糖皮质激素在系统课件

糖皮质激素在SLE及风湿性疾病中的应用 安徽医科大学第一附院风湿科徐建华教授 内容大纲 糖皮质激素 GC 治疗风湿病的机制GC在SLE中的应用EULAR对GC治疗风湿病的十点建议 风湿病性疾病的范畴和分类 弥漫性结缔组织病SLE RA SSc Pss PM DM MCTD 血管炎 脊柱关节病AS Reiter s PsA IBD 晶体性痛风 假性痛风 感染相关风湿热 反应性关节炎 退性性变OA 其他FS OP 糖皮质激素 Glucocorticoids GC 治疗风湿病获诺贝尔奖 1944年人工合成多种GC 如强的松 甲强龙等 1949年 美国的Hench等对一例RA患者进行治疗 开创了此类药物在风湿病应用的先河 此后 GC被广泛应用于多种风湿病之中 并成为临床医生的有力武器 1950年Hench医生因为率先成功将GC应用于RA而成为诺贝尔奖得主 迄今为止 他仍然是惟一获得诺贝尔奖的风湿病学家 肾上腺皮质的结构及分泌 球状带 盐皮质激素 醛固酮 束状带 天然的糖皮质激素 氢化可的松 正常生理GC分泌量 氢化可的松30mg 相当与强的松7 5mg维持三大物质代谢等广泛复杂的生理功能 应缴情况下激素量分泌增加 网状带 性激素 GCS的分泌通过HPA轴控制 24小时的生物节律 凌晨血浆浓度高 到傍晚时该水平只剩1 4 糖皮质激素生理作用 对蛋白质 糖 脂肪 水 盐代谢均有重要作用 促进多种组织中蛋白质分解 如皮肤 骨 淋巴等 长期使用生长减慢 肌肉消瘦 皮肤变薄 骨质疏松 淋巴组织萎缩 增加肝糖原 减少葡萄糖利用 导致血糖升高 促进脂肪分解 抑制合成 同时使脂肪重新分布 并导致高脂血症 保钠排钾 长期大量应用时明显 并减少钙吸收致低血钙 有抗利尿作用 糖皮质激素药理作用 主要归纳为 四抗 即抗炎 抗免疫 抗毒素和抗休克 抗毒素 提高机体对细菌内毒素的耐受力和减轻对机体的损害 减少应激所引起的缓激肽 前列腺素等的产生 抗休克 较大剂量可抑制肾上腺素 加压素 血管紧张素 5 羟色胺和钙离子的缩血管作用 改善微循环 稳定溶酶体膜和减少心肌抑制因子形成 GC类药物抗风湿的作用机制 超生理剂量有抗炎 抗免疫作用抗炎作用 抑制脂氧化酶 环氧化酶而抑制白三稀 前列腺素等的产生 抑制中性粒细胞 单核细胞聚集 极强地抑制致炎细胞因子 如TNF IL 1 干扰素 PGE2等 保护溶酶体膜 抑制成纤维细胞增生 免疫抑制 抑制抗原的处理和递呈 抑制细胞间的信息传导及补体生成等 减少T B淋巴细胞 嗜酸细胞 小剂量抑制细胞免疫 大剂量抑制体液免疫 GC的作用机制 基因效应 最经典 GC通过与胞浆受体 cGCR 结合 进入细胞核 作用于靶基因的DNA 抑制炎症因子转录 非基因效应 GC在胞浆中通过分子伴侣等直接对炎症因子产生抑制作用 无需作用于DNA 不影响基因转录 非基因效应又分 需与胞浆受体 cGCR 结合 称为非基因的受体介导效应 不需cGCR介导则称为非基因生化效应 非基因组机制在冲击剂量时发挥的作用 在小剂量GC应用时 只有50 的胞浆GC受体被占据 非基因效应未发挥作用 中 大剂量GC则可占据全部胞浆GC受体 非基因效应开始发挥作用 超大剂量及冲击剂量的GC之所以有更高的疗效 主要是非基因组机制的作用 在冲击治疗剂量时 GC可以穿过细胞膜 导致细胞离子通透性改变 直接引起免疫抑制效果 糖皮质激素受体 GR 分为GR GR 存在于多种组织细胞中 一般GR 是占主导地位并发挥其作用 GR 不与GC结合 不活化GC靶基因 但GR 能与GR 以异二聚体形式结合影响GR 的功能 对GC呈负性调节作用 糖皮质激素抵抗的可能机制之一就是GR 的表达增多 未经GC治疗的活动期SLE患者GR 高表达 