BRCA1突变与基因组不稳定性相关.doc

抑癌基因BRCA1 突变与基因组不稳定性相关 在由抑癌基因BRCA1 蛋白缺失而引起的乳腺癌和卵巢癌案例中，“觉醒”的重复DNA序列结构凝聚在染色体区域可能会导致染色体不稳定-见P179页文。 Ashok R.Venkitaraman 在九十年代中期， 研究者在研究中发现抑癌基因BRCA1的失活可使妇女对乳腺癌和卵巢癌极度易感。这一发现引发了一场研究BRCA1基因抑癌作用的热潮。其中一些着眼于这种蛋白修复DNA损伤的能力，其他则着眼于BRCA1对细胞周期检查点、转录和细胞增殖的调控，但直到现在，就这些不同的功能如何预防乳腺癌和卵巢癌尚无统一的理论。在本期的179页，Verma与他的同事们（Zhu 等人）发表了一篇报告，称取得了一项可能引发该方面研究突破的研究结果抑癌基因BRCA1 蛋白质抑癌作用的基础，可能是由于该蛋白具有可以维持明显的染色体区段，同时将与之相关的蛋白质保持在凝聚状态（即结构异染色质）的生物活性。这些染色体的着丝粒被一种由重复基因片段构成的被称为卫星重复序列(satillite DNA)(Fig. 1a)夹在中间。这些序列（包括与之相关的蛋白质）组成了一种被称为近心异染色质（pericentric heterochromatin）的结构异染色质。Zhu等人发现抑癌基因BRCA1 的缺失改变了该类异染色质的结构，使得这些平时不表达的染色体区域进行转录表达。需要特别指出的是在这个过程中，卫星重复序列的转录明显增加。图1: 抑癌基因BRCA1缺失，卫星重复序列转录与基因组不稳定性a) Zhu 等人展示了抑癌基因BRCA1 基因促进泛素组蛋白组蛋白H2A（ubiquitinated（Ub）histone protein 组蛋白H2A）在近心异染色质（pericentric heterochromatin）上的富集,但到目前为止这一过程的作用机理还不明确。b) 抑癌基因BRCA1的缺失触发了强化过的卫星重复序列转录，而这些片段正常情况下被核糖体环绕并且是不表达的;同时，与之相伴的是Ub组蛋白H2A在结构异染色质含量的减少。如果抑癌基因BRCA1 完全缺失那么将会诱发随之而来的基因不稳定。对抑癌基因BRCA1 基因发生突变而产生而对乳腺癌和卵巢癌易感的杂合子来说，这种抑制作用是否会发生还是未知的。作者进一步指出，令人惊奇的是，这些平时不表达的卫星重复序列的转录引起了部分抑癌基因BRCA1 基因缺失引起的症状例如在基因重组过程中，细胞在进行DNA修复时出现了自发的DNA断裂和缺陷(见参考文献 2).此外，他们发现有丝分裂中染色体分离异常，这与先前所指出的结构异染色质分裂的情况相同(见参考文献 3)。这些结果表明卫星重复序列转录的脱抑制作用可能是部分抑癌基因BRCA1 基因缺失之后，导致基因组不稳定性的细胞病变的根本原因(Fig. 1b)。 蛋白含有一个环形域。这个环形域和环形域伴体蛋白BARD1（RING partner protein BARD1）组成异质二聚体，以形成E3泛连接酶（E3 ubiquitin-ligase enzyme）；这种酶在自身的蛋白质基质上将缩氨酸连接到络氨酸的残基上。根据它的准确性（例如，它发生的地方），泛素化一般会改变酶作用物的活性或它被分解的趋向。尽管抑癌基因BRCA1 泛素化（抑癌基因BRCA1 -dependent ubiquitination）的特征和机制还不明确，但是Zhu 等人1 指出正常的抑癌基因BRCA1 （非催化惰性态（not its catalytically inactive forms）能够倒转卫星重复序列在缺失抑癌基因BRCA1 的细胞中的转录。所以至少抑癌基因BRCA1 的E3连接酶的活性对控制异染色质是必须的。 通过观察，作者发现了一条线索可以来解释这个问题：结构异染色质在抑癌基因BRCA1 基因和泛蛋白化组蛋白H2A组蛋白（a ubiquitinated form of the histone protein 组蛋白H2A）中凝聚与转录调控有关。研究人员发现在结构异染色质中抑癌基因BRCA1 基因的缺失与组蛋白H2A泛蛋白水平的降低同时发生，并且这种缺陷可以被正常的抑癌基因BRCA1 基因修复，但非其催化惰性态。