[ASH]慢性淋巴细胞白血病.doc

ASH慢性淋巴细胞白血病中华血液学杂志2014-04-25发表评论分享文章作者：夏奕 徐卫 李建勇新型CD20 单克隆抗体、B细胞受体（BCR）信号通路抑制剂、Bcl-2 抑制剂等新药的出现为慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗提供了更多安全有效的选择，我们就第55 届美国血液学年会（ASH）CLL治疗相关进展作一介绍。一、化学免疫治疗德国CLL工作组（GCLLSG）的CLL10 试验比较了氟达拉滨、环磷酰胺联合利妥昔单抗（FCR方案）与苯达莫司汀联合利妥昔单抗（BR方案）在初治“适合（fit）”CLL患者中的作用。547 例可评估的患者中（FCR组274例，BR组273 例），两组的总反应率（ORR）相似（均为97.8%），FCR 组完全缓解（CR）率较高（47.4%对38.1%），FCR 组和BR 组外周血微小残留病（MRD）阴性（10-4）患者分别占71.7%、66.7%。FCR组2 年无进展生存（PFS）率和2 年无事件生存（EFS）率较高（85%对78.2%，82.6%对5.7%）；2 年总生存（OS）率两组间差异无统计学意义。在65 岁患者中，FCR 组PFS 显著延长（未达到对36.5 个月），而在65 岁的患者中两组PFS 相似。FCR 组严重的中性粒细胞减少和严重感染发生率较高（81.7% 对56.8%，39.0%对25.4%）。因此，一线治疗方案，对于年轻、“适合”患者建议FCR 方案，对于年龄较大、不太适合的患者建议BR方案。德国-法国研究协作组探索了FCR方案早期干预在无治疗指征的Binet A期高危CLL患者中的价值。淋巴细胞倍增时间10 U/L、IgVH 无突变及FISH检测有不良预后证据del（11q）、del（17p）、+124 项中2 项为高危，2 项为低危。201 例高危患者中，100 例随机接受FCR 治疗，101 例进入随访观察组、低危组随访观察。高危治疗组的EFS显著长于观察组（未达到对24.5 个月），两组间OS差异并无统计学意义。无论是高危治疗组还是观察组，其EFS和OS都短于低危观察组。这是迄今为止第一个探索FCR 在早期CLL 中的随机对照试验，提示结合临床和实验指标，可准确鉴别出疾病进展快、预后差的早期CLL 患者，且FCR方案对提高早期高危CLL患者的EFS可起到一定的作用，但即使提前以FCR方案干预也差于低危患者，所以新药常规治疗是今后的研究方向。二、新型CD20单抗GCLLSG的CLL11 试验第二阶段头对头比较了GClb组GA101（Obinutuzumab）+苯丁酸氮芥和RClb 组（利妥昔单抗+苯丁酸氮芥）在初治“不适合”CLL患者中的作用。GClb组患者ORR率、CR率、PFS率及MRD率阴性均优于RClb 组（78%对65%，21%对7%，26.7 对15.2 个月，29.4%对2.5%），两组OS差异无统计学意义。耐受性方面，GClb 组中3 级以上输注相关不良反应和中性粒细胞减少的发生率较高（20%对4%和33%，27%），但两组感染发生率差异无统计学意义。Galton b 试验初步报道了Obinutuzumab 联合氟达拉滨+环磷酰胺（G-FC）或联合苯达莫司汀（G-B）作为CLL 患者一线治疗的有效性和安全性。21 例G-FC 及20 例G-B患者的ORR分别为62%及90%，二者的不良反应与传统的化学免疫治疗差异无统计学意义。单药Ofatumumab 在低CD20表达的CLL中比利妥昔单抗疗效更好。英国圣詹姆斯大学报告一项比较Ofatumumab联合苯丁酸氮芥（O+Chl）或苯丁酸氮芥单药（Chl）一线治疗“不适合”CLL 患者的全球多中心临床试验。447 例患者入组，O+Chl 组的PFS、ORR和CR率均显著优于Chl 组（22.4 对13.1 个月，82%对69%，12%对1%）。