肝癌的系统治疗进展ppt课件.pptx

肝细胞癌系统治疗进展 主要内容 肝细胞癌概述肝癌系统化疗进展及EACH研究肝癌靶向治疗新进展肝癌系统化疗联合靶向治疗 原发性肝癌 临床上最常见的恶性肿瘤之一 其中90 为肝细胞癌 HCC 其他病理类型有胆管细胞癌 ICC 和混合型肝癌等 因此 通常所谓的肝癌主要是指HCC HCC的发病率 在全球范围内 均呈现上升趋势 年发病超过74 8万人 居于恶性肿瘤的第5位 中位年龄为50 60岁 男 女 4 1 业已成为癌症致死主要原因 每年有高达69 6万人死于该病 肝癌的概述 HCC 全球性严重威胁 主要高发区 中国 东南亚 非洲东南部和地中海沿岸 GLOBOCAN2008 InternationalAgencyforResearchonCancer 肝癌的流行病学 中国与全球数据对比 在全球 肝癌发病率居第六 死亡率居第三在中国 肝癌发病率居第三 死亡率居第二 中国HCC患者 临床特征 肝癌患者的肝病背景 C期53 9 B期27 1 D期2 6 A期15 3 BCLC分期情况 数据来源于2008 2009中国肝癌特征和治疗分析调研 确诊时 大多数HCC患者已达BCLC中 晚期 85 78 的HCC患者伴有肝脏疾病 乙肝和肝硬化为主 主要内容 肝细胞癌概述肝癌系统化疗进展及EACH研究肝癌靶向治疗新进展肝癌系统化疗联合靶向治疗 HCC系统化疗发展历程 1940s 1950 1970s 1970 1980s 2000s 1980 1990s 1943年 氮芥用于治疗淋巴瘤 MTX治疗ALL 揭开了现代肿瘤化疗序幕 50年代CTX 5 Fu合成成功 开创肿瘤化疗第二个里程碑60年代 开始联合化疗 ADM DDP应用于临床 使化疗从姑息性向根治性目标迈进 化疗方案日趋完善 肝癌系统化疗发展历程 进入21世纪 化疗不良反应和耐药性 引起学术界对于化疗疗效和必要性争议 90年代紫杉类和吉西他滨 奥沙利铂等化疗药物等应用于临床 进一步提高临床疗效 刘新春等 实用抗肿瘤药物治疗学 M 北京 人民卫生出版社 2002 305 413 从20世50年代起 化疗应用于肝癌治疗 5 Fu是第一用于肝癌化疗药物 化疗发展历程 从20世70年代起 ADM成为肝癌化疗标准用药70年代末ADM 5 FU联合方案应用于肝癌治疗 从20世80年代起 新一代化疗药物用于肝癌系统化疗的研究 21世纪初 开始术后辅助化疗的探索化疗 介入治疗 靶向治疗的联合应用 阿霉素 Doxorubicin 晚期肝细胞癌系统化疗临床获益提示性证据最多 应用最广的化疗药物之一一项II期空白对照RCT提示阿霉素可延长总生存时间 1 Burroughsetal LancetOncol2004 5 409 4182 Laietal Cancer 62 3 479 483 1988 阿霉素 Doxorubicin 阿霉素是晚期HCC系统化疗研究中 约定俗成 的对照组系统化疗III期临床研究未见明显生存获益 Laietal Cancer 62 3 479 483 1988 新型细胞毒类化疗药物 新型细胞毒类化疗药物单药化疗不佳 1 ChaoY ChanWK BrJCancer Jul 78 1 34 9 19982 HebbarM ErnstO Oncology 70 2 154 8 20063 O ReillyEM StuartKE Cancer 91 1 101 5 20014 FuchsCS ClarkJW Cancer 94 12 3186 91 20025 YenY etal AmJClinOncol2008 31 4 317 322 全球HCC系统性化疗大型RCT研究 1978 2005年 对10项大型HCC系统性化疗RCT进行评价 结果均无生存获益 Lopezetal AlimentPharmacolTher2006 23 1535 1547 奥沙利铂形成的铂类加合物比顺铂更大 更有效地抑制DNA合成在体外试验中 OXA对于多种人类 鼠类的肿瘤细胞系 包括HCC都具有显著的抗肿瘤作用 即抗瘤谱广 抗瘤活性更强 E Cvitkovic BJC1998 77 suppl 4 8 11 奥沙利铂 Oxaliplatin 化学结构及作用机制 NH2 NH2 O O C C O O Pt 二氨基环己烷 DACH 配体 铂 草酸水溶性配体 Pt Cl Cl NH3 NH3 顺铂 铂 奥沙利铂 奥沙利铂治疗HCC 巨大潜力 