后 经若干时间 在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群 称准种 基因组结构特点HCV基因组含有一个开放读框 ORF 编码10余种结构和非结构 NS 蛋白NS3和NS5B均为HCV复制所必需 是抗病毒治疗的重要靶位NS3蛋白是一种多功能蛋白 氨基端具有蛋白酶的活性 羧基端具有螺旋酶 三磷酸核苷酶活性 NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶 病原学 HCV基因组 病毒灭活方法对一般化学消毒剂敏感 100 5分钟或60 10小时高压蒸气 甲醛熏蒸等 病原学 流行病学 全球丙型肝炎的流行病学丙型肝炎呈世界性流行 是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因WHO统计表明 全球HCV的感染率约为3 估计约1 7亿人感染了HCV 每年新发病例约3 5万例 流行病学 我国不同地区丙型肝炎病毒感染的流行状况 抗 HCV阳性率 流行病学 我国丙型肝炎的流行病学特点抗 HCV阳性率随年龄增长而逐渐上升 由1岁组的2 0 至50 59岁组的3 9 无明显性别差异 HCV1b和2a基因型较为常见 其中以1b型为主 6型主要见于香港 澳门和南方边境省份 流行病学 传播途径 血液传播性传播母婴传播部分HCV感染者传播途径不明 传播途径 血液传播经输血和血制品传播抗 HCV检测试剂的质量不稳定及少数感染者不产生抗 HCV 大量输血和血液透析仍有可能感染HCV 经破损皮肤和黏膜暴露 是目前最主要的传播方式静脉吸毒 使用非一次性注射器和针头 未经严格消毒的牙科器械 内窥镜 侵袭性操作 针刺 导致皮肤破损和血液暴露的医疗方法 共用剃须刀 牙刷 纹身和穿耳环孔等 性传播与HCV感染者性交或不洁性行为 感染HCV的危险性高伴有其它性传播疾病者 特别是HIV者 感染HCV的危险性更高 传播途径 母婴传播抗 HCV阳性母亲将HCV传播给新生儿的危险性为2 若母亲在分娩时HCVRNA阳性 则传播的危险性高至4 7 合并HIV感染时 传播的危险性增至20 HCV病毒载量高可能增加传播的危险性 传播途径 下列途径不会传播HCV 接吻 拥抱 喷嚏 咳嗽 食物 饮水 共用餐具和水杯 无皮肤破损及其它无血液暴露的接触一般不传播HCV 传播途径 自然史 1 3周可在外周血检测到HCVRNA 出现临床症状时 血清中HCVRNA阳性 但仅有50 70 患者抗 HCV阳性 3个月后90 患者抗 HCV阳性感染后HCV病毒血症持续6个月仍未清除者为慢性感染 约有50 85 出现慢性化 感染后20年 儿童和年轻女性肝硬化发生率为2 4 中年因输血感染者为20 30 一般人群为10 15 合并乙型肝炎病毒感染 嗜酒 50g 日以上 非酒精性脂肪肝 肝脏高铁载量 合并血吸虫感染 肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质等可促进疾病进展 HCV相关的HCC发生率在感染30年后为1 3 肝硬化 进展性肝纤维化 促进丙型肝炎进展的因素 糖尿病等均可促进HCC发生 肝硬化和HCC是慢性丙型肝炎患者的主要死因 其中失代偿期肝硬化是最主要死因干扰素 IFN 治疗后完全应答者 包括完全应答后复发者 的HCC发生率较低 无应答者发生率较高 自然史 预防 目前尚无有效疫苗可供丙型肝炎预防严格筛选献血员严格执行 中华人民共和国献血法 通过检测血清抗 HCV ALT严格筛选献血员 预防经皮和黏膜途径传播推行安全注射 对医疗器具严格消毒 医务人员应注意操作安全 戒毒 不共用易引起传染的器具 预防 切断性传播途径对有性乱史者应定期检查 加强管理 建议HCV感染者在性交时用安全套 对青少年进行正确的性教育 预防母婴传播对HCVRNA阳性的孕妇 应避免羊膜腔穿刺 缩短分娩时间 保证胎盘的完整性 尽量减少新生儿暴露于母血的机会 丙型肝炎防治指南 二 诊断 临床诊断实验室诊断病理学诊断 急性丙肝的临床诊断 1 流行病学史 有输血史 应用血液制品史或明确的HCV暴露史 