CR 患者中37%获得MRD阴性CR。O+Chl 方案最常见的3 级以上不良反应为中性粒细胞减少，无致死性输注相关反应，提示O+Chl 是一种安全有效的、针对不适合氟达拉滨治疗患者的治疗方案。三、BCR信号通路抑制剂1. Btk 抑制剂：Btk 抑制剂Ibrutinib 的出现为CLL的治疗带来了革命性的进展，研究者们主要针对Ibrutinib 在高危和复发/难治CLL患者的疗效进行了研究。美国国立卫生研究院（NIH）报道了Ibrutinib 单药治疗24 例17p 正常的老年（NL 17p 组）和29 例del（17p）的患者（DEL 17p 组）。NL 17p 组和DEL 17p 组的部分缓解（PR）率分别为81%和53%，伴淋巴细胞增多的PR（PRL）率分别为9%和43%。两组间的差异主要体现在DEL 17p 组外周血中治疗相关淋巴细胞增多的清除更为缓慢。但从临床症状和疾病控制方面衡量，NL17p组和DEL 17p 组并无差异。两组所有患者均获得淋巴结缓解，脾脏体积平均缩减40%和46%，骨髓肿瘤细胞浸润分别减少76%和84%。治疗6 个月后，80%的患者del（17p）的亚克隆较治疗前减少（平均减少34%），4 例患者del（17p）克隆消失。试验过程中，仅15%的患者出现3 级以上感染或中性粒细胞减少。MD Anderson 癌症研究中心更新了Ibrutinib 联合利妥昔单抗（iR）对高危CLL患者疗效的期临床试验。药物用法：Ibrutinib 420 mg，皮下注射，每日1 次；利妥昔单抗375mg/m2 ，静脉注射，以28 d 为1 个疗程，首疗程每周1 次，之后每疗程1 次，28 d 为1 个疗程，共6 个疗程。40 例高危患者定义为至少符合以下1 项：存在del（17p）或TP53突变、一线免疫化疗后PFS5 cm）。此方案安全性与BR方案或Ibrutinib 单药相似，最常见的3 级以上不良反应为中性粒细胞减少（40.0%）。在接受6 个疗程BR后，无一例患者因为不良反应或死亡而停药。仅27%患者出现淋巴细胞增多。中位治疗时间16 个月，ORR 为93%，另有3%达到PRL。预测的12 个月PFS 率为90%。治疗效果与已知的高危因素无关。目前，Ibrutinib联合BR方案已申请全球多中心期临床试验。2. PI3K 抑制剂：在最新临床试验环节中，Furman 等公布了全球多中心的Iderlalisib（IDELA，PI3K-抑制剂）联合利妥昔单抗对复发CLL患者疗效及安全性的期随机双盲临床试验的前期结果。220 例患者均接受利妥昔单抗治疗（首剂375 mg/m2 ；之后500 mg/m2 每2 周1 次，共4 次；之后每4 周1次，共3 次）。试验组110 例患者每日予以IDELA 150 mg，每日2 次，对照组110 例患者予以安慰剂。入组患者中位年龄71 岁，85% CIRS6，44%有del（17p）/TP53 突变，84%无IgVH突变。IDELA+R 组与安慰剂+R 组相比，中位PFS 更长（未达到对5.5 个月），且不受del（17p）/TP53 突变或者IgVH未突变的影响。IDELA+R 组的ORR 和淋巴结缓解率（LNR）均高于对照组（81%对13%和93%对4%），且OS 也更长（HR=0.28）。IDELA+R组绝大多数不良事件为3 级以下，与安慰剂+R组差异无统计学意义。提示在接受过强烈化疗的复发CLL患者中，IDELA+R组疗效显著，且耐受性好。IPI-145 是一种新型的口服PI3K-/抑制剂。44 例复发/难治CLL 患者入组IPI-145 的期临床试验，中位年龄67 岁，ECOG1 占93%，有TP53 突变或del（17p）占44%。IPI-14525 mg 每日2 次组23 例，IPI-145 75 mg 每日2 次组组21 例。