近年来 采用含OXA的新一代的化疗方案 已使得胃肠癌化疗进步明显 患者生存状况和预后显著改善 也积极推动和启发了对于肝癌化疗的研究 使肝癌不适合系统化疗的传统观念受到了挑战和质疑 国内外学者已经进行了一系列的实验研究 临床 期研究和实践观察 均提示含OXA的方案治疗晚期HCC有效 客观有效率有所提高 有助于控制病情发展 减轻症状 可能延长生存 同时毒性低 安全性好 因而广受重视 奥沙利铂联合方案II期临床研究提示系统化疗有效 1 奥沙利铂联合方案II期临床研究提示系统化疗有效 2 奥沙利铂联合方案II期临床研究提示系统化疗有效 3 多项II期临床数据提示 总病例数大于700例 含奥沙利铂的方案对晚期HCC患者有效RR3 27 DCR42 89 中位TTP2 8个月中位OS4 12个月安全性良好 多项含奥沙利铂联合方案II期临床研究提示系统化疗有效 基于以上结果 赛诺菲申办了FOLFOX4 乐沙定 治疗晚期肝细胞癌的中国注册临床研究 EACH研究 EACH研究奥沙利铂 乐沙定 5FU LV FOLFOX4 与单药阿霉素在不适合进行手术切除治疗或局部治疗的晚期肝细胞癌受试者中进行的姑息性化疗比较的研究 随机 对照 亚太区多国多中心的 期临床试验 直至疾病进展出现不可耐受的毒性反应死亡原病灶已适合手术切除 晚期不适合手术 局部治疗的HCC患者至少有一个可测量病灶既往未接受过抗肿瘤治疗 手术除外 既往局部治疗后进展ChildPughA BBCLC分期B CKPS 70 N 184 分层因素不同国家和地区 疾病状态 BCLC分期 N 187 ArmAFOLFOX4Q2W ArmBDoxorubicinQ3W 50mg m2 EACH研究 研究终点 主要研究终点比较两种方案的生存获益 评价FOLFOX4与DOX相比 是否能够延长晚期HCC患者的总生存时间 OS 次要研究终点进一步比较两种方案的有效性与安全性 包括 无进展生存期 PFS 有效率 RR 疾病控制率 DCR 二期切除率 生活质量 安全性 EACH研究设计 主要针对中国HCC患者 EACH研究主要是为中国患者而设计的 是基于中国已经进行的FOLFOX4方案的I期 期研究和临床实践情况样本量计算时采用的疗效假设 亦源于FOLFOX4I期和 期研究和临床实践中所取得的经验在总试验人群中 中国人群占绝大多数 75 也是EACH研究的主要观察人群 考虑我国临床试验法规要求 以及HCC也是亚洲其他国家的医疗需求 EACH研究包括了韩国和泰国 以便能够获得批准 探索有效的化疗方案 研究人员及研究时限 研究人员与机构中国大陆 韩国 台湾 泰国的38个中心 103位研究者 中国大陆 23个中心 68位研究者 台湾 2个中心 6位研究者主要研究者秦叔逵教授 解放军南京八一医院研究时限首位受试者的招募日期 2007年3月14日第一截止日期 预设分析 2009年5月31日第二截止日期 随访分析 2009年12月31日 EACH研究 统计分析 在2009年5月31日预设分析 共发生266例事件 试验主要目标人群 即中国患者群 观察到具有显著的疗效为了进一步确认该效果的可靠性 决定继续跟踪受试者的生存状态 将2009年12月31日 估计80 ITT人群将发生死亡事件 拟定为跟踪数据的截取日期 并进行了后续分析 post hocanalysis 该分析纳入305例事件 EACH研究 两组患者基线特征一致 1 EACH研究 两组患者基线特征一致 2 疗效结果 中国患者结果 第一截止日期 数据锁定的第一截止日期 2009年5月31日 疗效结果 中国患者结果 第二截止日期 数据锁定的第二截止日期 2009年12月31日 疗效结果 中国患者群的OS曲线 数据锁定的第一截止日期 2009年5月31日 疗效结果 中国患者群的PFS曲线 数据锁定的第一截止日期 2009年5月31日 疗效结果 总ITT人群结果 FOLFOX4组的OS获益在整个研究中保持一致 第一次中期分析 第二截止日期 第一截止日期 第二次中期分析 FOLFOX4组OS和PFS获益在研究亚组中保持一致 HRforOSbysubgroupandtreatment HRforPFSbysubgroupandtreatment 数据锁定的第一截止日期 2009年5月31日 安全性结果 总ITT人群结果 可能与治疗相关的不良事件 安全性结果 总ITT人群3 4级非血液学毒性比较 安全性结果 总ITT人群3 4级血液学毒性比较 