专家笔谈 脑出血急性期影像及治疗进展.doc

专家笔谈 脑出血急性期影像及治疗进展中国卒中杂志2013-09-23分享原发性脑出血（intracerebral hemorrhage, ICH)是全世界致死及致残的重要原因，亚洲人群脑出血的发生率文献报道为20%30%，明显高于西方国家，甚至为其2倍之高。这种差异可能与基因、环境以及高血压等危险因素的分布情况不同有关。脑出血常在发病数小时内迅速出现功能恶化，因而快速诊断并积极处理脑出血至关重要。随着医学技术的不断发展，北京地区心血管监测 (Sino-MONICA-Beijing)研究显示，1994-2004年中国出血性卒中的发生率每年降低1.7%,由于出血性卒中比例降低以及卒中急性期治疗的进步，中国卒中致死率已明显降低。其中急性期的一些新的诊疗技术起到了重要的作用，如多模式计算机断层扫描（CT)检查及急性期血压管理及手术处理的新证据，是脑出血诊疗中的新亮点，下面将结合目前的研究进展对其进行解读。 影像学检查 脑出血后，血肿扩大和血肿周围水肿会带来继发性损伤，血肿扩大是ICH发病早期神经功能恶化、预后不良的重要危险因素，因而及早识别这些风险并给予相关干预至关重要。尽管脑出血相关的CT及颅脑磁共振成像 (magnetic resonance imaging，MRI)等影像学评价远不及脑梗死相关影像学完善。但CT对明确急性出血非常敏感，被认为是金标准，不同时间点的连续CT平扫对于识别血肿扩大是必要的，也可考虑进行计算机断层扫描血管造影（CTA)及增强CT检查，以便识别血肿扩大高风险的患者；CTA、CT静脉造影(CTV)、增强CT、增强MRI、磁共振血管成像 (MRA) 以及磁共振静脉成像（MRV)可发现脑出血潜在的病因，如血管畸形以及肿瘤。关于一站式多模式CT检查及研究已经在临床工作中开展，包括平扫CT、CTA以及CT灌注成像（CTP)，并且已取得初步结果，现做一介绍。超急性期（6 h) CTA识别造影剂外渗并预测血肿扩大CTA造影剂外渗（contrast extravasation，CE)是指在CTA的原始或重建图像上表现为血肿内或边缘的12 mm的增强点（图1B红箭头、图1C白箭头所示），也称为点样征（spotsign，SS)，可以为点样、线样或匍匐样，单个或多个,与外部血管无沟通，密度至少为血肿密度的2倍，且非钙质沉积（即平扫CT上无相同部位高密度）。在CTA扫描之后再次进行CT平扫（PCCT)，在PCCT上出现的新发的造影剂外渗，即位于原始CTA外渗的远隔部位或见于原始CTA无外渗患者，为造影剂迟发外渗（post contrast leakage，PCL)。造影剂外渗是在CTA、MRA、数字减影血管造影(DSA)等血管检查过程中发现的现象,提示活动性出血,但其发生的病理生理机制并不明确，推测可能的机制包括：造影剂由破裂血管渗出，造影剂在塌陷血管处聚集,微细毛细血管或微动脉瘤。国际回顾性研究显示脑出血早期，CTA造影剂外渗现象可以预测血肿扩大早期神经功能恶化和临床死亡，且会增加短期（3个月）及长期（1年）不良预后的风险。李娜等的一项前瞻性多中心的脑出血早期血肿扩大预警(HELP)研究进一步证实了超急性期CTA原始图像上的造影剂外渗预示24 h复查CT血肿扩大、患者死亡及临床预后不良风险增加。对于无条件完成CTA检查的患者,可根据 CT平扫（NCCT)图像计算 超急性期(10.2 ml/h是结局不良的独立预测因子，大于10.2 ml/h时血肿扩大，早期神经功能恶化,90 d死亡和功能残障的风险增加。可见探讨脑出血急性期血肿扩大及功能预后不良的预警指标，为患者针对性治疗及评估预后提供依据。