因此，抑癌基因BRCA1 基因似乎对泛蛋白化组蛋白H2A组蛋白（ubiquitinated 组蛋白H2A）的富集是必须的，但抑癌基因BRCA1 基因是否与生物体中组蛋白H2A泛素化和补充直接相关目前还不明确(Fig. 1).。 Zhu 等人 发现与一个简单泛素部分混合的组蛋白H2A在一定程度上可以抑制卫星重复序列在抑癌基因BRCA1 缺失后的转录，但这种混合蛋白是否必须优先集中在异染色质上才能产生抑制作用的问题还有待进一步研究。组蛋白H2A泛蛋白同时也可以至少是部分的改善一些由抑癌基因BRCA1 缺失引起的细胞缺陷（例如生长停滞或同源重组缺陷）。这个发现支持卫星重复序列脱抑制与这些畸形存在关联。这些发现共同表明抑癌基因BRCA1 基因以一种未知的机理通过泛蛋白化组蛋白H2A组蛋白（a ubiquitinated form of the histone protein 组蛋白H2A）维持近心异染色质（pericentric heterochromatin）。 一部分发现在相关领域是令人振奋的。例如，组蛋白H2A泛蛋白也出现在DNA链断处并在此处被RNF8和RNF168蛋白调停，同时它也与抑癌基因BRCA1 对这些位置的补充有关。因此，组蛋白H2A泛蛋白似乎与抑癌基因BRCA1 基因独立，尽管这种DNA链断修复的本质很可能与结构异染色质不同。一个相关的问题涉及到其他的泛素蛋白所说的靶组蛋白H2A（target 组蛋白H2A）。与基因沉默有关的Ring泛素连接蛋白的消耗减少了细胞内泛素态组蛋白H2A的总量。然而令人惊奇的是，Zhu等人发现发现泛素组蛋白H2A的在核酸中的富集没有被这种损耗影响。这些事实表明只有小部分的可能带有明显泛素标记组蛋白H2A调节抑癌基因BRCA1 在卫星重复序列抑制的作用。很多证据暗示，抑癌基因BRCA1 在修复染色体重组中产生的DNA断链：这个过程中的缺陷被认为与染色体结构畸形和抑癌基因BRCA1 缺陷细胞的高突变率有关。Zhu和他的同事的发现颠覆了我们对抑癌基因BRCA1 基因在染色体重组中的作用的理解。我们原本认为它参与富集在DNA断链处的蛋白复合体的合成和起作用（请参见ref 7和8）。事实上，Zhu等人认为抑癌基因BRCA1 缺失所并发的卫星重复序列的脱抑制足以解释抑癌基因BRCA1 缺失细胞中染色体重组的缺陷。相似地，鉴于一项早期研究表明E3泛素连接酶（E3 ubiquitin-ligase）的活性与DNA断链的修复无关。Zhu等人提出卫星脱氧核糖核苷酸脱抑制（由于抑癌基因BRCA1 酶的活性）对这类损害的修复是必需的。目前还不清楚如何才能使这些发现归于一致；还需要对卫星重复序列在DNA修复过程中过度转录表达的现象进行进一步研究。尤其是，Zhu等人报告说卫星重复序列脱抑制现象在缺乏抑癌基因BRCA1 基因的小鼠和人类肿瘤细胞中都有出现。这一现象是否以及如何使癌症发生到目前还缺乏证据。抑癌基因BRCA1 基因的单基因突变足以提高癌症发生概率，但这种杂合型是否也足以使卫星重复序列脱抑制目前还不明确。由于卫星重复序列的去抑制在很多人类癌变上皮细胞中都有被观测到，它可能与大部分癌症的晚期发展有关。放下仍存在的不确定性不谈，仅讨论抑癌基因BRCA1 基因的缺失和变异与卫星重复序列转录的联系， Zhu与他的同事的研究揭示了一条使人感兴趣的抗癌新途径。Ashok R.Venkitaraman 目前供职于MRC 肿瘤研究中心，Hutchison-MRC Research Centre，Hills Road，CambridgeCB2 OXZ ，UK电子邮箱：arv22hutchison-mrc。cam。ac。uk参考文献Zhu,Q等 Nature 477,179-184（2011）Venkitaraman，A。R.Annu.Rev.Pathol.4,461-487(2009) Maison，C.&Almouzni，G。 Nature Rev.Mol.Cell Biol.5,296-304（2004）Higashi,M.,Inoue,S.&Ito,T.Exp.Cell Res.316,2707-2712(2010)Van Attikum,H.&Gasser,S.Trends Cell Biol.19,207-217(2009)Wang,H.等 Nature 431,873-878(2004)Zha