抗甲状腺药物的安全性课件

抗甲状腺药物的安全性及对策 常用抗甲状腺药物 1 主要内容 常用抗甲状腺药物 1 主要内容 常用抗甲状腺药物 ATD Propylthiouracil 别名丙基硫氧嘧啶 Carbimazole 别名甲亢平新唛苄唑 Thiamazole 别名甲巯基咪唑他巴唑 卡比马唑 甲巯咪唑 丙硫氧嘧啶 药物结构 作用机制 抑制甲状腺内过氧化物酶抑制B淋巴细胞合成抗体 在体内逐渐水解游离出甲巯基咪唑而发挥作用 抑制甲状腺内过氧化物酶在外周组织中抑制T4变为T3 卡比马唑CBZ 甲巯咪唑MMI 丙硫氧嘧啶PTU 药代动力学 MMI与PTU作用时效比较 观察甲亢患者服药后甲功恢复正常的时间 分为2组 甲巯咪唑组66例 10mg 3 日 丙硫氧嘧啶17例100mg3 日 甲巯咪唑组回复时间明显短于对照组 5 8vs16 8周 不同剂量MMI疗效比较 甲亢患者分为2组 分别为甲巯咪唑30顿服和15mg顿服 疗效和甲亢恢复正常时间相同 与10mg3 日的疗效相同 多中心随机对照研究 受试者 来自日本4所医院中240例新诊断的GD患者治疗方案 MMI1组 MMI30mg d PTU组 PTU300mg d MMI2组 15mg d研究结果 第12周时 MMI1组FT4正常率显著高于PTU组和MMI2组 FT4 7ng dl的患者 第8 12周缓解率MMI1组高于PTU组 第8周缓解率MMI1组高于MMI2组 FT4 7ng dl的患者 三组间缓解率无显著差异 不良反应发生率 尤其轻度肝毒性 PTU组高于MMI1组 MMI2组最低 常用抗甲状腺药物 1 主要内容 总体不良反应发生情况 总不良反应发生率14 3 1256例分析 Meyer GessnerM etal DtschMedWochenschr 1989Feb3 114 5 166 71 常见不良反应 丙基硫氧嘧啶和他巴唑可引起最多达13 的患者出现过敏症状 表现为 皮肤瘙痒 皮疹 荨麻疹关节痛 关节炎发热味觉异常恶心 呕吐 常见不良反应治疗对策 轻度皮肤过敏 可以不停药 予以抗组织胺药物治疗 持续轻微皮肤过敏 需停药 换用另一种药物 或改用放射碘或手术治疗 严重过敏反应 停药 50 患者交叉过敏 不推荐用另一种药物替代 改用放射碘或手术治疗 胃肠道不良反应 可能与剂量有关 PTU引起的部分皮肤症状 排除血管炎可能 常用抗甲状腺药物 1 主要内容 少见不良反应 血液系统异常ANCA阳性血管炎肝损伤胰岛素自身免疫综合征 Hirata sdisease 间质性肺炎潜在致畸作用 血液系统异常 白细胞减少 leukopenia 4 0 109 L中性粒细胞减少 neutropenia 2 0 109 L轻度2 0 1 0 109 L中度0 5 1 0 109 L粒细胞缺乏症 agranulocytosis 重度 0 5 109 L 粒细胞缺乏症 发病率 约为0 2 0 5 好发时间 服药最初2个月内 有报道 1 50例粒缺患者平均发生在1 6 1月 2例在第4个月 是其他引起粒缺药物的发生率的20倍 与药物的剂量关系 MMI 40mg d较 40mg d发生率增加8 6倍 1 MMI剂量20mg d发生率明显高于5 15mg d组 2 MMI剂量低于30mg d没有发病 PTU没有剂量相关性 3 英国的资料显示 粒缺大多是由PIU引起日本的资料显示 粒缺发生和药物剂量 服药时间 是否再次服药等无关 vanStaaTP BoultonF CooperC etal AmJHematol2003 72 248 CooperDS GoldminzD LevinAA etal AnnInternMed1983 98 26 血液系统异常 血液系统异常对策 在开始ATD治疗前 建议行全血细胞计数 白细胞及其分类计数等检查 Graves 甲亢本身皆可以引起粒细胞减少 此类情况使用ATD后 粒细胞会逐渐升高 但中性粒细胞 500 mm3 禁用ATD治疗 使用ATD治疗过程中出现发热或咽炎等症状时 立即检测白细胞分类计数 目前国外不推荐常规进行白细胞计数监测 血液系统异常对策 粒细胞减少通常情况下不需停药 减少药物剂量 加用升白细胞药多可纠正 粒缺发生时立即停药 并给予升白药物和相应的支持治疗 几乎所有的病人都能恢复 之后应更换治疗方案 ANCA阳性血管炎 发病率0 53 0 79 10 000与药物的关系 MMI PTU 1 39 2 1 与服用PTU明确相关2 MMI引起的病例数太少 目前难以明确 3 治疗中位剂量MMI15mg d PTU200mg d 发病时间 83个患者发病平均时间42个月 1 372个月 6例患者 7 2 2个月内发生 7例 8 4 1年发生 