「博士后出站报告(短暂性缺血性发作工作记忆障碍的脑机制成像研究)」.doc

资料参考 分类号分类号 密级密级 U C D 编号编号 博士后研究工作报告 短暂性缺血性发作工作记忆障碍的脑机制成像研究短暂性缺血性发作工作记忆障碍的脑机制成像研究 卢卢 洁洁 工作完成日期工作完成日期 20052005 年年 0909 月至月至 20092009 年年 0202 月月 报告提交日期报告提交日期 20092009 年年 0202 月月 北京师范大学北京师范大学 二二 九九 年年 二二 月月 资料参考 中文题名中文题名 短暂性缺血性发作工作记忆障碍的脑机制成像研究短暂性缺血性发作工作记忆障碍的脑机制成像研究 英文题名英文题名 MRI Study of Working Memory Impairment in Patients with TIA 博博 士士 后后 姓姓名名 卢卢 洁洁 流动站 一级学科 名称流动站 一级学科 名称 心理学心理学 专专业业 二二级级学学科科 名名 称称 基础心理学基础心理学 研研 究究 工工 作作 起起 始始 时时间间 20052005 年年 0909 月月 研研 究究 工工 作作 期期 满满 时时间间 20092009 年年 0606 月月 单单 位位 名名称称 认知神经科学与学习研究所认知神经科学与学习研究所 报告提交日期报告提交日期 20092009 年年 0606 月月 资料参考 中文摘要中文摘要 短暂性脑缺血发作 transient ischemic attack TIA 是一种常见的脑血管病 可 导致不同程度的认知障碍 尤其是工作记忆障碍 是血管性痴呆和阿尔茨海默病的 重要危险因素 但目前产生工作记忆障碍的发病机制不明 本研究采用磁共振功能 成像技术 包括磁共振脑功能成像包括氢质子波谱成像 1H magnetic resonance spectroscopy 1H MRS 动脉血质子自旋标记 arterial spin labeling ASL 血氧水 平依赖 blood oxygen level dependent BOLD 磁共振脑功能成像 functional magnetic resonance imaging fMRI 揭示 TIA 患者工作记忆障碍的脑加工处理机制 本研究对 TIA 记忆障碍患者进行 ASL MRS 检查 比较病变侧和对侧血流动力学 和代谢差异 对工作记忆任务 分别是数字 图片记忆 采用 fMRI 研究 TIA 患者 工作记忆编码和提取阶段的脑激活情况 与正常对照组进行比较 探讨其记忆障碍 的脑加工机制 ASL 和 MRS 结果显示 TIA 患者病变侧额颞顶叶存在血流灌注和代 谢减低 数字和图片工作记忆任务的功能激活分别显示了各自的特异性神经机制 数字工作记忆脑功能存在左侧优势 左侧颈内动脉 internal carotid artery ICA 大脑中动脉 middle cerebral artery MCA 狭窄 闭塞的 TIA 患者数字编码期 提 取期 脑激活明显少于正常对照组 提取期左侧半球优势消失 右侧半球出现代偿 性激活 图片工作记忆脑激活也具有左侧优势 患者图片工作记忆的编码期 提取 期脑激活均少于正常对照组 前额叶和顶叶皮层是工作记忆的重要脑区 但工作记 忆是一个复杂的信息加工系统 需要脑内多个区域之间的相互协调才能完成任务 本研究利用多种 MRI 技术显示了 TIA 患者工作记忆障碍时 脑灌注 代谢以及脑激 活和代偿方式 对阐明其记忆障碍的神经生理机制 有效预防痴呆有重要的临床意 义 关键词 关键词 短暂性脑缺血发作 工作记忆 磁共振成像 功能 资料参考 Abstract Transient ischemic attack TIA is one of the most common type of stroke Patients with TIA can have different degree of cognitive impairment especially working memory impairment TIA is the risk factor of vascular dementia VD and Alzheimer s disease AD But so far the mechanisms of working memory impairment are still not clear In this study we performed 1H magnetic resonance spectroscopy 1H MRS arterial spin labeling ASL and blood oxygen level dependent BOLD MRI for investigating the brain mechanism of working memory impairment in patients with TIA We compared the difference of cerebral blood flow CBV and metabolism between the invovled and contralateral brain in in patients with TIA In addition