毕业论文恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展课件

恶性肿瘤骨转移治疗研究新进展 恶性肿瘤骨转移 乳腺癌前列腺癌肺癌多发性骨髓瘤其他恶性肿瘤 鼻咽癌 胃癌等 占80 骨成为转移常见部位的原因 红骨髓的血供丰富肿瘤细胞产生黏附分子使其与骨小梁和骨髓基质细胞相结合肿瘤细胞进一步产生血管生成因子和骨吸收因子骨是大量代谢生长因子的储库 转化生长因子 胰岛素样生长因子 血小板衍生的生长因子等 seed soilhypothesis 骨转移类型及发生率 类型发生率多发性骨髓瘤溶骨性80 100 乳腺癌混和性60 80 前列腺癌成骨性60 80 甲状腺癌溶骨性40 60 肺癌溶骨性40 50 肾癌溶骨性20 30 肿瘤导致的溶骨性破坏 肿瘤导致的溶骨 骨小梁的破坏 FigurefromLMosekilde 恶性肿瘤骨转移治疗目标 缓解临床症状 骨疼痛预防骨相关事件 SRE 改善患者行为能力 提高生活质量影响或抑制肿瘤的生长 延长生存时间 骨相关事件的定义 骨相关事件 skeletalrelatedevent SRE 由于恶性肿瘤骨转移而发生的一系列骨相关事件 包括 病理性骨折 椎体骨折或压迫为减轻骨痛 预防病理性骨折和椎体压迫而进行的放疗 由于治疗骨转移而进行的骨手术高钙血症 病理性骨折 SREs的发生率 骨转移的主要治疗手段 传统治疗放疗 放射性核素治疗 止痛及重要部位控制 内分泌治疗 乳癌 前列腺癌主要治疗方法之一 化疗 主要方法之一 矫形手术 治疗重要病灶 镇痛药物 三阶梯止痛 对症 单抗 生物治疗双膦酸盐抗骨破坏治疗 双膦酸盐 Bisphosphonates BPs 是人工合成的焦磷酸盐类似物 是近30余年发展起来的一类新药 用于治疗恶性肿瘤骨转移的SREs 骨质疏松症 骨更新代谢异常加快如Paget s病及异位钙化等 双膦酸盐 双膦酸盐的发展史 1875年工业用途为去污剂1968年第一次在医学上报导1977年第一个问世的产品依替膦酸钠 Etidronate 抗骨吸收能力最强 第一个批准在临床应用于治疗各种晚期恶性肿瘤骨转移的药物是唑来膦酸 Zoledronate 双膦酸盐化学结构 Etidronat Tiludronat Clodronat O O P C O P CH 2 OH N 2 4 3 O O P C O P CH 2 3 OH NH2 Pamidronat Alendronat O P C O P S Cl H O O O O O O O P C O O P Cl Cl O CH CH CH3 O O O NH2 O O O O O O P C O O P CH 3 OH O HO O P C ONa O P OH Zoledronat O O CH2 N N 唑来膦酸独有的双氮原子环状结构使其具备极强的生物活性 双膦酸盐作用机制 抑制破骨细胞形成 移动和破骨活性 促进凋亡 骨质表面释放 成骨细胞和破骨细胞活动时浓度增加 调节成骨细胞和破骨细胞之间的信号 BPs的体外和体内作用强度的相关性 体外相对抑制强度 骨培养 体内相对抑制强度 高钙血症小鼠 103102101100 100101102103104105106 唑来膦酸 利塞膦酸盐 伊班膦酸盐 阿仑膦酸盐 奥帕膦酸盐 Neridronate 帕米膦酸盐 氯屈膦酸盐 羟乙二膦酸盐 GreenJR etal JBoneMinerRes 1994 9 745 751 不同BPs的用法 药物剂量 m注射时间 Zoledronic4mgIV15minIbandronate4mgIV2 4hPamidronate90mgIV3 6hClodronate300mgIV2h 不同BPs在FDA EMEA批准的适应症 FDA EMEA FDA EMEA FDA EMEA FDA EMEA FDA EMEA FDA EMEA EMEA EMEA EMEA 唑来膦酸是被美国和欧盟同时批准适应症最多的双膦酸盐 手术 化疗 内分泌治疗 化疗 放疗 放疗 双膦酸盐是骨转移治疗的基本药物 死亡 确诊为恶性肿瘤 出现骨转移 出现骨痛 化疗 骨痛缓解 内分泌治疗 内分泌治疗 骨痛再次出现 双膦酸盐 长期持续使用 骨痛缓解 早期治疗 止痛治疗 放疗 维持治疗 唑来膦酸治疗恶性肿瘤骨转移SREs的临床研究结果回顾 乳腺癌骨转移 多发性骨髓瘤 GuidelineonBisphosphonatesinBreastCancer 