GR 低表达 GR 表达越低病情越重 所需GC剂量越大 李居一 徐建华等 中华风湿病杂志2007 11 5 6 10 常用GC类药物的比较 名称和分类等效剂量抗炎作用药理半衰期滞钠作用短效氢化可的松20mg1 08 12h0可的松25mg0 88 12h0中效强的松5mg4 012 36h1 强的松龙5mg4 012 36h1 甲基强的松龙4mg5 012 36h1长效去炎松4mg5 012 36h2 地塞米松0 75mg2536 72h2 倍他米松0 75mg2536 72h1 GC的代谢 在肝脏代谢灭活 并经肾脏排泄 但极少由原型排除 肝功能不全时 GC代谢率降低 加之血清蛋白降低 可明显增强GC作用 应考虑调整GC用量 肾功能不全时 一般无需调整剂量 通常将GC的使用剂量分类 均以折算为泼尼松的剂量为准 小剂量 0 1 0 2mg kg d 对多数患者而言该剂量为7 5 15mg d 中等剂量 0 2 0 5mg kg d 通常为15 40mg d 大剂量 0 5mg kg d 通常大于40 60mg d 超大剂量 5mg kg d 即250 1000mg d GC的冲击治疗多指此剂量范围 GC在风湿病中使用原则 必须明确患者的适应症和禁忌症 权衡利弊 根据不同的疾病或同一疾病的不同情况 强调剂量个体化 以取得最大疗效同时 引起最小的副作用 一般说 增加剂量和给药次数 抗炎效果增加 副作用亦增加 因此 当疾病活动或严重时给予大剂量 并分次服药 病情轻或缓解给予小剂量 早晨顿服 治疗风湿病的适应症 SLE DM PM SS 成人 still s 系统性血管炎 剂量视病情而定 一般用强的松0 5 1mg kg 天 病情严重危急时 可用甲基强的松龙500 1000mg 天 连用三天 提倡糖皮质激素联合免疫抑制剂使用 可减少激素用量 疗效更好 RA和SpA 用于其它药物治疗无效的患者 一般用强的松5 10mg 天 即可缓解症状 但对严重 进展型伴有全身症状RA强的松0 5 1mg kg 天 风湿性和急性风湿性心脏炎 对控制症状 避免引起永久性心瓣膜病变十分重要 一般起始剂量 强的松0 5 1mg kg 天 GC类药物的副作用 骨质疏松症 抑制性激素 成骨细胞及小肠对钙的吸收 活化破骨细胞导致骨质疏松症 重者并发骨折 感染 强的松20mg 天机体防御能力下降 注意大剂量激素可掩盖感染的症状和体征 类肾上腺皮质功能亢进 表现为向心性肥胖 满月脸 低血钾 高血压 糖尿病 水肿等 诱发和加重溃疡 增加蛋白酶分泌 抑制胃粘液和生理性PG分泌 溃疡是常见的副作用 无菌性骨坏死 最常见的是股骨头坏死行为和精神异常 兴奋 失眠 神经质 重者抑郁 燥狂 类固醇性肌病激素撤退综合症和肾上腺皮质功能衰竭等 糖皮质激素与感染 SLE活动与感染性发热有时难以区别 而这点又非常重要 处理是截然相反的 必须注意鉴别 1 积极寻找病原学证据 痰 尿 血液 体液等 2 除常见病原体外 分枝杆菌 病毒 巨细胞病毒 真菌 卡氏肺孢子虫感染 PCP 率在GC等使用后明显增加 3 注意血WBC 淋巴细胞 CD3 4 8 球蛋白 Ig 白蛋白 肝肾功能等 CD4 200个感染几率明显增多如PCP CD4 50 免疫缺陷 要考虑HIV诊断 4 有建议长期用GC及免疫抑制剂的风湿病患者应预防性服复方新诺明 经典糖皮质激素的禁忌症 活动性感染 尤其是感染性心内膜炎 耐药性细菌和真菌感染及水痘 糖尿病 活动性溃疡伴消化道出血 皮质醇增多症 骨质疏松以上经典糖皮质激素的禁忌症在风湿病中则是相对禁忌症 根据病情患者依然可用糖皮质激素 激素治疗RA 为维持关节功能 许多患者依赖激素 并且需要长期使用小剂量激素似乎可以延缓关节骨质破坏 