CTP-PS评价脑出血后血脑屏障破坏情况渗透性表面面积（permeability surface area product, PS)反映的是物质由毛细血管向组织间隙渗透的速度。脑组织毛细血管的渗透性常以PS值表示，可以通过标准的灌注法计算，也可通过由血管内到组织间隙渗漏的动态影像进行测量。对颅脑CT灌注图像处理并得出脑组织毛细血管通透性叠加彩图和PS值。可以在血肿边缘区及血肿外层区选择感兴趣点，测算出PS值(ml/100ml/min),同时可得到对侧半球（镜像区）与感兴趣区对称区域相应的PS值（图2)。正常脑组织对较大的分子如碘造影剂的PS值接近于零，而脑组织缺血缺氧的最初 24 h内，毛细血管壁通透性开始升高，血脑屏障的完整性遭到破坏，血液中的成分如血细胞、造影剂分子等物质便可以通过血脑屏障渗漏到组织间隙。出血侧半球血肿边缘区及外层区PS值升高均较健侧半球镜像区升高明显，差异具有显著性，反映了在脑出血急性期，不仅血肿边缘区毛细血管通透性增加，即使在距血肿较远的外层区，毛细血管通透性也发生了变化，血脑屏障存在一定程度的破坏。平扫颅脑CT测定相对增容比相对增容比为脑出血后血肿体积与发生病理变化的脑实质体积之和与颅腔容积的比值，反映脑出血后脑容积的相对增加（包括血肿体积、脑实质发生水肿后增加的体积及其对脑室的影响）。计算公式：相对增容比=(颅腔容积-脑室脑沟体积+血肿体积）/颅腔容积。可见，同样体积的脑出血，脑沟、回越深，脑室越大的患者，相对增容比越小，脑疝的风险可能减小。天坛医院神经内科与神经影像科合作，以平扫颅脑CT为基础，使用专门设计的软件分别计算颅腔容积、脑沟脑室体积及血肿体积, 对相对增容比进行了一系列研究。结果显示，综合考虑了颅腔容积、发病前脑实质体积、出血后绝对增加体积、脑脊液和颅内血流对颅内压的调节能力后，急性期发生中线移位的患者相对增容比小于未发生中线移位者，差异具有显著性。提示该参数对预测脑疝形成有参考价值。综上，结合平扫CT及多模式CT对患者进行早期评价，发现患者血肿扩大风险的预警指标，以便及早展开更为积极的治疗措施，降低血肿扩大风险；有助于发现动脉瘤、脑血管畸形等出血的病因，以便对急性期脑出血患者做出个体化评估并实施分层管理。治疗脑出血为神经科急症，死亡率及致残率极高，需尽早行神经功能评价，稳定生命体征、处理各种并发症。虽然近几年新进展并不多，但在急性期血压控制、早期手术患者的选择以及脑室内注射溶栓药物等方面，仍有不少进展， 现做一介绍。血压管理脑出血急性期约20%的患者发病时收缩压(SBP)高于180mmHg, 55%的患者SBP在140-180 mmHg。急性期高血压会引起血肿扩大、血肿周围水肿和再出血，这些都会 导致不良结局，而血压过低又存在脑灌注不足的风险，因而对于目标血压的选择一直存在争议。针对急性期血压管理，2010年美国脑出血管理指南提示新的建议，即对SBP在150220 mmHg的患者，将血压迅速降至140mmHg可能是安全的。相关的证据主要来自急性脑出血强化降压治疗试验（INTERACT) 和急性脑出血降压治疗（ATACH)研究。INTERACT研究是一项覆盖中国、澳大利亚、韩国等多个国家的多中心、随机、开放、并采用盲法评价预后的研究。研究对象为203例SBP在150200 mmHg、发病6h内的成年脑出血患者，随机分成强化降压组（1h内将SBP降至140mmHg,并维持到发病7d或出院) 或传统指南治疗组（目标SBP为180 mmHg)。 结果显示强化降压组血肿扩大小于传统指南治疗组，但差异无显著性。两组90d死亡及生活依赖结局差异无显著性。因而认为脑出血患者早期降压是可行的，早期降压似乎能减小血肿扩大体积。