working memory tasks digital and picture were designed to explore cognitive models and features of information encoding and retrieval using BOLD fMRI in TIA patients with left internal carotid artery ICA middle cerebral artery MCA stenosis or occlusion The results of ALS and MRS demonstrated CBF and metabolism decrease of the frontal temporal and parietal lobes in the involved brain Digital and picture working memory had their specific neural mechanisms respectively In TIA patients with left ICA MCA stenosis or occlusion digit and picture working memory were left hemisphere dominant But the avtivated brain regions were less than the normal subjects and the compensatory activations were showed during retrieval phase The left frontal and parietal cortex were the important regions for the processing of working memory Working memory was a complicated information processing system several brain regions work together for performing the task In conclusion the present study found that TIA patients had CBF and metabolism abnormal This study further revealed the neuro physiological mecahnisms of working memory in TIA patients with left ICA MCA stenosis or occlusion These findings will play important roles for preventing vascular dementia Key Words transient ischemic attack working memory magnetic resonance imaging functiona 资料参考 目目 录录 摘要 ABSTRACT 1 引言 3 2 文献综述 5 3 问题提出与研究假设 12 4 实验研究 14 4 1 研究一 TIA 患者工作记忆的行为心理学测试 14 4 1 1 实验方法 14 4 1 2 实验结果 16 4 1 3 讨论 17 4 2 研究二 TIA 患者的 ASL 和 MRS 研究 18 4 2 1 实验方法 18 4 2 2 实验结果 19 4 2 3 讨论 21 4 3 研究三 TIA 患者工作记忆的 FMRI 研究 22 4 3 1 实验方法 22 4 3 2 实验结果 24 4 3 3 讨论 28 5 综合讨论 35 6 总结 37 参考文献 38 附录缩略语表 42 致谢 43 博士后期间发表的文章与获得资助情况 44 个人简历 45 资料参考 插图及附表清单插图及附表清单 图 1 脑供血动脉系统示意图 5 图 2 脑卒中示意图 6 图 3 动脉狭窄 闭塞的 TIA 7 图 4 左侧 MCA 重度狭窄的 TIA 患者 ASL 和 MRS 结果 20 图 5 数字工作记忆任务的 ER 实验设计 23 图 6 图片工作记忆任务的 ER 实验设计 23 图 7 左侧患者组和正常对照组数字工作记忆编码期脑激活图 25 图 8 左侧患者组和正常对照组数字工作记忆提取期脑激活图 26 图 9 左侧患者组和正常对照组图片工作记忆编码期脑激活图 27 图 10 左侧患者组和正常对照组图片工作记忆提取期脑激活图 28 表 1 TIA 患者组与对照组数字工作记忆检查结果 16 表 2 TIA 患者组与对照组汉字工作记忆检查结果 16 表 3 左侧患者组与对照组数字工作记忆编码期激活脑区 31 表 4 左侧患者组与对照组数字工作记忆提取期激活脑区 32 表 5 左侧患者组与对照组图片工作记忆编码期激活脑区 33 表 6 左侧患者组与对照组图片工作记忆提取期激活脑区 34 资料参考 1 1 引引 言言 脑卒中 Stroke 是威胁人类生命最常见的神经系统疾病 我国成人死亡的第二 位致死疾病 其发病率约为 120 180 10 万 死亡率约为 60 120 10 万 幸存者中 3 4 