EACH研究结论 EACH研究是针对中国人群设计的 对于中国患者群 与DOX单药组相比 应用FOLFOX4方案组 显著提高了mOS和mPFSmOS 5 9月vs 4 3月 P 0 0281 mPFS 2 4月vs 1 7月 P 0 0002 显著提高了RR和DCRRR 8 6 vs 1 4 P 0 0064 DCR 47 1 vs 26 6 P 0 0004 不良反应可预期和控制 患者耐受性良好 EACH研究的科学意义 EACH研究主要针对中国人群HCC 符合国情需要 具有重要的科学意义和实用价值 首次证明系统化疗用于晚期HCC患者 可以获得客观疗效 同时具有生存获益这是第一个由中国学者担任LeadingPI的国际多中心临床研究为今后进一步开展针对中国和亚太地区HCC的临床研究提供经验 依据和希望FOLFOX4方案已被国家卫生部颁发的 原发性肝癌诊疗规范 2011年版 推荐用于治疗晚期HCC2013年3月12日乐沙定在中国获批与5 氟尿嘧啶和亚叶酸 甲酰四氢叶酸 联合应用于不适合手术切除或局部治疗的局部晚期和转移的HCC的治疗 EACH研究结果在JCO上全文发表 2013 8 26 主要内容 肝细胞癌概述肝癌系统化疗进展及EACH研究肝癌靶向治疗新进展肝癌系统化疗联合靶向治疗 MelchiorreCervello JamesA McCubrey Targetedtherapyforhepatocellularcarcinoma novelagentsonthehorizon Oncotarget 3 236 160 2012 肝细胞癌的靶向治疗药物 索拉非尼 Sorafenib 口服的多靶点 多激酶抑制剂双重作用机制 通过抑制血管内皮生长因子受体 VEGFR 和血小板源性生长因子受体 PDGFR 阻断肿瘤血管生成 通过阻断Raf MEK ERK信号传导通路抑制肿瘤细胞增殖 LlovetJ etal NEnglJMed2008 359 4 378 390 索拉非尼 Sorafenib p 0 014 SHARPORIENTAL 肝癌的危险因素 YYShao 2013ASCOabstract4115 HBV HCC及HCV HCC的VEGF表达2001 2011期间131位在确诊时取得病理标本的肝癌患者 检测p ERK RKIP VEGF的表达HCV HCC相比HBV HCC有更高的VEGF表达相对于年龄 性别 大血管侵犯 肝外转移 AFP表达水平 HCV HCC是VEGF高表达的独立因素 20 50 70 70 70 10 20 10 20 10 20 10 丙肝 亚洲 非洲 日本除外 LlovetJM etal Lancet2003 362 1907 17 酒精 其他 乙肝 日本 欧洲 北美 所有地区 肝癌的危险因素 HCV HCC与HBV HCC在VEGF表达上的不同 可以部分解释SHARP和ORIENTAL试验结果的差异性 BruixJ etal JHepatol 2012 57 4 821 829 GerhardTreiber MD EmergingoptionsinthemanagementofadvancedHCCLlovetetal NEnglJMed2008 359 378 90Chengetal LancetOncol2009 10 25 34 HCV HBV ORIENTAL试验中 索拉非尼组HCV的比例较高 肝癌的危险因素 III期临床研究纷纷失败 Everolimus 口服哺乳动物雷帕霉素 mTOR 抑制剂 YaoJC etal CancerRes 2013Mar1 73 5 1449 53 Everolimus 一线接受索拉非尼治疗失败或不能耐受的晚期肝癌患者 N 531 Everolimus 3tablesadayfor1y BSC Placebo 3tablesadayfor1y BSC 主要终点 OS次要终点 TTP DCR Safety changeofPS QoL2010年开始研究由于主要终点未达到 2013年8月公司宣布研究失败 晚期肝癌二线治疗III期临床研究 EVOLVE 1研究 http www clinicaltrials gov ct2 show NCT01035229 Ramucirumab 一线接受索拉非尼治疗失败或不能耐受的晚期肝癌患者 N 544 RamucirumabDP8mg kgI V q2w Placebo 8mg kgI V