LQTS与交感神经.docx

心率慢,QT间期也跟着长,心率增快,QT间期也跟着缩短.而Beta受体阻滞剂可以减慢心率,可它又为什么用于治疗LQTs呢?嘿,当时我没回答上来,我查资料后第二天回答说:Beta受体阻滞剂用于治疗LQT1疗效较好,用于LQT2部分有效,用于LQT3则无效.这个答案我后来一直觉得很不理想,就又查了些东西,仍然有很多没有搞懂,所以在这里就向大家请教了.问题的提出:1.生理上的交感神经功能如何理解?(与这一部分相关的)2.交感神经在LQTs中的意义?在心电风暴中的意义?3.Beta受体阻滞剂用于治疗LQT1疗效较好,用于LQT2部分有效,用于LQT3则无效.为什么,这个答案也许同问题2的答案是一致的.4.异丙肾在LQTs中有应用的一席之地吗?(以及顾兄问的,Brugada综合征引起的电风暴呢?)5.镁剂在LQTs的模型与治疗中有何意义?1、阻滞剂不是万能的，对于不同类型的LQT综合征的疗效不一，这主要机制是不同类型的LQT确切的发病机制是不同的，涉及的离子流是不同的，所以受体阻滞剂的疗效也不同。2、“心率慢,QT间期也跟着长,心率增快,QT间期也跟着缩短.而Beta受体阻滞剂可以减慢心率,可它又为什么用于治疗LQTs呢?”要回答这个问题，涉及很多的心电问题，我引用的两个资料是这样回答的：肾上腺素能刺激（异丙基肾上腺素）缩短心外膜和心内膜APDs，但对M细胞无影响，产生宽基底T波，此时跨室壁复极离散增加，容易出现Tdp，这与临床上LQTs-1患者易在交感神经兴奋时出现心脏事件相一致。动物模型研究尚不能解释为何大部分LQTs-1患者的宽基底T波多数出现在静息状态且无症状。另一个解释是，运动时，LQT患者心率和QT间期的频率适应性丢失，即心率越快，QT间期并不缩短（是否对全体患者均存在这样现象，尚未看到有关文献，但至少对部分患者而言如此），这样，窦性心律很容易落在前一个心搏的窗口期，诱发恶性心律失常。受体阻滞剂通过阻断交感神经，协调频率和QT的一致性，起一部分调控机制。通过对LQT恶性心律失常的触发机制分析，受体阻滞剂理论上也是可以起到抗心律失常作用的。交感神经的作用：正性变时作用,正性变传导作用,正性变力作用.正性变时作用主要体现在右侧交感神经对窦房结的支配上,去甲肾上腺素可增强自律细胞的If内向电流,通过Ca通道磷酸化而加大Ca电流(包括L型和持续型内向Ca),以及增加K电流(延迟整流Ik)的幅值,加速K外流的衰减过程.这三种离子流的改变均可加速窦房结P细胞动作电位4期的自动去极化过程,提高其自律性,使心率加快.正性变传导作用主要体现在左侧交感神经对房室交界区的支配上,L型Ca通道激活加快,Ca内流增加,心肌慢反应细胞的动作电位0期的去极化幅度和速度均增加,因而房室传导加快.注:此处说右侧交感神经支配窦房结,左侧交感神经支配房室交界区,并不是绝对的,而是相对的,是以一侧为主的意思,并且这些结果均来自于动物实验.正性变力作用是由于去甲肾上腺素激活L型Ca通道,Ca内流增加,启动肌质网释放Ca也增加,致细胞内Ca离子浓度增加(前者占10%-20%,后者占80%-90%)而引起收缩力增强.同时,去甲肾上腺素促进糖原分解,提供能量,增强心肌收缩力.正性变传导作用也会使心肌收缩趋同步化,也有助于增加心肌收缩力.