有不同程度的劳动力丧失 给社会和家庭带来极大的负担 Rothwell 2003 Bonita 1992 脑卒中又称中风或脑血管意外 是由于供应脑 部血液的血管发生疾患所导致的一组神经系统疾病 临床表现为猝然发生的局灶性 神经功能缺失乃至意识障碍 脑卒中按病因分为出血性和缺血性两大类 缺血性脑 卒中包括动脉粥样硬化性脑梗死 脑栓塞 短暂性脑缺血发作 腔隙性脑梗死 出 血性脑梗死等 出血性脑卒中包括脑出血 蛛网膜下腔出血 缺血性卒中的发病率 高于出血性卒中 约占 75 90 尽管本病多为非致命性 但是致残率很高 严重 危害人类的健康和生存质量 短暂性脑缺血发作 transient ischemic attacks TIA 是 一种常见的脑血管病 也称一过性脑缺血发作或小中风 传统观念认为是颈内动脉 系统或椎基底动脉系统短暂的血液循环障碍而引起的神经功能缺损 每次发作持续 时间短暂 在 2 4 小时之内均能完全恢复 可不遗留任何神经功能缺损 每次发病 持续数秒钟 数分钟或数小时不等 最长不超过 24 小时 恢复后不留任何后遗症而 易被患者忽视 但 TIA 是发生完全性脑卒中的重要危险因素和预警信号 患者发展 成脑卒中的机会明显高于普通人群 TIA 发作后 1 个月内发生脑卒中的机会是 4 8 1 年内上升至 12 13 以后 5 年内的发病率是 24 29 因此早期 诊断和正确处理 TIA 是防治缺血性脑梗死的关键环节 国内外研究证实动脉粥样硬 化引起的颅内外血管狭窄是 TIA 的主要病因之一 其中颅外颈内动脉 internal carotid artery ICA 狭窄 闭塞是欧美患者发病的主要原因 而颅内大脑中动脉 middle cerebral artery MCA 动脉粥样硬化性狭窄狭窄 闭塞的发生有种族差异 以亚洲人最高 Caplan 等报道 ICA 狭窄引起 TIA 发生率为 64 MCA 狭窄 TIA 的 发生率为 20 Caplan et al 1985 尽管TIA患者脑内没有梗死灶 但由于ICA MCA狭窄 闭塞通常导致脑内血流 动力学障碍以及脑组织代谢改变 而且TIA可导致不同程度的认知障碍 尤其是记 忆障碍 是血管性痴呆和阿尔茨海默病的重要危险因素 但目前其产生记忆障碍的 神经心理改变及其神经机制尚不明确 Bakker et al 2003a 2003b 朱丽平等 2003a 2003b 磁共振脑功能成像包括氢质子波谱成像 1H magnetic resonance 资料参考 spectroscopy 1H MRS 动脉血质子自旋标记 arterial spin labeling ASL 血氧水 平依赖 blood oxygen level dependent BOLD 磁共振脑功能成像 functional magnetic resonance imaging fMRI 等 ASL是近年来兴起的MR灌注技术 它通过标 记自体动脉血质子成像 不需要外源性对比剂 可以无创性地提供脑血流量 cerebral blood flow CBF 信息 Wintermark et al 2005 MRS是目前唯一能无 损伤探测活体组织化学特性的方法 提供组织成分和代谢信息 Bisschops et al 2002 BOLD成像利用脑神经活动与局部新陈代谢 脑血流变化的关系 达到观测 脑神经活动的目的 为记忆机制研究提供了更强有力的手段 Ogawa et al 1990 目前 TIA 患者记忆障碍的脑血流 代谢及功能联合研究尚未见相关报道 而这 一领域恰好是揭示其记忆障碍的脑加工处理机制的关键 本研究采用 ASL MRS BOLD fMRI 技术 显示 TIA 记忆障碍患者脑血流灌注 代谢及其功 能区激活情况 探讨其记忆障碍的脑加工机制 期望对揭示 TIA 患者记忆障碍的病 生理机制 早期诊断 采取合理的干预措施以预防痴呆的发生提供有价值的信息 资料参考 2 文文 献献 综综 述述 2 1 脑的血液供应与脑的血液供应与 TIA 人脑平均重量约为体重的 2 而其血液灌注量却占左心输出量的 15 约为 1L min 耗氧量占全身的 20 脑对血供非常敏感 为维持脑功能正常 各脑区必 须有连续不断的血液供应 脑的血液由颈动脉系统和椎基底动脉系统供应 颈动脉 系统主要包括颈内动脉的分支 大脑前动脉和大脑中动脉 椎基底动脉系统包括两 侧椎动脉 基底动脉 小脑上动脉 小脑下前动脉 下后动脉和大脑后动脉 两侧 大脑前动脉由前交通动脉沟通 大脑中动脉和大脑后动脉由后交通动脉沟通 在脑 基底部形成脑基底动脉环又称 Willis 环 它的主要功能是对大脑血供起调节和代偿 作用 图 1 A B C 图 1 脑供血动脉系统示意图 颈段动脉 A 颈段和颅内段 B 颅内Willis 环 C 摘自脑血管病网和faculty lonestar edu 脑血流量 cerebral blood flow CBF 系指单位时间内每 100g 脑组织所通过的 血液流量 以 ml 100g min 表示 其中 4 5 血液流量经颈内动脉系统 1 5 经椎 动脉系统流入颅内 局部脑血流量 regional cerebral blood flow rCBF 随大脑半球 的血管分布和脑功能而异 脑功能正常时 可以根据需要调节 CBF 这种自我调节 由复杂的代谢和细胞机制控制 