随后的分析还发现基线SBP的不同对血肿体积的绝对/相对增加没有影响，但早期强化降压的血压值越低，患者获益越大; 将SBP控制在130140 mmHg似乎能最大程度保护急性脑出血并防止血肿扩大，且强化降压组90d的预后不劣于标准降压组。为了更好地评价临床结局，随后又进行了更大样本的INTERACTA II研究全文下载研究，进一步探讨脑出血后积极降压是否能降低死亡率和长期致残率。另一项评价强化降压可行性和安全性的多中心、前瞻性临床研究为ATACH研究。研究对象为SBP在170mmHg以上、发病6h内的成年脑出血患者，依据患者SBP水平分为170200 mmHg、140170 mmHg 及 110-140 mmHg三组，结果发现血压控制最低组的神经功能恶化、严重不良事件以及3个月死亡率都较低。在此基础上，又进行了临床III期 试验，即ATACH II，计划入组1280例患者，1:1随机分为强化降压组（使用尼卡地平将SBP控制在140mmHg以下，维持24 h)和标准降压组(SBP在140-180 mmHg，维持24 h)。研究 主要终点事件是患者90d改良Rankin评分，目前该研究已在天坛医院以及其他4家分中心启动。INTERACT II及ATACH II的研究结果必将对脑出血急性期血压控制起到重要影响。手术血肿的机械性压迫以及血液内崩解物质的毒性作用均会损伤血肿周围脑组织，但对于仍在持续渗血的患者，手术清除血肿的风险可能更大，同时还可能损伤周围正常的脑组织，因而有关手术治疗的适应证和时机一直存在争议。影响较大的是脑出血外科治疗试验(STICH)，是一项比较脑出血患者早期手术与最初保守治疗疗效的随机试验。手术组在随机分组24 h内行开颅血肿清除术并接受药物治疗，保守治疗组最初选择药物治疗，之后如果病情需要也可接受手术。比较两组6个月时的死亡率及神经功能缺损情况，结果发现自发性幕上脑出血患者早期行手术治疗的整体获益并不优于最初选择保守治疗者。由于STICH研究设计上存在手术时机太晚、部分血肿位置太深的缺陷，随后又进行了STICHII研究研究全文下载，对入排标准及观察终点均做了适当调整， 将目前人群集中于脑叶出血的患者，该研究的病例入组基本结束，但结果尚未发表。微创血肿清除技术已在很多研究中心开展，主要应用立体定向引导联合溶栓或内镜抽吸。其中比较典型的是微创外科联合应用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA)治疗颅内出血（MISTIE)研究，这是一项评价联合使用微创神经外科技术及rt-PA安全性和有效性的随机对照研究，评价30d死亡率、颅内感染及再出血发生率，以及90d和180d血肿体积和预后，结果发现微创手术联合rt-PA与内科保守治疗相比能更好地清除血肿，该研究已于2012年明结束入组，结果尚未发表。还有一些研究探索脑室内应用纤溶药物对脑室出血(intra-ventricular hemorrhage，IVH)患者血块溶解清除及预后的影响。评价溶栓药物加速脑室内出血血块溶解试验(CLEARIVH)对入组的52例IVH患者脑室内应用rt-PA,初步分析提示应用小剂量rt-PA是安全的，可以稳定IVH凝血块、增加溶解率。由于该研究样本量小，这一结论仍需进一步证实。使用低剂量rt-PA快速清除IVH是否有助于改善患者预后的CLEAR III研究，现处于受试者入组阶段。尽管目前多项研究针对脑室内注射血栓溶解药物，但指南认为尽管IVH患者脑室内应用rt-PA并发症很低，但其有效性及安全性仍不明确。2010年美国脑出血管理指南对脑出血手术治疗的建议是：多数脑出血患者外科手术的有效性尚不明确。神经功能恶化的小脑出血、脑干受压和（或）脑室梗阻性脑积水的患者，应尽快手术清除血肿，不推荐最初单纯给予