有类似改善病程的作用小剂量激素 强的松 10mg d 长期应用不良反应主要是 骨质疏松和皮肤菲薄 得宝松等为长效缓释激素 可用关节腔注射或肌肉注射 可迅速缓解关节症状 副作用较少 糖皮质激素治疗RA也是一种DMARD 荷兰Boers教授等对1955 2005年间的相关研究结果进行分析 1414例早期RA 病程 2年 在第一年服用的泼尼松累计剂量为2300毫克 同时服用其他DMARD治疗 结果显示GC可延缓X线骨质破坏出现 英国皇家学院Choy的研究结果显示 MTX 泼尼松组或MTX 环孢素A组患者骨质破坏的发生数仅为单用MTX组的一半 这提示 MTX联用泼尼松可减少骨侵蚀的发生 早期RA患者中 存在治疗的 机会窗 如果在这一时期早期联合用药 可以减少骨侵蚀的发生 而且具有持续的作用 相关不良反应 GC不良反应与剂量密切相关 小剂量泼尼松 日剂量 7 5毫克 并不会引起人们所担心的很多不良反应 如骨坏死 激素性肌病 激素性精神症状和胰腺炎在小剂量GC中罕见 骨质疏松症 OP及骨折与GC疗程密切相关 即使每天使用2 5毫克泼尼松 也会增加骨量丢失和骨折的危险性 GIOP相关骨折可能并不完全与骨密度下降有关 GIOP能够被有效地预防 GC治疗SLE GC具强大抗炎和免疫抑制作用 是治疗SLE的基础药物 但由于其突出的副作用 GC被喻为一把 双刃剑 SLE的病情复杂多变 疗程漫长 患者对GC的敏感性有差异等原因 使得GC在SLE的临床使用需要个体化 1 GC的剂型 给药方式和剂量 通常选择中短效GC 泼尼松和甲基泼尼松龙 MP 分别是最常用的口服和静脉制剂 Gc对下丘脑一垂体一肾上腺皮质轴的外源性抑制作用除了与剂量和疗程呈正相关外 不同的给药方式对HPA轴的抑制程度也不同 一日多次给药 每晚单剂给药 每早单剂给药 隔日给药 在重型SLE常采用一日多次给药 病情稳定调整为每日晨顿服 隔日给药在SLE常难以实现 因此不必强求 2 SLE病情活动性和严重性的评估 SLE病情活动性评估可参考SLEDAI SLEdiseaseactivityindex SLE活动度测定 SLEactivitymeasure SLAM 英岛狼疮评定组指数 BritishIsIeslupusassessmentgroupscale BILAG 等国际通用的评估系统 SLE病情活动性评估是GC方案选择的前提 常用是SLEDAI 0 4分基本不活动 5 9分轻度活动 10 14分中度活动 14分重度活动 不是金标准 如严重溶贫 血小板减少 肺动脉高压 ACR推出的SLE指南界定轻型和重型SLE 1999 轻型 SLE诊断明确 重要靶器官 如肾 血液 肺 心脏 消化系统 中枢神经 皮肤 关节 未受累 中重型SLE 有重要脏器累及并影响其功能的情况 急性危及生命的重型SLE 也称为 狼疮危象 常包括急进型狼疮性肾炎 严重的中枢神经系统损害 严重的血液系统受累 严重溶贫 血小板减少 及严重的心肺受累 心肌损害 狼疮性肺炎 血管炎 等 轻型SLE治疗 非甾体抗炎药联用抗疟药 小剂量的GC即可 可加用小剂量的甲氨蝶呤 硫唑嘌呤等 应注意轻型SLE可因过敏 感染 妊娠 环境变化等因素 或因自然病程的变化而加重 转变为重型SLE 所有确诊SLE均应使用羟氯奎 中重型SLE治疗 分为诱导和维持阶段 诱导缓解的目的在于迅速控制病情 阻止或逆转内脏损害 使疾病进入缓解状态 ACR在2004年SLE的GC治疗的专家共识中推荐 中重度SLE患者 诱导缓解一般要3 6月 缓解后激素逐渐减量 最后以最小剂量最小的风险维持治疗 以防治SLE复发 诱导剂量是泼尼松1mg kg 每日分2 3次口服 重要脏器累及出现狼疮危象 可使用较大剂量 2mg kg d 甚至冲击治疗 