因此 估计 CBF 和它的自我调节可以研究脑正常生 理功能和各种疾病的性质 缺血性和出血性脑卒中分别是因为脑血管阻塞或破裂引 起的脑血流循环障碍和脑组织功能或结构损害的疾病 图 2 TIA 与缺血性卒中具 有相同的病理生理学基础 也是缺血性卒中的直接危险因素 从 TIA 发作到发展成 资料参考 缺血性卒中是一个连续渐变的过程 TIA 患者是否会发生缺血性卒中取决于 2 个因 素 局部 CBF 降低的程度和低灌注持续的时间 TIA 的主要病因是 ICA MCA 动脉 粥样硬化 动脉粥样硬化可造成血管腔狭窄或闭塞 图 3 继而发生血流动力学改 变和血管痉挛 粥样硬化斑块脱落和狭窄处附壁血栓 50 69 的 TIA 患者存在 颈动脉狭窄 狭窄程度在 70 以上者需及早进行治疗 对 TIA 早期诊断并及时治疗可 降低缺血性卒中的发生 具有重要的临床意义 Maeda et al 1999 Klijn et al 1997 Grubb et al 1998 A B 图 2 脑卒中示意图 缺血性脑卒中 A 出血性脑卒中 B 摘自 A B 资料参考 C 图 3 动脉狭窄 闭塞的 TIA 左侧 ICA 重度狭窄 A 右侧 MCA 闭塞 B TIA 示意图 C 摘自 medline 2 2 工作记忆研究及其工作记忆研究及其 TIA 记忆障碍研究现状记忆障碍研究现状 人类记忆是对知识编码 巩固 存储和再提取的过程 是所有高级脑功能的基 础 对记忆的系统研究始于 20 世纪 50 年代 在 60 80 年代 心理学家把记忆分为 瞬时记忆 短时记忆和长时记忆 3 种 在 80 90 年代又提出程序记忆 知觉表征记 忆 语义记忆 工作记忆和情景记忆五大记忆系统 短时记忆是指进入感觉通道后 得到注意与复习的那小部分信息 未消退而暂时储存在记忆系统中 持续时间为 2 秒钟 1 分钟 若不进入长时记忆系统则很快就会消失 短时记忆除了记忆保持时间 短这个特点以外 从功能上来说它还表现出一种工作性或操作性 所以把短时记忆 叫做工作记忆 working memory 工作记忆是一种对信息进行暂时性的加工和贮存的 能量有限的记忆系统 包括信息编码 encoding 保持 storage 和提取 retrieval 过程 对于语言理解 学习 推理 思维等复杂认知任务的完成起关键 作用 Baddley et al 2001 这一概念最早由 Baddeley 和 Hitch 在分析短时记忆的 基础上提出 随后 Baddeley 将其进一步完善 用 工作记忆 workingmemory WM 替代原来的 短时记忆 short term memory STM 概 念 Baddeley 通过大量的行为实验研究论证了工作记忆的合理性并提出了工作记忆 的认知结构模型 认为工作记忆包括一个中央执行器和两个子系统 语音回路 与 资料参考 视觉空间模板 它为言语理解 学习和推理等复杂任务提供临时的储存空间和 加工时所必需的信息 工作记忆系统既能储存也能加工信息 这区别于短时记忆概 念仅强调储存功能 Baddley et al 2001 因此对工作记忆的研究成为了解高级认知 活动的窗口 是认知神经科学的核心问题和研究热点 自 1992 年以来 由于正电 子发射断层扫描 PET Positron Emission Tomography 技术的进一步成熟以及 BOLD fMRI 技术的产生 使得探索记忆神经机制方面取得了实质性进展 研究表明 前额叶皮质在人的认知功能中具有重要的作用 不仅是单一的认知处理 而且还包 括如信息的编码 反应等相关的过程 工作记忆研究显示主要由前额叶负责 包括 Brodmann 6 区 44 区 9 区和 46 区 但不同脑区又具有相对特异的功能 BA44 更多见于执行言语 数字材料记忆任务时 以左侧激活为主 即该区负责语音加工 BA6 常见于执行言语和空间记忆任务以及那些需要解决问题的任务 没有材料特异 性和任务特异性 属于工作记忆的共有脑区 而 BA 9 和 BA 46 的激活仅见于需要 对工作记忆内容保持一段时间的任务 腹侧前额叶负责简单的短时记忆操作 而背 侧前额叶中部负责高级执行功能 前额叶的腹侧与背侧功能分离具有材料特异性 当记忆物体材料时 主要激活腹侧前额叶 而空间性工作记忆主要激活背侧前额叶 记忆物体材料时以左额叶激活为主 空间性工作记忆以右额叶激活为主 有研究发 现工作记忆前扣带回激活 但前扣带回激活反映的可能并不是工作记忆过程 而可 能与任务的难易程度有关 枕叶在视觉空间任务时被激活 反映的是工作记忆的视 觉注意力 小脑主要在语义工作记忆时激活 特别是包括语音处理任务和需要 Broca 区处理的任务中 另外 小脑在其他认知过程中起着重要的作用如注意力控 制等 神经心理学评估显示 TIA 患者有记忆障碍 尤其是短时记忆障碍最为明显 早 在 70 年代就有学者提出 TIA 可导致认知障碍的观点 此后也相继有学者研究发现 患者在发作后可出现不同程度的智能 推理和抽象思维 注意力 空间感知能力 语言 计算 记忆等方面的认知障碍 但到目前为止 有关 TIA 认知功能的研究还 很少 所以尚无统一定论 关于 TIA 患者产生记忆障碍的发病机制 仍不太清楚 研究认为可能与缺血引起脑内灌注异常 导致海马胆碱能通路受损 谷氨酸过度释 放 相关蛋白对细胞作用等有关 