2 临床表现 全身乏力 食欲减退 恶心和肝区疼痛等 其他可有低热 轻度肝肿大 脾肿大 黄疸 部分患者无明显症状 3 实验室检查 ALT多呈轻度和中度升高 抗 HCV和HCVRNA阳性 有上述1 2 3或2 3者可诊断 慢性丙肝的临床诊断 诊断依据HCV感染超过6个月 或发病日期不明 虽无肝炎史 但肝脏组织病理学检查符合慢性肝炎 或根据症状 体征 实验室及影像学检查结果综合分析 亦可作出诊断 病变程度判定参考中华医学会传染病与寄生虫病学分会 肝病学分会联合修订的 病毒性肝炎防治方案 中关于肝脏炎症和纤维化的分级 分期的诊断标准 慢性丙型肝炎肝外表现包括类风湿性关节炎干燥性结膜角膜炎扁平苔藓肾小球肾炎混合型冷球蛋白血症B细胞淋巴瘤迟发性皮肤卟啉症等 慢性丙肝的临床诊断 肝硬化与HCC 慢性HCV感染的最严重结果是进行性肝纤维化所致的肝硬化和HCC混合感染 HCV与其他病毒的重叠 合并感染统称为混合感染 我国HCV与HBV混合感染较为多见肝脏移植后HCV感染的复发 肝移植后丙型肝炎复发与移植时HCVRNA水平及移植后免疫抑制程度有关 丙型肝炎常在肝移植后复发 病程进展速度明显快于免疫功能正常的丙型肝炎患者 一旦移植的肝脏发生肝硬化 出现并发症的危险性将高于免疫功能正常的肝硬化患者 慢性丙肝的临床诊断 实验室诊断 血清生化学检测ALT AST水平变化可反映肝细胞损害程度 但与肝组织炎症分度和病情的严重程度不平行 急性丙型肝炎患者血清白蛋白 凝血酶原活动度 胆碱酯酶活性降低较少 但慢性肝炎 肝硬化或重型肝炎时明显降低 其降低程度与疾病的严重程度成正比 ALT水平下降是抗病毒治疗中出现应答的重要指标 大约30 慢性丙型肝炎患者的ALT水平正常 且约40 慢性丙型肝炎患者的ALT水平低于正常值上限2倍 凝血酶原时间可作为慢性丙型肝炎患者肝纤维化进展状况的监测指标 但尚无可对肝纤维化进行准确分期的血清学标志 抗 HCV抗体检测酶免疫法 EIA 检测抗 HCV适用于高危人群筛查 也可用于HCV感染者的初筛 抗 HCV是否阴转不能作为抗病毒治疗疗效的考核指标一些透析患者 免疫功能缺陷患者以及自身免疫性疾病患者可出现抗 HCV假阳性 对于这些患者 HCVRNA的检测有助于确诊 实验室诊断 实验室诊断 HCVRNA检测在HCV急性感染期 在血浆或血清中的病毒基因组水平可达到105 107拷贝 ml 在慢性感染者中 HCVRNA水平变化范围在5X104 5X106拷贝 ml之间 同一患者血液中HCVRNA的水平相对稳定 应注意HCVRNA检测中的假阳性和假阴性 HCVRNA定性检测对抗 HCV阳性的HCV持续感染者需要通过HCVRNA定性试验确证HCVRNA定性检测的特异度在98 以上 只要一次病毒定性检测为阳性即可确证HCV感染一次检测阴性不能完全排除HCV感染 应重复检查 实验室诊断 HCVRNA定量检测定量聚合酶链反应 qPCR 分枝DNA bDNA 实时荧光定量PCR法均可检测HCVRNA病毒载量 不同HCVRNA定量检测法有两种表示方法 拷贝 ml和IU ml 两者之间进行换算时 应采用不同检测方法的换算公式 如罗氏公司CobasV2 0的IU ml与美国国立遗传学研究所的SuperQuant的拷贝数 ml换算公式是 IU ml 0 854 拷贝数 ml 0 538 HCV病毒载量的高低与疾病的严重程度和疾病的进展并无绝对相关性 但可以作为抗病毒治疗疗效评估的观察指标 实验室诊断 实验室诊断 HCV基因分型HCVRNA基因分型方法较多 Simmonds等1 6型分型法使用最为广泛HCVRNA基因分型有助于判定治疗的难易程度及制定抗病毒治疗的个体化方案 病理学诊断 病理组织学检查对丙型肝炎的诊断 衡量炎症和纤维化程度 评估药物疗效以及预后判断诸方面至关重要急性丙型肝炎可有与甲型和乙型肝炎相似的小叶内炎症及汇管区各种病变 还有一些特征性病变单核细胞增多症样病变肝细胞大泡性脂肪变性胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润常见界面性炎症 病理学诊断 