MMI组发病中位时间60个月 1 372个月 丙硫氧嘧啶组发病中位时间39个月 1 132个月 无显著差异 临床表现 发热 皮疹 关节肌肉 神经 血液系统 肾和肺等受累 JClinEndocrinolMetab 2009Aug 94 8 2806 ANCA阳性血管炎 JClinEndocrinolMetab 2009Aug 94 8 2806 Kidneys Lung Brain Skin Skin Skin ANCA阳性血管炎 重症79例 85 8 中度2例 2 2 轻症2例 2 2 9例不详 9 8 结局2例死亡 2 2 62例痊愈 21例后遗症 7例不详 ANCA阳性血管炎对策 所有患者均停药 类固醇治疗免疫抑制剂治疗 环孢素A和环磷酰胺 其他对症治疗 中性粒细胞胞浆抗体 ANCA 阳性 初发未治疗甲亢患者ANCA阳性率接近0 服用PTU治疗过程中25 出现ANCA阳性 ANCA阳性与MMI间关系目前尚不肯定 PUT ANCA的靶抗原包括 髓过氧化物酶 O 蛋白酶3 PR 乳铁蛋白 LF 人弹力蛋白酶 HLE 杀菌 通透性增高蛋白 BPI 50例患者接受随访 其中40例ANCA滴度下降 9例降至正常水平 仅1例下降后再次上升 433 349 465EU EblmanKM etal Lancet 1993 342 651 NohKY etal ClinEndocrinol 2001 54 651 Abe T etal Internalmedicine 2007 46 5 247 肝损伤 发病率 PTU引起 成人1 10000 儿童1 2000FDA近20年资料显示 PTU引起的重度肝损22例 其中9例死亡 5例性肝移植 儿童为12例 3例死亡 6例行肝移植 多发生于服药90天内 病理改变 PTU致肝损伤以肝细胞坏死性为主 MMI则以胆汁淤积性为主 临床表现 黄疸 尿色深 大便色浅 腹痛 纳差恶心或肝功能障碍其他证据 肝损伤与药物剂量关系不明确 肝损伤 ScottA etal Endocrine 2010 95 7 3260 重度肝损的年龄分布 ScottA etal Endocrine 2010 95 7 3260 重度肝损伤发病例数 例 年龄 岁 轻度肝损伤的年龄分布 ScottA etal Endocrine 2010 95 7 3260 轻度肝损伤发病例数 例 年龄 岁 开始治疗后6个月内常规定期检测肝功能 有争议 患者出现瘙痒 皮疹 黄疸 浅色粪便或尿色加深 关节疼痛 腹痛腹胀 食欲减退 恶心呕吐或乏力时 应立即检测肝功能 当转氨酶升高至正常上限2 3倍 且1周内复查无明显改善 应停用PTU 停药后每周复查肝功至恢复正常 若无明显变化 应转诊至胃肠病专家或肝病专家 PTU导致轻度肝损 可换用MMI控制甲状腺毒症 肝损伤对策 胰岛素自身免疫综合征 IAS IAS是由于巯基类药物引起的以反复发作性 严重自发性低血糖为特征的一种疾病 多在空腹和餐后4 5h出现 文献报道我国IAS的主要病因为Graves病 68 且多数是服用 MMI 后诱发 62 出现低血糖高发时段 在服用他巴唑后20d 6个月 中位数是11周 胰岛素自身免疫综合征 IAS 对策 停用诱发药物 大多能够缓解严重时加用糖皮质激素等治疗后可缓解 ChineseGeneralPractice 2009 8 693 间质性肺炎 OhwadaRetal InternMed 2003Oct 42 10 1026 30 至2003年仅见报道3例 患者均为日本人 因MMI过敏换用PTU治疗分别于换药数月至10年后发生 患者以发热 干咳 呼吸困难起病 伴进行性贫血 X线片显示外周肺及肺下叶毛玻璃样混浊和蜂窝样改变 间质性肺炎 OhwadaRetal InternMed 2003Oct 42 10 1026 30 肺损伤 2011年Lee报道了第4例病理 首例病理证实的间质性肺炎服用PTU1年后发病 以呼吸困难 咳嗽和低热1个月为主要表现 胸部CT扫描显示两肺多灶性斑片影 外科肺活检病理证实非特异性间质性肺炎 肺损伤对策 停药后2周至数月 症状 实验室检查和胸片改变明显改善 严重患者可使用糖皮质激素或免疫抑制剂治疗 潜在致畸作用 MMI可能会导致罕见的胎儿表皮发育不全 头皮缺损 更严重的先天性畸形 如后鼻孔闭锁及气管食管瘘 即所谓的他巴唑胚胎病 常用抗甲状腺药物 1 主要内容 MMI与PTU比较 AdverseeventsreportedtotheFDAfrom1970to1997inindividuals 18yearsofage 1970 1997年FDA发布的 18岁患者不良反应情况报告 MMI与PTU比较 AdverseeventsreportedtotheF