神经元发生退行性变 相应脑区功能降低 病变 部位推测可能为大脑的额叶 颞叶等部位 目前国内外研究侧重于以下几个方面 资料参考 1 Yonemori 等进行了鼠动物模型研究 结果发现 TIA 可导致工作记忆 获得新 信息的能力 参考记忆 以前所保留的信息 空间认知和社会认知障碍 Yonemori et al 1996 2 Bakker 等对人类 TIA 发作后的认知功能研究 目前 仅局限于神经心理学研究 结果显示 TIA 与正常人相比出现智能 注意力 空间感 知能力 言语 计算 记忆等障碍 其中最主要的是记忆障碍 尤其是短时记忆障 碍是最敏感的指标 提示 TIA 不仅对大脑高级神经功能有影响 而且这种影响持久 而广泛 Bakker et al 2003a 2003b 国内也有少数人类 TIA 发作后的认知神经心 理学研究 主要以首都医科大学宣武医院神经内科为主 研究显示患者存在不同程 度的智力和记忆障碍 朱丽平等 2003a 2003b 3 颈内和椎 基底动脉系统 TIA 认知损伤的异同之处尚存在争议 有关研究很少 近来有学者认为后者可能比 前者更容易出现认知障碍 由于海马是由大脑后动脉供血 此外小脑也可能涉及不 同的认知行为系统 Schmahmann and Sherman 1998 2 3 磁共振成像检查方法及其在磁共振成像检查方法及其在 TIA 患者的研究现状患者的研究现状 2 3 1 ASL ASL技术最早由Detre等人在1992年提出并在老鼠上实验成功 1994年Roberts等 人在人体上用该技术做脑灌注实验也取得成功 Detre et al 1992 Roberts et al 1994 一般将ASL分为连续式 continuous ASL CASL 和脉冲式 pulsed ASL PASL 前者当动脉血流过标记平面时 在一个持续的梯度下 动脉血的磁化被持 续的射频脉冲连续的反转 后者一个动脉血自旋厚块的磁化被一个绝热的双曲正割 脉冲所反转 ASL 通过标记自体动脉血质子产生灌注图像 是一种不需要注射对比 剂的MR 灌注方法 将水作为自由弥散的内在示踪剂 利用反转脉冲标记上游区的 动脉血 经过一个从标记区到成像层的通过时间后 血中已标记的自旋在成像层毛 细血管区与组织水自旋交换 引起局部组织纵向弛豫时间T1变化 将所得图像与没 有标记的图像相减 从而得到灌注的CBF图像 脑灌注成像研究显示TIA患者大多存在脑血流动力学异常改变 表现为脑血流 平均通过时间和达峰时间延迟 而CBF和脑血容量 cerebral blood volume CBV 无 明显降低 说明脑缺血引起脑血管代偿性扩张 循环阻力下降 血流速度减低 同 时侧支循环建立 这些代偿机制可以使CBF CBV保持在正常范围 但是与正常人 比较 TIA患者病变脑区的供血时间延长 脑血流的有效摄取率降低 脑血管的代 资料参考 偿和应激能力均下降 是发生脑梗死的高危脑区 Detre等人使用ASL评价脑血管狭 窄患者 结果显示存在CBF降低 发现局灶 大面积 某一血管分布区甚至分水岭 区的低灌注 使用ASL评价脑血管狭窄患者注射乙酰唑胺后脑血流量的变化 显示CBF有多种变 化方式 提示缺血存在不同的病因学基础 有助于进一步的诊断和治疗 Detre et al 1998 2 3 2 MRS MRS利用核磁共振现象和化学位移作用进行特定原子核及其化合物定量分析 是唯一能够在活体上选择性 无创测量代谢变化的神经影像技术 目前大多使用1H MRS 因为其信号强 能检测多种重要代谢物 1H MRS检测的脑内代谢物主要有 氮 乙酰天门冬氨酸 N acetylaspartate NAA 胆碱复合物 choline containing compounds Cho 乳酸 lactic acid Lac 肌酸 creatine Cr 等 NAA化学位 移位于2 02ppm 正常1H MRS中NAA峰最高 主要存在于神经元及其轴索 是公认 的神经元标志物 当神经元脱失或能量代谢障碍时 NAA浓度下降 Cho波峰出现 于3 2ppm 它包括甘油磷酸胆碱 磷酸胆碱和磷脂酰胆碱 反映脑内总胆碱的贮藏 量 Cho是参与构成细胞膜的重要成分 也是合成神经递质的主要成分 主要存在 于细胞膜上 与细胞膜的合成和降解有关 被认为是细胞膜的标记物 Lac峰由两个 独特的共振峰组成 称为双重线 出现于1 33ppm Lac的存在提示正常细胞内氧化 呼吸抑制而无氧糖酵解加强 因此对缺血缺氧性疾病的诊断有重要意义 Cr峰见于 3 03ppm 包括肌酸和磷酸肌酸 Cr作为高能磷酸化的储备以及ATP和ADP的缓冲剂 对维持脑细胞中的能量依赖系统发挥作用 能够直接反映能量代谢情况 Cr值一般 不会随病理变化而变化 所以临床上通常作为参考值 对代谢信号强度进行标准化 Tsuchida et al 2000 用1H MRS评价ICA MCA慢性狭窄或闭塞的脑代谢状况 目前的研究尚未取得 一致的结论 Rutgers等对66例ICA闭塞患者行1H MRS检查 发现其ICA闭塞侧大脑 半球虽未形成梗死灶 但NAA浓度较对侧明显降低 而且治疗后进行随访发现其 NAA还能够逐渐恢复到正常水平 鉴于神经元不能再生 故认为这种可逆性的NAA 降低不完全由神经元缺失所致 可能是由轴突数量的改变或者线粒体机能失调所引 起 Rutgers