对有骨组织破坏的乳腺癌推荐给予双膦酸盐没有骨转移不推荐使用双膦酸盐有或没有骨疼痛不作为开始使用双膦酸盐的依据双膦酸盐可持续用至病人一般状况恶化临床判断应考虑病人的一般状况和预计生存预防骨转移辅助治疗目前推荐临床研究大多数乳腺癌病人由于年龄或治疗 增加骨质疏松的危险 应定时判断乳腺癌病人骨质疏松的危险 提供维持骨健康的治疗 肺癌和其它实体瘤骨转移 Zoledronate对肺癌及其它实体瘤骨转移011随机临床研究 n 773 Zoledronate安慰剂4mg8mg 4mg1个SRE发生率38 35 44 P值0 1270 023出现第1次SRE中位时间230天163天P值0 023出现SRE危险率0 732P值0 017AmJClinOncol21 3150 3157 2003 Zol治疗其它实体瘤骨转移的疗效 产生SRE的产生SRE的平均SRE多事件分析患者比例 中位时间 天 年发生率 危险比Zole4mg392361 740 693 n 257 安慰剂461552 71 n 250 P值 1270 009 012 003 恶性肿瘤所致的高钙血症也被作为骨骼相关事件之一 前列腺癌骨转移 中位时间 唑来膦酸4mg 488天安慰剂 321天 小结 骨转移的双膦酸盐治疗 双膦酸盐是临床预防和治疗肿瘤骨转移的基本用药 可以缓解症状并提高患者生存质量双膦酸盐使患者获益主要体现在预防 延缓和减少SRE的发生唑来膦酸是目前唯一有临床证据说明对所有实体瘤骨转移SRE有效的双膦酸盐 唑来膦酸最新研究进展 最新公布 延长骨转移患者的生存期研究1 骨生化标记物NTX的临床意义 Colemanetal JClinOncol 2005 23 4925 4935 研究2 唑来膦酸延长骨转移患者生存期 LiptonA etal ASCO2007 Abstract 9013 前瞻性的研究简介研究3 预防肿瘤骨转移研究4 抗肿瘤作用正在进行中的临床前研究简介 研究1 骨生化标记物NTX的临床意义 其他潜在的标记物包括 C 端1型胶原末端肽 I型胶原螺旋肽 抗酒石酸酸性磷酸酶 骨膜素 组织蛋白L等 生化标记物能够反映骨溶解和骨生成的过程 用骨标记物水平判断骨转移患者的预后 对来自三个随机临床试验 接受唑来膦酸治疗的患者 N 1462 测定骨标记物水平根据基线和当前骨标记物水平对患者进行分组NTX 低水平组 50nmol mmolcreatinine中等水平组 50 99nmol mmolcreatinine高水平组 100nmol mmolcreatinine Colemanetal JClinOncol 2005 23 4925 4935 多数肿瘤骨转移病人基线NTX升高 NTXlevels nmol mmolcreatinine Low 50 Moderate50 99 High 100 NSCLC Non smallcelllungcancer Colemanetal JClinOncol 2005 23 4925 4935 NTX水平升高意味着患者死亡风险升高 Horizontallinesrepresent95 confidenceinterval NTXlevels nmol mmolcreatinine Low 50 Moderate50 99 High 100 SRE Skeletal relatedevent ZOL Zoledronicacid Colemanetal JClinOncol 2005 23 4925 4935 P 001forallanalysesshown 1 01 52 02 53 03 54 04 55 0 2 03 2 35 AllSREs 2 07 2 32 Timeto1stSRE 1 57 2 21 Progressioninbone 3 11 4 80 Death 5 91 Relativeriskratio 中高水平NTX 50 100 vs低水平NTX 50 高水平NTX 100 vs低水平NTX 50 N 1 462 研究2 唑来膦酸延长骨转移患者生存期 国际多中心临床试验中对骨标记物的评估 唑来膦酸治疗骨转移的试验 3000例前列腺癌 安慰剂对照 肺癌 其它实体瘤 安慰剂对照 乳腺癌 帕米膦酸对照 常规检测骨生化标记物NTX0 1 3 6 9 12月NTX和临床预后关系的独立分析 LiptonA etal ASCO2007 Abstract 9013 试验设计 观察骨转移病人接受唑来膦酸治疗每3 4周1次 共24个月后NTX水平和临床终点的相关性乳腺癌激素抗拒性前列腺癌 HRPC 非小细胞肺癌和其它实体肿瘤 NSCLC OST 