解读CRO行业：CRO行业概况.doc

导读兴起于20世纪70年代的CRO现在已成为制药产业链中不可缺少的环节，几乎覆盖药物研发的各个部分。本文从CRO行业产生的背景、药物研究与开发过程、CRO 行业的服务范围、临床试验CRO 的主要服务内容、临床试验的参与方法律关系及主要责任、CRO 与临床试验机构的区别等六个方面对CRO行业进行了概况描述。2012年8月17日，本土临床试验CRO杭州泰格医药科技股份有限公司在深圳交易所举行了创业板上市挂牌仪式，股票名称“泰格医药”，股票代码300347。从2004年底成立到现在，不到8年时间，泰格医药已在全国增设数十个办事处，员工600余人。这也从一个侧面反映了CRO行业发展的迅猛。20世纪70年代，CRO兴起于美国，到现在经过几十年的发展，CRO己成为制药产业链中不可缺少的环节。那么，我们对CRO了解有多少呢？泰格医药在首次公开发行股票并在创业板上市招股意向书里对CRO行业进行了详尽的描述，以下是其中的节选内容。一、CRO行业产生的背景CRO 作为一个新兴的行业，起源于 20 世纪 70 年代的美国，早期的 CRO 公司以公立或私立研究机构为主要形式，规模较小，只能为制药公司提供有限的药物分析服务。20 世纪 80 年代开始，随着美国 FDA 对药品管理法规的不断完善，药品的研发过程相应地变得更为复杂，越来越多的制药企业开始将部分工作转移给 CRO 公司完成，CRO 行业进入了成长期。20 世纪 90 年代以来，大型跨国制药企业加速了全球化战略，不断投资海外研发机构并将其纳入到全球研发体系中。这些措施一方面帮助了跨国制药企业在全球市场的扩张，另一方面也增加了其研发成本，制药企业不得不面对来自以下几个方面的压力。1、研发投资成本巨大：2009 年全球制药企业的研发总投入达到 1310 亿美元，研发新药的平均成本从 1975 年的约 1.4 亿美元，上涨到 2009 年的约 12 亿美元。2、研发周期长：随着疾病复杂程度的提升，市场开发新药的周期也越来越长，目前美国制药企业的新药品种从实验室发现到进入市场平均需要 10 至 15年时间，新药开发期的不断延长导致其上市后享有的专利保护期减短，对于销量大的明星药品，专利保护期的缩短意味着预期营业收入的大量减少。3、研发成功率低：由于监管的日益严格以及疾病的复杂度越来越高，新药的研发成功率正在不断降低。平均进入药物开发管道的 5000 至 10000 个先导化合物中，只有一个能最终获得监管部门的新药批准。因此，跨国制药企业面对一个管理更加严格、竞争更加激烈的产业环境，为了提高新药研发的效率，开始逐步调整药物研发体系，将 CRO 企业纳入其医药研发环节中，替代部分的研发工作，以控制成本、缩短周期和减少研发风险。经过几十年的发展，CRO 行业已经拥有一个相对完备的技术服务体系，提供的技术服务几乎涵盖了药物研发的整个过程，成为全球制药企业缩短新药研发周期、实现快速上市的重要途径，是医药研发产业链中不可缺少的环节。二、药物研究与开发过程药物从研究开始到上市销售是一项高技术、高风险、高投入和长周期的复杂系统工程，主要研究与开发工作包括化合物研究、临床前研究、临床试验申请与批准、临床研究、药品注册申请与审批以及上市后持续研究。具体流程如下图所示：1、化合物研究化合物研究是新药研发的初始阶段，具体工作按照时间先后顺序划分为早期研究、靶标选择与证实、先导化合物研究、早期安全测试和先导化合物优化。早期研究主要是为了尽可能多的理解疾病产生的原因和条件，了解疾病如何影响蛋白酶的产生进而影响器官内的细胞活动，理解疾病的起因是治疗该种疾病的基础。了解疾病后的重要工作是选择并证实治疗疾病的靶标，药物的靶标包括蛋白酶、受体、离子通道等，靶标通常与疾病有相关性，药物分子可以通过与靶标发生反应，进而治愈相关疾病。确定靶标后，研究者需要寻找一个能够和靶标结合反应的化学分子作为药物候选者，该候选者被称为“先导化合物”。先导化合物的发现主要通过对天然活性物质的挖掘、重新设计合成化合物、对大量现有化合物的筛选、以及利用基因工程技术制造出具有治疗作用的生物分子。大量的先导化合物发现后，研究者需要通过 ADME/Tox 测试（一种测试化合物吸收、分布、代谢、排泄能力以及毒理性的方法）进一步挑选出最合适的化合物进入优化阶段。优化阶段，主要是基于相似性原理改变原化合物的结构，制备一系列类似的化合物，评价其全面的构效关系并对其物理化学及生物化学性质进行优化，优化后再进行体内外活性评价、循环反馈，最终获得优良的候选药物。2、临床前研究临床前研究是指在实验室条件下，通过对化合物研究阶段获得的候选药物分别进行实验室研究和活体动物研究，以观察化合物对目标疾病的生物活性，并对其进行安全性评估，安全性评估主要包括单次给药的毒性试验、多次给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其它试验。