et al 2003 但Van der Grond等对55例ICA重度狭窄或闭塞患者进行1H 资料参考 MRS检查后未发现病变侧NAA降低 因而认为其神经元的结构和功能都是正常的 1H MRS研究发现ICA狭窄或闭塞患者病变侧Cho升高 虽然Cho同时参与磷脂和乙酰 胆碱的合成 但是由于乙酰胆碱常储存于膜性囊泡之中 在缺血脑组织内的含量应 该降低 MRS通常检测不到 而细胞膜性成分的降解能释放大量自由磷脂酰胆碱 故脑缺血引起磷脂破坏增加和 或合成减少可能是患者Cho升高的主要原因 但也有 研究认为病变侧Cho含量与对照侧以及正常对照组比较没有显著差异 van der Grond et al 1995 2 3 3 BOLD fMRI BOLD fMRI是近年发展起来的一种研究脑功能的新技术 1990年美国Bell实验 室的Ogawa等人根据脑功能活跃区血氧合血红蛋白含量改变引起磁共振信号的微小 变化得到人脑的功能图像 其主要原理为当脑皮质局部某一区域神经元受到刺激引 发兴奋时 兴奋区局部小动脉扩张 血流量增加 因而血中氧合血红蛋白明显增加 但局部的氧耗量仅轻度增加 即去氧血红蛋白相对减少 去氧血红蛋白可明显缩短 T2弛豫时间 T2像上表现为低信号 兴奋区局部去氧血红蛋白降低 氧合血红蛋白 明显增加导致T2和T2 弛豫时间延长 脑功能活动区的皮层表现为高信号 Ogawa 1990 fMRI使我们能够从活体和整体水平来研究脑 了解人行为活动时 脑的各种功能活动 尤其是脑的高级活动情况 Uncapher and Rugg 2005 Nagel et al 2005 目前 TIA 患者工作记忆障碍的 fMRI 研究尚未见相关报道 而这一领域恰好是 揭示工作记忆的脑加工处理机制的关键 病变研究对确认不同记忆系统及其相关脑 结构起到至关重要的作用 但是无法确定不同记忆过程 编码 保持和提取 所涉及 的具体脑结构 而 fMRI 可直观显示记忆过程相关脑区的功能变化 综上所述 磁共振成像研究显示 TIA 患者存在脑血流灌注和代谢异常 但到目 前为止 有关 TIA 认知功能的研究还很少 尚无统一定论 对 TIA 所导致的目前记 忆障碍脑机制研究 尚需进行进一步深入研究 资料参考 资料参考 3 3 问题提出与研究假设问题提出与研究假设 以上综述显示 TIA 的缺血性卒中先兆以及相应的影像学改变 已经引起临床医 师的普遍重视和关注 但 TIA 所导致的记忆障碍目前 而且未受到充分重视 近年 来随着我国 65 岁以上老年人比例的不断增高 社会进入老龄化阶段 痴呆患者的数 量逐年增加 因此有关痴呆的研究成为关注的热点 血管性痴呆 vascular dementia VD 是痴呆的一个主要原因 在我国 VD 发病率仅次于阿尔茨海默病 Alzheimer disease AD 但其预防和治疗不同于 AD Erkinjuntti 2002 Bowler 2002 近年来文献报道 TIA 是血管性痴呆的重 要危险因素 可加速脑退行性变和认知下降的进程 因此早期评价 TIA 患者的认知 功能障碍 并给予及时有效的治疗 对预防血管性痴呆有极其重要的意义 朱丽平 等 2003a 2003b 由于以往的研究缺乏影像学和神经心理学的结合 单纯研究 TIA 患者的记忆障碍或影像学改变 很难阐明其认知障碍的脑机制 针对以上原因 我 们提出以下具体的研究问题和研究设想 3 1 研究问题研究问题 问题一问题一 记忆作为大脑网络的功能 大脑任一部分异常都会导致记忆障碍的出现 TIA 患者是由于血管狭窄或闭塞引起的脑缺血 可能造成很多脑区的慢性低灌注和能量 代谢降低 TIA 记忆障碍患者表现出记忆障碍的同时 是否伴随记忆相关脑区的血 流和代谢异常 问题二问题二 人脑是一个高度整合的全自动系统 高级认知功能依赖双侧大脑半球的既独立 又协同的功能 神经网络系统的共同参与是心理活动的神经学基础 与记忆功能相 关的神经基础和网络结构分布广泛 涉及到前额叶皮层 内侧颞叶记忆系统 间脑 杏仁核等区域 TIA 记忆障碍患者 工作记忆激活脑区是否存在脑功能区的功能降 重组或代偿改变 3 2 研究设想研究设想 基于以上所提出的问题 本研究拟利用神经心理学检查 磁共振 资料参考 ASL MRS BOLD fMRI 检查手段 对 TIA 患者和正常人进行测查 研究 TIA 记 忆障碍患者的脑神经机制 根据上述要探讨的问题 提出以下假设 设想一设想一 前额叶和顶叶皮层是工作记忆的重要脑区 额叶和顶叶的血液供应主要来自颈 内动脉系统 TIA 记忆障碍患者由于存在 ICA MCA 狭窄或闭塞 可能导致这些脑 区的血流灌注和代谢减低 设想二设想二 通过对 TIA 记忆障碍患者三类不同工作记忆任务 分别是数字工作记忆 图片 工作记忆 空间位置工作记忆 采用 BOLD fMRI 技术研究工作记忆编码 保持和 提取三个阶段的脑部激活情况与正常对照组的差异 进一步探讨病变对记忆障碍加 工机制的影响 资料参考 4 实验研究实验研究 4 1 研究一研究一 TIA 患者工作记忆的行为心理学测试患者工作记忆的行为心理学测试 TIA患者的临床症状虽然可以恢复 但研究发现与正常对照组相比仍存在着涉 及学习 理解判断 计算 推理 抽象概括 注意 短时记忆 视空间理解分析和 综合能力等方面的障碍 并且其神经心理学的损害是广泛的 弥漫的 