药代动力学显示IPI-145 在25 mg 每日2 次组时即达到最大药效。临床上，此药可引起迅速的淋巴细胞增多，一般用药后6 个疗程可恢复至正常。用药早期即可观察到显著的淋巴结缩小，且与用药剂量无明显相关。79%的患者在经过2 个疗程治疗后获得淋巴结缓解，ORR为52%。19例用药量25 mg每日2 次组的患者ORR为53%，疾病晚期的患者中88%获得淋巴结缓解，且其疗效不受p53 基因异常的影响。未发现IPI-145 剂量相关的不良反应。3 级以上不良反应主要为血液学毒性。以25 mg每日2 次组为剂量的针对复发/难治CLL患者的期临床试验即将开展。另一种PI3K的小分子抑制剂AMG319 在复发/难治CLL患者中也取得了一定的效果。但因其在期临床试验中出现了剂量依赖性和剂量限制不良反应，AMG319的最佳剂量还有待研究。四、Bcl-2 抑制剂ABT-199（GDC-0199）是一种选择性的口服Bcl-2 抑制剂，其期临床试验共入组56 例高危难治/复发CLL 患者,给药剂量1501 200 mg。患者在第1 周-3 d 或-7 d 口服ABT-199 1 次，之后自第1 周第1 天起每日口服1 次，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。治疗组中38%的患者有del（17p），32%氟达拉滨耐药，87%IgVH 突变阴性。中位治疗时间10 个月，ORR 84%，治疗反应与del（17p）和氟达拉滨耐药无关。共有12 例患者获得CR，其中del（17p）组2 例，氟达拉滨耐药组3 例。8 例有可评估MRD资料的患者中，4例达到MRD 阴性包括1 例氟达拉滨耐药并且同时具有del（17p）的患者和2 例氟达拉滨耐药患者，另外4 例则检测到低水平的MRD（0.05%、0.70%、0.75%各1 例，另1 例未定量检测）。12 例患者疾病进展。3 级以上不良反应主要包括中性粒细胞减少（41%）和肿瘤溶解综合征（TLS，11%）等。7例出现剂量限制性不良反应：5 例TLS、1 例4 级中性粒细胞减少、1 例在4 级TLS 基础上的猝死。目前此项试验仍在继续入组以进一步优化剂量减少TLS 风险。不良反应针对复发CLL 患者的ABT-199 单药、或同时联合利妥昔单抗或Obinutuzumab的期临床试验均已开始。五、表达嵌合抗原受体（CAR）的自体T细胞输注宾夕法尼亚州立大学的研究者公布了为复发/难治CLL患者输注表达嵌合抗原受体（CAR）的自体T 细胞（CTL019细胞）的期临床试验的前期结果。此类CAR+T 细胞含胞外抗CD19 区域、CD3 和4-1BB 信号区，可针对进展复发CLL患者诱导强有效的抗肿瘤效应。CAR+T细胞可在体内持续性扩增3 年以上。为研究CAR+T细胞输注的最佳剂量，27 例入组的复发/难治CLL患者随机进入输注5108或5107转化的CAR+T 细胞研究组。其中3 例患者T 细胞不能有效扩增。所有患者在接受CAR+T细胞输注时疾病均为活动状态。清除淋巴细胞的预处理方案为氟达拉滨+环磷酰胺、喷他司汀+环磷酰胺或苯达莫司汀。10 例接受治疗的患者未出现输注相关不良反应。中位随访时间3 个月，CR 2 例，PR2 例，ORR 40%。其他输注CAR+T细胞的患者也出现了持续的淋巴结缩小，提示CAR+T 细胞在体内具有持续的抗肿瘤作用。无患者疾病进展。70%患者出现延迟的细胞因子释放综合征（CRS），表现为高热、恶心、肌痛、毛细血管渗漏，此现象与CAR+T 细胞扩增的高峰有关，并可引起血清IL-6 的显著增高，其中2 例患者CRS需要治疗。目前为止，CAR+T细胞输注未显示出剂量相关的疗效和不良反应，其效果需更长的随访期证明。此外，另一组针对初治高危CLL 患者IgVH 无突变、del（11q）或del（17p）以CAR+T 细胞输注作为一线巩固方案的期临床试验的前期