慢性丙型肝炎的病理学特征慢性丙型肝炎肝组织中常可观察到汇管区淋巴滤泡形成 胆管损伤 小叶内肝细胞脂肪变性 小叶内枯否氏细胞或淋巴细胞聚集 这些较为特征性的组织学表现 对于慢性丙型肝炎的诊断有一定的参考价值 丙型肝炎防治指南 三 抗病毒治疗 治疗目的治疗药物适应证禁忌证治疗应答治疗方案不良反应检测与随访依从性 清除或持续抑制体内的HCV 获得SVR稳定或减轻肝损害 阻止进展为肝硬化 肝衰竭或HCC改善患者的生活质量 治疗目的 联合治疗优于单药治疗PEG IFN 优于普通IFN 利巴韦利禁忌者 单用IFN 治疗 药物选择 PEG IFN与利巴韦利联合治疗是目前最有效的方案 适应证 只有确证为血清HCVRNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗最近研究显示 对于ALT正常或轻度升高患者 只要HCVRNA阳性也可治疗 适应证 一般丙肝患者 一般丙肝患者 适应证 特殊人群 适应证 特殊人群 适应证 禁忌证 干扰素 应答类型 生化学应答 ALT和AST恢复正常组织学应答 肝组织病理学炎症坏死 纤维化的改善情况病毒学应答 EVR ETVR SVR NR 复发 反弹EVR是预测SVR的重要指标 利于SVR因素 HCV基因型2 3型病毒水平 2 106拷贝 ml年龄 40岁女性感染HCV时间短肝脏纤维化程度轻对治疗的依从性好无明显肥胖者无合并HBV及HIV感染者 应答类型 慢性丙肝治疗方案 基因型1型或HCVRNA 2 106拷贝 ml 首选PEGIFN 2a 利巴韦利联合治疗 PEGIFN 2a180ug 利巴韦林1000mg d48周 12周早期病毒学反应 2logHCVRNA 2logHCVRNA 考虑停药 治疗到24周HCVRNA检测 丙肝病毒定性试验 丙肝病毒定性试验 继续治疗至48周 停药观察 HCVRNA定性检测 或定量 继续治疗至48周 普通干扰素联合利巴韦林治疗 普通IFN 3 5MU隔日一次 利巴韦林1000mg d48周不能耐受利巴韦林者 单用PEG IFN 或普通IFN 慢性丙肝治疗方案 基因型1型或HCVRNA 2 106拷贝 ml PEGIFN 2a180ug 利巴韦林800mg d24周普通IFN 3 5MU每周3次 利巴韦林800 1000mg d24 48周不能耐受利巴韦林者 单用PEG IFN 或普通IFN 慢性丙肝治疗方案 基因型非1型或HCVRNA 2 106拷贝 ml 慢性丙肝治疗方案 复发或无应答的丙肝患者的治疗 单用IFN 后复发患者 PEG IFN或普通IFN 利巴韦林 较高的SVR率 单用IFN 无应答患者 SVR率较低 普通IFN 利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者 PEG IFN 利巴韦林 不良反应 IFN 的不良反应 流感样 症候群 骨髓抑制 精神异常 甲状腺疾病 食欲减退 体重减轻 腹泻 皮疹 脱发 注射部位无菌性炎症等利巴韦林的不良反应溶血和致畸 还可引起恶心 皮肤干燥 瘙痒 咳嗽和高尿酸血症等 不良反应的处理 干扰素 流感样 症候群 可在睡前注射IFN 或在注射IFN 同时服用非甾醇类消炎镇痛药 随疗程进展此类症状逐渐减轻或消失 骨髓抑制 粒细胞绝对数 0 75 109 L 血小板 50 109 L 应降低IFN 剂量 1 2周后复查 如恢复 则逐渐增加至原量粒细胞绝对数 0 50 109 L 血小板 30 109 L 则应停药对于中性粒细胞明显降低者 可用G CSF或GM CSF治疗 精神异常 抑郁是最常见的不良反应使用IFN 前应评估患者的精神状况 治疗过程中密切观察 抗抑郁药可缓解此类不良反应 对症状严重者 应及时停用IFN IFN 可诱导自身抗体的产生 包括抗甲状腺抗体 抗核抗体和抗胰岛素抗体多数情况下无明显临床表现 严重者应停药其它少见的不良反应 包括肾脏损害 心血管并发症 视网膜病变 听力下降 间质性肺炎等 发生时 应停止治疗 不良反应的处理 干扰素 溶血性贫血定期做血液学检测 包括血红蛋白 红细胞计数和网织红细胞计数在肾功能不全者可引