其中记忆障 碍是其最敏感的指标 认为可能与额叶功能损伤有关 Sternberg项目认知任务 Sternberg Item Recognition task SIRT 是Sternberg于1966年研究的短时记忆经典 实验研究 也是工作记忆研究中最常用 最具影响力的试验范例之一 此再认范式 包括记忆的编码期 维持期和提取期 Cairo et al 2004 该任务要求受试者记住 一套项目 称为记忆设置 经过短期延迟之后 对测验项目 即探子 做出迅速判断 该任务有2 个反应类型 如果探子刺激与记忆设置项目之一相同 则为正性反应 反之为负性反应 工作记忆广度 即工作记忆容量 也是研究工作记忆的一个主要 方面 本研究由舒华教授课题组针对TIA患者工作记忆的特点 利用Sternberg项目认 知任务范式和工作记忆广度测试 制定行为心理学的检查内容 根据此测试结果进 行fMRI任务的设计 4 1 1 实验方法实验方法 4 1 1 1 被试被试 本研究搜集首都医科大学宣武医院诊治的TIA患者23例 其中左侧ICA MCA狭 窄或闭塞12例 其中左侧ICA狭窄4例 左侧ICA闭塞2例 左侧MCA狭窄5例 左侧 MCA闭塞1例 右侧ICA MCA狭窄或闭塞11例 右侧ICA狭窄2例 右侧ICA闭塞4 例 右侧MCA狭窄2例 右侧MCA闭塞2例 23名TIA患者中男13例 女10例 年 龄17 75岁 平均54 5岁 对照组为24例正常志愿者 其中男14例 女9例 年龄 22 69岁 平均53 2岁 两组所以被试均为右利手 两组之间在年龄 性别 教育 程度等方面均相匹配 所有被试均在实验前签署了知情同意书 4 1 1 2 行为心理学测试内容及方法行为心理学测试内容及方法 对23例TIA患者和24例正常志愿者均进行了行为心理学测试 检查内容包括数 字 汉字工作记忆 具体分为数字听觉复述和再认 视觉回忆和再认 汉字听觉回 忆和再认 视觉再认 检查前对每个被试进行训练 数字工作记忆检查数字工作记忆检查 资料参考 数字听觉回忆检查 主试给被试指导语 我现在要说出一些数字 仔细听 当 我说完以后 您重复说一遍 明白吗 举例 我说 6 9 7 4 您应该重复刚才 听到的数字 6 9 7 4 主试按每秒钟一个数字的速度说出 数字听觉再认检查 主试给被试指导语 我现在要说出一些数字 仔细听 每 次我说完以后 我会给您另外一些数字 让您判断刚才我是否说过 听到过 说 是 没有听到过 说 否 明白吗 举例 比如我说6 8 4 7 5 然后 分别说5 4 1 3 5和4您应该回答 是 1和3您应该回答 否 主试按每 秒钟一个数字的速度说出 将一个探测数字念给被试 在其判断是否听到过以后再 让他判断下一个数字 数字视觉回忆检查 主试给被试指导语 我现在要给您看一些数字 仔细看 每次看完 我会取走这些数字 您重复一遍刚才看到的数字 明白吗 举例 您现 在看到四个数字 5 6 8 9 您应该重复刚才看到的数字 5 6 8 9 每组数 字的呈现时间根据患者情况而定 最长不超过2分钟 数字视觉再认检查 主试给被试指导语 我现在要给您看一些数字 仔细看 每次看完 我会取走这些数字 给您另外一些数字 由您判断刚才是否看到过 看 到过 说 是 没有看到过 说 否 举例 请你仔细看下面这几个数字 视觉呈现 5 4 7 9 6 然后分别呈现5 3 6 8 5和6您应该回答 是 3和8您应该回答 否 每组数字的呈现时间根据患者情况而定 最长不超过2分 钟 汉字工作记忆检查汉字工作记忆检查 汉字听觉回忆检查 主试给被试指导语 我现在要说出一些汉字 仔细听 当 我说完以后 您重复说一遍 明白吗 举例 我说 西 备 努 您应该重复刚才 听到的汉字 西 备 努 主试按每秒钟一个汉字的速度说出 汉字听觉再认检查 主试给被试指导语 我现在要说出一些汉字 仔细听 每 次我说完以后 我会给您另外一些字 让您判断刚才是否听到过 听到过 说 是 没有听到过 说 否 明白吗 举例 我说 坐 右 青 评 否 然后分别 说定 每 博 坐 坐您应该回答 是 定 每 博您应该回答 否 主试按 每秒钟一个汉字的速度说出 将一个探测字念给被试 在其判断是否听到过以后再 让他判断下一个汉字 资料参考 汉字视觉再认检查 主试给被试指导语 我现在要给您看一些汉字 仔细看 每次看完 我会取走这些汉字 给您另外一些汉字 由您判断刚才是否看到过 看 到过 说 是 没有看到过 说 否 举例 请你仔细看下面几个字 视觉 呈现 他 美 华 使 然后分别呈现四个字 这 为 他 期 他您应该回答 是 这 为 期您应该回答 否 每组数字的呈现时间根据患者情况而定 最长不超过2分钟 4 1 2 统计学分析统计学分析 全部数据经 SPSS 统计软件处理 统计结果均以表示 患者和对照组的各SX 项参数均使用配对t检验以检验差异的显著性 4 1 3 结果结果 4 1 3 1 数字工作记忆结果数字工作记忆结果 TIA 患者组汉字听觉回忆 数字视觉回忆 数字视觉再认检查结果与正常对照 组比较均无显著性差异 P 0 05 TIA 患者组数字听觉再认检查结果 8 53 1 83 与正常对照组 9 41 0 96 比较有显著性差异 P0 05 结果见表 2 表 2 TIA 患者组与对照组汉字工作记忆检查结果 字复听 字认听 字认视 资料参考 患者组 n 23 5 