在这个阶段，制药企业也开始致力于研究如何生产临床试验所需的大量药品的技术，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法等内容。整个临床前研究过程，研究者一般情况下需要从 5000 至 10000 个先导化合物中挑选出来 1 至 5 个作为正式的新药申请临床试验。3、临床试验申请与批准根据 FDA 和 SFDA 的要求，候选药物完成临床前研究后，必须向监管机构提交新药临床试验批件（IND，Investigational New Drug）的申请。申请材料包括所有临床前研究资料、候选药物的化学结构成分及其对人体的主要作用原理、药物副作用的相关情况、生产制造工艺研究、质量研究和稳定性考察等资料，同时申请材料中必须包括详细的临床试验方案等信息。监管机构根据制药公司提供的申请资料，判断其候选药物在临床试验中不会对受试者产生不合理风险后，批准该药物的临床试验批件。4、临床研究临床研究的目的是通过对新药进行广泛的人体试验，评估其对疾病治疗的有效性以及对人体的安全影响。该阶段主要分为 I、II、III、IV 期。新药在批准上市前，需要进行 I、II、III 期临床试验，而 IV 期临床试验通常在新药批准上市后进行。I 期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，从绝对安全的初始剂量开始，观察人体对于新药的耐受程度，同时对人体能够耐受的剂量进行药代动力学研究，为 II 期临床试验的给药方案提供依据。I 期临床试验的受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择病人作为受试对象。一般受试例数为20 至 30 例，因此 I 期临床试验通常在 1 到 2 家临床研究机构开展。I 期临床试验包括药物代谢动力学试验、生物等效性试验和耐受性试验。药物代谢动力学试验简称 PK，用于分析研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学特性；生物等效性试验简称 BE，利用生物利用度研究的方法，以药代动力学参数为指标，比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂，在相同的试验条件下，其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验；药物耐受性试验用于初步研究药物对人体的安全性情况，观察人体对药物的耐受程度，判断人体能够承受新药的剂量范围。II 期临床试验是治疗作用初步评价阶段，其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为 III 期临床试验设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。试验通常与标准疗法进行比较，可以使用安慰剂。按照我国现行法规规定，试验组和对照组的例数都不得低于 100 例，参照临床前试验和 I 期临床试验的实际情况制定药物的剂量研究方案。III 期临床试验是治疗作用确证阶段，其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。按现行法规规定，III 期试验组例数一般不低于 300 例，对照组与治疗组的比例不低于 1：3，具体例数应符合统计学要求，以进一步考察不同对象所需剂量及其依从性。IV 期临床试验则是新药上市后应用研究阶段，其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应，评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。IV 期临床试验一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通常不少于 2000 例，以便及时发现可能有的远期副作用，并对其远期疗效加以评估。此外，IV 期试验还进一步考察了新药对患者的经济与生活质量的影响。5、药品注册申请与审批通过 I 至 III 期的临床试验后，制药企业将分析所有的试验数据。如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性，制药企业将向监管机构提出新药注册申请（NDA，New Drug Application）。新药申请必须包括制药企业所掌握的一切相关科学信息，监管机构的专家根据申办者提供的所有信息，最终确定该新药是否具有上市资格，其主要的判断标准包括新药的对病患的治疗效果是否超过其潜在风险、新药上市后需提供哪些信息给医生以指导其用药、新药的生产工艺是否可行及其样品质量能否保证新药的各类生物活性等。新药申请获得监管机构审批后，制药公司才能最终生产并在市场推广该种药物。