这是交感神经在心血管系统的调节作用,而与本帖主题相关的则主要在于延迟整流K通道(包括Ikr,Iks,Ikur,尤以前两者为主),可以认为,在交感神经兴奋的时候,这些通道的功能均是增强的,均是加快的.这句话正确吗？问题在于:在基因突变产生LQTs的时候,交感神经兴奋时,这些通道的功能也是增强和加快的吗?它们是复极电流,如果它们增强和加快,那不正好使复极加快,QT间期缩短吗?当前理论下的QT间期与T波心室除极按照心内膜,中层心肌,心外膜顺序,复极是按照心外膜,心内膜,中层顺序.T波的幅度和时程取决于中层细胞内外的电压梯度,心外膜细胞复极结束最早相当于T波顶点,而中层细胞复极结束最晚相当于T波终点,中层心肌细胞与外膜心肌细胞电位差为正是,T波直立,为负时则T波倒置.因此QT间期的长短就取决于2相,3相的内向和外向离子流的大小和比值.2相和3相的外向Ito,Ikr,Iks,Ik1电流减少和(或)内向INa,ICa电流增加时QT间期延长,反之QT间期缩短.QT间期与心率成反变关系，心率越快，QT间期越短，心率越慢，QT间期也相应越长。延迟整流钾通道(Ikr,Iks,IKur)Ikur主要存在于心房肌,主要影响的是房性心律失常,这里暂且不论.IKr是人和许多动物的主要复极电流.当Ikr被抑制50%时,则心电图,动作电位和其他的离子流都会发生相应变化,凡能引起Ikr减弱和消失都会导致LQT2.在心室壁的内,中,外三层心肌中,Ikr的分布密度基本一致,但中层心肌含量最大,它决定着QT间期的长短.肾上腺能激动剂对它基本无影响.Iks在人和一些动物的心肌细胞上平时基本不起作用,只在运动或情绪激动时才会增强,是做为一种复极储备的.当Ikr被抑制时,Iks表现出重要的作用,如果IKs功能降低,抑制Ikr就会出现早后除极,但当Iks功能正常时,同等程度的IKr抑制却不会发生此现象.Iks主要分布在外层心肌,它的电流强度也比Ikr大得多,肾上腺能激动剂是它最主要的激动剂,心率越快,IKs也越强.我上帖中说,可以认为交感神经兴奋时,这些通道的功能均是增强和加快的,其实是不准确的,交感神经兴奋时候主要影响的是Iks,虽然这种电流平常不哼不哈的,不起主要作用,但它一旦激活增强,它产生的效应就比Ikr强大的多了.长QT间期综合征(LQTS)是指心电图上有QT间期延长,伴有T波和/或u波形态异常,临床上表现为室性心律失常,晕厥和猝死的一组综合征.室性心律失常晕厥和猝死一般由尖端扭转性室速引起.LQTS与QT间期延长并不等同,QT间期延长只是LQTS发生的一个必要条件,但并非QT间期延长就一定会发生LQTS.有人试图建立QT间期延长诱发室性心律失常动物模型时发现,单纯QT间期延长如果不并发跨室壁复极离散度增大,就很少发生TDP,比如,在QT间期延长的动物模型中加用镁剂,就会减少TDP的出现,但镁剂并不缩短QT间期,却能抑制TDP(为什么?),可以说明QT间期延长主要致病性作用是伴随心室复极离散度增大.可见,在QT间期延长的基础上发生TDP必须具备另一个条件:跨室壁复极离散度增大.因为心室复极一般是心外膜最先完成,中层最后结束,所以一般的跨室壁复极离散度指的就是外膜与中层复极结束时间的差值,心电图上就是T波的峰末间期,也就是T波的降支.(事实上,这也是RONT型室早诱发室速的原因).这里简单说一下TDP的发生机制.概括的说,就是在QT间期延长和跨室壁复极离散度增大的基础上,由后除极引起触发活动,表现为早搏,诱发室性心律失常,跨室壁复极离散度的增大使TDP得以维持.