62 1 418 85 2 198 82 2 08 对照组 n 24 5 53 1 289 74 0 369 38 1 04 t 值 0 261 671 13 P 值 0 800 110 28 4 1 4 讨论讨论 短时记忆仅强调暂时性的储存能力 而工作记忆同时强调暂时性的加工和储存 能力 因此 工作记忆是较短时记忆更为复杂的结构和系统 工作记忆是 Baddeley 等人提出的 将工作记忆系统分为 3 个成分 或子系统 即 中央执行成分 central executive 和两个缓冲区 语音回路 phonological loop 和 视觉空间模 板 visuospatial sketch pad 中央执行成分主要负责信息加工 注意控制和认知 活动的协调等 两个缓冲区分别用于维持语音信息和视觉空间信息 Baddley et al 2001 Baddeley 关于工作记忆系统三成分模型的观点已被认知心理学家广泛接受 研究证明工作记忆在阅读 推理 运算和问题解决等多种复杂形式的认知活动中起 重要作用 以前研究选用修订韦氏成人智力量表对 TIA 患者进行智力测试 结果显示患者 组的所有评分均明显低于对照组 此外应用临床记忆量表观察 TIA 患者记忆功能的 改变 甲套用于初查 乙套主要用于复查 结果显示 TIA 患者在发作后确实存在记 忆障碍 且主要是短时记忆障碍 不仅影响听觉和视觉记忆 而且也影响学习能力 和注意力 朱丽平等 2003a 2003b 这种记忆障碍经过有效的治疗后有明显好转 的趋势 但是否能完全恢复有待进一步研究 数字和单汉字工作记忆较易测定 因而本研究心理行为测试选择此两项检查内 容 本研究测试项目包括听觉和视觉记忆两部分 结果显示 TIA 患者组汉字听觉回 忆 数字视觉回忆 数字视觉再认检查结果与正常对照组比较均无显著性差异 TIA 患者组数字听觉再认检查结果与正常对照组比较有显著性差异 TIA 患者组数 字听觉回忆 汉字听觉再认 汉字视觉再认检查结果与正常对照组比较均无显著性 差异 此结果表明尽管 TIA 患者和正常人相比存在智力和记忆障碍 但仍能完成上 述检查 为进一步设计 fMRI 任务提供了依据 资料参考 延迟反应任务中目标 延迟和探测三个阶段包含不同的认知加工成分 目标阶 段编码输入信息 延迟阶段保持信息 探测阶段提取信息和选择反应 组块设计 Block design 把延迟反应任务作为单一阶段进行 fMRI 扫描 不能区分不同的加工 阶段及相应的认知成分 其结果是某一或所有任务阶段参与不同加工活动的结果 无法明确具体是工作记忆任务的哪个加工阶段 采用事件相关设计 event related design ER fMRI 对实验任务进行分阶段扫描 分析工作记忆中的短暂效应和持续 效应 对探讨不同阶段的记忆加工机制具有重要价值 因此 本研究拟采用事件相 关 fMRI 设计 延迟样本匹配 delayed matching to sample DMTS 范式 目标阶段 呈现给被试一组刺激序列 几个数字 字母 物体或空间位置 延迟阶段刺激消失 后延迟间隔数秒 探测阶段呈现探测刺激 被试判断探测刺激是否在前面呈现的目 标刺激中出现过 李雪冰等 2005 4 2 研究二研究二 TIA 患者的患者的 ASL 和和 MRS 研究研究 临床常用 DSA 经颅多普勒超声 transcranial Doppler ultrasound TCD 颈动脉 超声等检查方法来评价 TIA 患者动脉狭窄程度 但是这些方法都不能提供脑组织血 流灌注和代谢信息 而磁共振 ASL 和 1H MRS 技术属于功能成像检查 能够早期 发现脑内异常 无创性显示脑血流和代谢改变 4 2 1 实验方法实验方法 4 2 1 1 被试被试 同研究一 4 2 1 2 检查方法检查方法 采用3 0T超导型MRI扫描仪 Trio Tim Siemens 头颅专用正交线圈 先行常 规MRI平扫 包括横轴位T1WI SE序列 TR TE 500 14mse FLAIR TR TE 8500 135mse 和横轴位 矢状位和冠状位T2WI TSE序列 TR TE 4000 94mse ASL检查使用单次减影结合反转及延迟时间后额外施加周期 性薄层饱和脉冲法的灌注成像二版本 Q2TIPS 具体参数如下 TR 2500 ms TE 15 ms FOV 224 mm 224mm Flip angle 90 层数6 层厚6 mm 间隔1 5 mm 然 后进行1H MRS检查 应用化学位移成像术 chemical shift imaging CSI 进行多体 素采集 点分辨波谱 point resolved spectroscopy PRESS 序列 资料参考 TR TE 1700 135mse 选取两侧半卵圆中心作为感兴趣区 volume of interest VOI 大小为80mm 80mm 15mm 单个体素大小为 10mm 10mm 15mm 整个VOI内共包含64个体素块 接收 发射增益调节 匀场 水抑制均由自动预扫描程序完成 4 2 1 3 图像分析和数据处理图像分析和数据处理 ASL图像使用西门子公司工作站的专用软件进行后处理 计算出CBF图 进行 定性和定量分析 定性分析 由2位有经验的神经影像诊断医师对图像进行分析 然 后再共同阅片 对灌注异常区达成统一意