6、上市后持续研究新药上市后，随着大批的患者开始使用该类药物，药品生产企业应当持续考察新药的生产工艺、质量、稳定性、疗效及不良反应等情况，并定期向监管部门递交报告。根据需要，制药企业还需按照监管部门的要求开展 IV 期临床试验，以进一步研究药物的疗效和安全性。三、CRO 行业的服务范围目前 CRO 行业的服务范围基本覆盖了新药研究与开发的各个阶段和领域，主要包括化学结构分析、化合物活性筛选、药理学、药代学（吸收、分布、代谢、排泄）、毒理学、药物配方、药物基因组学、药物安全性评价、I 至 IV 期临床试验的设计、研究者和试验单位的选择、监查、稽查、数据管理、统计分析以及注册申报等工作。CRO企业分为临床前CRO和临床试验CRO两大主要类别，目前临床前CRO主要从事化合物研究服务和临床前研究服务，其中化合物研究服务包括调研、先导化合物和活性药物中间体的合成及工艺开发；临床前研究服务服务包括药代动力学、药理毒理学、动物模型等。临床试验 CRO 主要以临床研究服务为主，包括 I 至 IV 期临床试验技术服务、临床试验数据管理和统计分析、注册申报以及上市后药物安全监测等。四、 临床试验 CRO 的主要服务内容根据我国药物临床试验质量管理规范的规定，申办者可以委托 CRO 执行临床试验中的某些工作和任务。而 ICH-GCP 则规定，申办者可将其部分或全部与试验相关的职责及职能转交给 CRO，但申办者对试验数据的质量及其完整性最终负责。作为被选择的委托对象，临床试验 CRO 企业一般均按照上述质量管理规范里列举出的临床试验相关内容开展业务，主要为申办者提供以下专业服务：临床试验技术服务：该项服务是临床试验 CRO 企业提供的最主要服务，覆盖了 I 至 IV 期临床试验，工作内容涉及临床试验的全过程，包括试验前的准备、选择合适的临床试验研究机构和研究者；协助申办者准备伦理委员会的审议；与申办者、研究者一起设计制定临床试验方案；试验药物、标准品、对照药品或安慰剂等试验药品的管理；临床试验的组织实施、监查，保障受试者的权益和试验记录与数据的完整准确；建立临床试验的质量控制和质量保证系统，组织对试验的稽查；收集整理临床试验数据并撰写临床试验总结报告。临床试验数据管理服务：该项服务负责设计符合临床试验方案要求的试验数据库系统，将病例报告表里的各项数据双份录入到数据库中，并对试验数据进行程序化和手工核查，并在盲态核查后进行锁定，提供药品审评单位所需的试验数据库（包括原始数据库和用于统计分析的 SAS 数据库）。临床试验统计分析服务：该项服务包括 1）试验方案设计中随机化设计、对照组的选择、假设检验、统计分析计划的制定以及样本量的估算；2）试验药物的随机化（包括分层随机和动态随机）和药物编盲；3）统计分析计划书的完善，并为注册提供统计分析报告；4）临床试验总结报告中统计学的支持。注册申请相关服务：该项服务是按照药品监管机构的要求，协助申办者准备临床试验申请和药品注册申请所需的相关资料，提供注册申请过程及注册法规的咨询服务，同时也可以为申办者提供药品注册相关专业资料的翻译等。五、临床试验的参与方、法律关系及主要责任根据 SFDA 颁布的药物临床试验质量管理规范的要求，临床试验中的主要参与方包括申办者、药物临床研究机构、研究者、受试者、CRO 以及负责监管临床试验的 SFDA、保障受试者权益的独立伦理委员会，且 GCP 要求参与临床试验的专业人员，包括研究者、申办者或 CRO 的临床监查员，必须经过 GCP培训并获得证书。其中：申办者主要是国内外医药企业，负责发起、申请、组织、监查和稽查临床试验，并提供试验用药及试验经费，申办者通常委托 CRO 执行部分临床试验研究工作。申办者进行药品临床试验，须在我国经资格认定的药品临床试验机构中选择临床研究中心。研究者主要由临床试验机构中具有相应专业技术职务和行医资格和能力、并经过 GCP 培训的医生担任，研究者负责按照试验方案的内容严格执行临床试验。药物临床试验机构是经 SFDA 进行资格认定后具有承担药物临床试验资格的医疗机构。受试者是在临床试验中接受药物治疗的健康人士或患者。独立伦理委员会通常由医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家和其他人员组成，负责对临床试验方案进行伦理审查，确保受试者的权益。临床试验中参与试验各方的关系如下图所示：临床试验中参与方的主要工作及所需承担责任如下表所示：参与方主要工作承担责任SFDA1.审核申办者的临床试验申请2.对申办者的临床试验进行监管申办者1.负责发起、申请、组织临床试验，提供试验经费2.选择主要研究者，与研究者一起制定试验方案3.提供临床试验用药物4委托临床试验CRO公司执行临床试验部分工作5.购买医学保险保护受试者权益1.对符合下列条件的不良事件予以赔偿：不良事件由申办者提供的研究药物引起，而且该药物的应用方法完全符合研究方案；不良事件由研究方案所规定的诊断过程所引起。