这种后除极有人认为多起源于外膜,有人认为多起源于中层.(见后).LQT1LQT1,是基因突变导致Iks通道异常,Iks电流减弱.Iks是复极时的外向电流,它的减弱必然导致动作电位时程的延长和QT间期的延长,具备了其中的一个条件.如前所述,Iks主要分布在外膜心肌,所以它所引起的动作电位时程延长在外膜要比中层更强烈,由于本身动作电位时程是中层最长,所以,可以从某方面来说,Iks发生突变的时候,外膜和中层动作电位时程之差不是扩大,而是有减小的趋势(当然,这样近似的理解可以,事实上只怕不会如此).如果Iks突变伴随交感神经兴奋,心律增快会是一个什么样的情形呢?如前所述,交感神经兴奋,心律增快时,Iks通道功能增强,心外膜动作电位里程显著缩短,跨时壁复极离散度就会明显增大,也就是说,在QT延长的基础上出现了跨室壁复极离散度增大,两个条件都具备了,具有了出现TDP的潜在可能性.同时发现,LQT1的QT间期延长会随着心率的增快而增加.(总的QT间期应该与中层关系更大,好像有点难以理解).(Iks通道也同样分布于内耳中,所以,一些先天性的LQT1会同时伴见耳聋.)这与临床上的LQT1的特征相似,恶性心律失常事件大多发生在运动中.同时,B治疗LQT1也较为有效,因为它抑制了交感神经的兴奋,减慢了心率,就使Iks通道的电流减小,跨室壁复极离散度减弱.LQT2LQT2,是基因突变导致Ikr通道异常,Ikr电流减弱.如前所述,Ikr是复极时的主要电流,它的减弱本身会必然的导致QT间期延长,同时由于它主要分布于中层心肌细胞,所以它也会导致中层心肌细胞的动作电位时程延长程度尤其显著,这就同时具备了QT间期延长和跨室壁复极离散度增大这两个必要条件.如果此时也伴发交感神经兴奋会怎么样呢?肾上腺素本身对Ikr影响不大,但它会增强Iks,主要缩短外膜的动作电位时程,会易化跨室壁复极离散度的增大.这同样也与临床上的LQT2一致,LQT2的恶性事件较少发生于运动中(因为它本身并不需要交感神经兴奋的参与),但是,突然的情绪应激(比如睡眠中的闹铃声)会易化跨室壁复极离散度的增大,就可能诱发心脏事件.同时,B治疗LQT2也只有部分患者有效.LQT3LQT3,是基因突变导致INa通道异常,晚钠电流增强,注意这里应该理解为是动作电位复极时的内向钠电流增强,而不宜理解为动作电位0时相的内向钠电流增强.这里有必要再介绍一下,中层心肌细胞的电生理特性.M细胞的离子流基础为Iks较小,复极时以Ikr为主,同时,晚钠电流较大.M细胞具有独特而显著的慢频率依赖性和对药物的特殊反应性,也就是说心率越慢,它的动作电位时程延长越明显,并且在心率较慢的时候它最易于发生后除极.当LQT3时,晚钠电流增强,无疑会使QT间期延长,同时,它在M细胞较强,所以M细胞的动作电位时程就延长尤其明显,这时,它也同时具备了两个条件:QT间期延长和跨室壁复极离散度增大.当睡眠休息时,心率减慢,M细胞的动作电位时程会进一步增加,加重跨室壁复极离散程度,更易于发生恶性心脏事件.此时如果交感神经兴奋,心率增快,M细胞动作电位时程缩短,就会改善这种病理情况.这一点,动物模型上已经得到验证.临床上,LQT3的恶性心脏事件也很少发生于运动或交感神经兴奋时,而多发于休息和睡眠时,同时,B治疗LQT3常无效,反过来,如果我们确诊它是LQT3,就要忌用B.这里提一下胺碘