q2w 研究假设 mOS从8个月延长到10 67个月主要终点 OS次要终点 PFS ORR TTP Safety2010年开始 预计2014年结束 晚期肝癌二线治疗III期临床研究 REACH研究 Ramucirumab是抑制血管内皮生长因子受体2 VEGFR 2 人源化单克隆抗体 http clinicaltrials gov ct2 show study NCT01140347 Tivantinib ARQ197 选择性口服C MET抑制剂 新的ATP依赖结合机制临床前研究中表现出单药和联合用药的广泛抗瘤活性 其中包括MET HCC细胞系II期试验表明Tivantinib对于MET高表达的患者有效 低表达患者在TTP OS均无显著获益 同时MET表达是HCC二线治疗的独立不良预后因子Tivantinib血液学毒性发生率较高目前正在METDx高的HCC人群中进行3期研究 1 PresentationbySantoroat2013ASCO TPS41592 PresentationbyRobinKateKelley MDat2013ASCOAnnualMeeting NoveltherapeuticsinHCC ARQ197 A U303 随机 双盲 肝癌二线治疗 III期临床研究MET高表达 50 的肿瘤细胞MET染色强度 2 1 PresentationbySantoroat2013ASCO TPS41592 PresentationbyRobinKateKelley MDat2013ASCOAnnualMeeting NoveltherapeuticsinHCC Tivantinib ARQ197 Approximately303adultptswithMET HighHCC from 120sitesin 28months Tivantinib240mgPOBID202pts PlaceboPOBID101pts 研究终点 OS PFS Safety TTP ORR DCR typeofPD PK 生物标记物 PRO 2 1Randomization 统计假设 约需要205个OS事件 才有90 的把握来检测到HR0 65 5vs7 7个月 在约发生60 的事件时进行中期分析 主要内容 肝细胞癌概述肝癌系统化疗进展及EACH研究肝癌靶向治疗新进展肝癌系统化疗联合靶向治疗 系统化疗联合靶向治疗 SECOX ThomasYau 2013ASCOabstract4117 SECOX单臂 多中心II期试验索拉非尼400mgbidd1 14 奥沙利铂85mg m2d1 卡培他滨1700mg m2d1 7 q2w观察指标主要终点 TTP次要终点 RR PFS OS 耐受性 AdvancedormetastaticHCCAges 18yearsto80yearsECOGPS0 1Lifeexpectancyof3monthsNopriorsystemictreatment Sorafenib400mgbid D1 14 oxaliplatin85mg m2 D1 andcapecitabine1700mg m2 D1 7 everytwoweeks n 51 ThomasYau 2013ASCOabstract4117 SECOX方案在亚洲晚期肝癌患者中取得了好的疗效 系统化疗联合靶向治疗 SECOX 1 Eric 2013ASCOabstract40282 PresentationBySiegelMDat2013ASCOAnnualMeeting HepatobiliaryandNeuroendocrinecancers 晚期肝癌一线治疗 随机对照 多中心II期临床研究观察指标主要终点 4 moPFS 50 次要终点 OS tolerability 系统化疗联合靶向治疗 GONEXT HCCBCLCBorCCHILDAPI 90 000 mm3BilirubinTotal 1 5N Sorafenib400mgBIDN 44 Sorafenib400mgBID GEMOX D1 14 N 39Gemcitabine1000mg m2L OHP100mg m2 R 2008 2011年共纳入94例患者 1 Eric 2013ASCOabstract40282 PresentationBySiegelMDat2013ASCOAnnualMeeting HepatobiliaryandNeuroendo