2.因药物本身质量或疗效原因导致临床研究结果不能通过技术审评，由申办者承担。CRO1.接受申办者的委托2.协助申办者准备药物研究资料，向SFDA申请临床试验批件3.协助申办者选择合适的研究者及研究机构4.协助申办者和研究者设计试验方案5.协助申办者准备伦理材料，并递交给伦理委员会审核6.试验用药物包装与分发7.临床试验的监查8.临床试验的稽查9.临床试验数据管理与核查10.临床试验统计分析11.撰写临床试验总结报告12.协助申办者向SFDA申请新药生产注册许可对因自身提供的服务质量瑕疵导致临床试验延期或不符合技术要求向申办者承担责任研究者1.根据试验方案进行临床试验研究2.记录临床试验病例报告表CRF对因未按照试验方案执行或试验操作不当引起的不良事件承担责任伦理委员会审核申办者的临床试验方案，保障受试者的全部利益受试者充分了解临床试验的所有信息，签署知情同意书1、公司与申办者、研究者以及临床试验机构、受试者的法律关系及相关责任划分如下：（1）公司与申办者之间的法律关系申办者主要是国内外医药企业，负责发起、申请、组织、监查和稽查临床试验、并提供试验用药及试验经费。根据药物临床试验质量管理规范的相关规定，申办者可以委托 CRO 执行部分临床试验相关工作。申办者委托公司执行临床试验研究服务，两者之间系委托代理法律关系。（2）公司与临床试验机构及研究者之间的法律关系进行药物临床试验，须由申办者在经 SFDA 资格认定的药物临床试验机构中选择合适的研究机构，研究者主要由临床试验机构中具有相应专业技术职务、行医资格和能力，并经过药品临床试验管理规范培训的医生担任，研究者负责按照试验方案的内容严格执行临床试验。基于申办者的委托，公司与临床试验机构及研究者签署临床试验协议，并在该等临床试验协议中披露申办者。根据合同法第四百零二条，受托人以自己的名义，在委托人的授权范围内与第三人订立的合同，第三人在订立合同时知道受托人与委托人之间的代理关系的，该合同直接约束委托人和第三人，但有确切证据证明该合同只约束受托人和第三人的除外。因此，公司与临床试验机构及研究者签署的临床试验协议直接约束申办者与临床试验机构及研究者，公司仅作为申办者的代理人执行部分临床试验工作，公司执行临床试验工作代理行为的法律后果由申办者承担。（3）公司与受试者之间的法律关系受试者是在临床试验中接受药物治疗的健康人士或患者。独立伦理委员会通常由医药相关专业人员、非医药专业人员、法律专家和其他人员组成，负责对临床试验方案进行伦理审查，确保受试者的权益。受试者由研究者负责筛选，公司基于申办者的委托履行部分监管职责，因此，受试者与公司之间并无直接法律关系。如受试者遭受的不良事件确因由申办者提供的研究药物引起，而且该药物的应用方法完全符合研究方案，或者由研究方案所规定的诊断过程所引起，则对于受试者提起的赔偿诉求，公司并不对此承担法律责任。就公司应承担的责任而言，公司在临床试验的过程中，对其因自身提供的服务质量瑕疵导致临床试验延期或不符合技术要求而向申办者承担责任。2、临床试验研究中所产生的数据、成果等知识产权权属问题（1）公司与申办者之间的知识产权权属问题根据公司与申办者签署的委托协议，公司在执行临床试验研究服务过程中形成的所有数据、信息、成果、资料等所有权和知识产权，均属于申办者所有，公司不拥有与该临床研究药物及其临床研究结果相关的任何权利。未经申办者事先书面同意，公司不得出版或向公众披露临床试验研究的全部或部分结果。此外，根据公司与申办者签署的委托协议，公司与申办者应对相互披露的保密信息负有保密义务；除非双方另有约定，任何一方不得将保密信息向任何第三方披露或允许其使用。属于申办者的保密信息主要有：临床试验研究相关资料与数据；为执行该临床试验研究，申办者提供给公司的知识、数据、技术、专业知识或者其他信息；在进行临床试验研究或使用临床试验研究药物期间产生或获得的任何信息。属于公司的保密信息为：公司在提供临床试验研究服务中的临床研究管理技能、操作技巧等信息。（2）申办者、公司与临床研究机构、研究者之间的知识产权权属问题根据公司与临床研究机构及研究者签署的临床试验协议，在临床研究过程中获取的相关数据、资料均属于申办者所有。研究者应对申办者或公司提供的任何临床试验研究资料以及在临床试验研究中得到的试验数据予以保密，未经申办者事先书面同意，研究者不得向第三方公开。研究者可以使用临床试验过程中产生的全部或部分结果进行科学研究如形成并发表研究文章，但需要事先得到申办者的同意和授权。六、CRO 与临床试验机构的区别根据中华人民共和国药品管理法实施条例第五章第三十条规定“药物临床试验申请经国务院药品监督管理部门批准后，申报人应当在经依法认定的具有药物临床试验资格的机构中选择承担药物临床试验的机构，并将该临床试验机构报国务院药品监督管理部门和国务院卫生行政部门备案。”因此，临床试验机构是