MP可用至500 1000mg 每天1次 静脉滴注1h以上 连续3d为1疗程 之后改强的松1mg D kg 无论是标准剂量还是冲击剂量的GC 均需要适时联用环磷酰胺 霉酚酸酯 硫唑嘌呤等细胞毒药物之一 方能达到诱导缓解 静脉冲击 IV MEP适应征 适用于有严重器官损伤和 或危及生命临床表现的SLE 神经 精神狼疮弥漫性狼疮肺泡出血严重血液疾患心肌病变血管炎急性肾功能损害等 EULAR对GC治疗风湿病的十点建议 GC在风湿病中应用的依据多来自于临床经验的积累 循证医学证据尚少 在临床工作中GC应用不规范的问题仍比较常见 EULAR对GC治疗风湿病的十点建议 为使GC的应用更为规范化 减少不良反应 2007年欧洲抗风湿病联盟 EULAR 召集了来自13个国家的20名风湿病学专家组成研究小组 对关于GC治疗风湿病的文献进行了全面检索和整理 通过Delphi方法 最终从150余条建议中筛选出10条并进行循证分析 发表了以循证医学为基础的 全身应用糖皮质激素治疗风湿病建议 Hoesetal AnnRheumDis2007 66 1560 1567 2007年EULAR对GC治疗风湿病的十点建议 1 在GC治疗前应充分考虑到其不良反应 并就此及应用GC治疗的必要性与患者进行讨论 以增加患者依从性 2 起始剂量 减量及长期维持量取决于所患风湿病种类 疾病活动程度 出现不良反应的危险因素以及患者的个体反应性 根据疾病症状的节律和自身GC分泌的昼夜节律特点决定给药时间 3 在开始GC治疗前 应对可能产生的合并症及其危险因素进行评估 必要时给予相应治疗 包括高血压 糖尿病 消化性溃疡 近期发生的骨折 白内障 青光眼 慢性 感染 血脂异常以及合并应用非甾体抗炎药等 4 需要长期GC治疗的患者应维持最小治疗剂量 在病情得到缓解或疾病活动度较低的情况下应逐渐减量 5 在治疗期间 应根据患者出现不良反应的危险因素 GC用量和时间对患者的体重 血压 浮肿情况 心功能血脂 血 尿 糖以及眼压等进行监测 6 强的松剂量 7 5mg 天且持续超过3个月者应补充钙和维生素D 应根据患者是否存在糖皮质激素诱导的骨质疏松 GIOP 的危险决定是否加用双膦酸盐 7 与非甾体抗炎药合用时 应予适当的胃保护治疗 包括质子泵抑制剂 PPIs 米索前列醇或换用选择性COX 2抑制剂 8 GC治疗超过1月的患者 术前应制定围手术期GC用药方案 以预防肾上腺皮质功能不全 9 孕期应用GC治疗对母婴而言无额外的不良反应 10 接受GC治疗的儿童应定期检查生长情况 并考虑给予生长激素替代治疗以防止生长发育不良 Hoesetal AnnRheumDis2007 66 1560 1567 严格掌握GC的适应症和注重危险因素的评价 GC已用于多种自身免疫病的治疗 然而 需要注意的是并非所有风湿病均可用GC治疗 需要严格掌握适应症 并遵循个体化的治疗原则 对于重症结缔组织病患者 不可一味通过增加GC剂量和疗程控制病情 而应尽早加用免疫抑制剂 在给予患者GC治疗前应充分考虑到可能出现的不良反应 评估患者出现不良反应的危险因素 监测患者的体重 血压 浮肿情况 心功能 血脂 血 尿 糖以及眼压等 正确的GC剂量和疗程是安全用药的关键 目前临床使用的治疗原则多来源于专家意见和经验 缺乏大样本循证医学证据 尽管多年来一直被临床医生广泛应用 但在有些方面仍存在不合理之处 GC的应用强调个体化的原则 根据风湿病种类 疾病活动程度 危险因素以及患者的个体反应性 起始剂量足 减量慢 维持量小 特殊情况时的应用 外科手术 GC治疗超过1月的患者如将进行手术 须在术前和术后给予足量的GC替代治疗 以防止可能发生的肾上腺皮质功能不全 中等大小的手术可以考虑术前给予氢化