只有在基线和3个月均进行了NTX的病人被纳入了分析病人根据基线NTX水平进行了分层正常 64nmol mmolcreatinine 升高 64nmol mmolcreatinine LiptonA etal ASCO2007 Abstract 9013 试验设计 3 monthNTX E E E N 升高 正常 组 基线NTX分层 ZOL4mg 3 4weeks EGroup 64nmol mmolcreatinine NGroup 64nmol mmolcreatinine 升高 正常 LiptonA etal ASCO2007 Abstract 9013 唑来膦酸治疗3个月内可将大多数病人的NTX水平降至正常 BC NSCLCandOSTs HRPC Normalized3 monthNTX E NGroup Elevated3 monthNTX E EGroup Patients HRPC Hormone refractoryprostatecancer NSCLC Non smallcelllungcancer OST Othersolidtumors LiptonA etal ASCO2007 Abstract 9013 0 517 唑来膦酸显著降低实体瘤患者的死亡风险 FirstSRE Breastcancer HRPC Death Death FirstSRE NSCLC OST Death FirstSRE 0 0 505 0 410 0 615 0 5 1 0 1 5 2 0 0 43 0 61 InfavorofE EGroup InfavorofE NGroup LiptonA etal ASCO2007 Abstract 9013 唑来膦酸能延长NTX水平降至正常的骨转移患者生存期 LiptonA etal ASCO2007 Abstract 9013 P 0017 10个月以上 唑来膦酸能延长NTX水平降至正常的骨转移患者生存期 LiptonA etal ASCO2007 Abstract 9013 5个月以上 唑来膦酸能延长NTX水平降至正常的骨转移患者生存期 LiptonA etal ASCO2007 Abstract 9013 10个月以上 小结 唑来膦酸延长骨转移患者生存期 总结果 基线高NTX的患者中 唑来膦酸4mg 3 4w可使大多数患者的NTX在3个月内降至正常81 inBCorNSCLC OST70 inHRPC延长了在3个月内NTX降至正常的亚组患者的生存BC 10个月HRPC 10个月NSCLC 5个月讨论 前瞻性 随机临床试验以进一步证实上述回顾性研究结果 几个前瞻性的研究简介研究3 预防肿瘤骨转移的作用 几个前瞻性的研究简介研究4 抗肿瘤作用 唑来膦酸可能的抗肿瘤机理抑制肿瘤细胞对骨基质的侵犯和粘附诱导肿瘤细胞系凋亡 乳腺癌 骨髓瘤 前列腺癌 抑制肿瘤细胞分泌能够刺激破骨细胞生长的生长因子抑制骨源性生长因子对肿瘤细胞的作用 vehicle B02 Zoledronicacidinhibitstumour inducedosteolysisinnudemicebearingB02breastcancercells D0 D18 D30 Peyruchaudetal JBMR 2001 ZoledronicacidinhibitsosteolysisinSCIDmicebearinglyticandblasticprostatecancercells PC 3 lytic LuCaP23 1 blastic Zoledronicaciddose 200 g kgtwiceaweek vehicle treatment vehicle treatment Coreyetal ClinCancerRes 2003 ZoledronicaciddecreasesskeletaltumorburdeninmicebearingLuCaP23 1prostatecancercells SerumPSA ng ml Zol 250 g kg 2x w SerumPSA ng ml Zol 250 g kg 2x w Daysaftertumorcellinoculation Daysaftertumorcellinoculation Coreyetal ClinCancerRes 2003 Anti invasiveeffectofzoledronicacidonhumancancercellsinvitro breast prostate MDA MB 231 Denoyelleetal