药合第八章整理.doc

合成设计四大步骤第一步 目标分子考察：结构特征和理化性质 结构对称性、重复性、稳定性（战地侦察）第二步 反合成分析：设计各种路线,寻找可得原料, 构建合成树（战略设计）第三步 反应选择性控制：选择性活化与保护、 化学选择、立体选择、区域选择 （战术方案）第四步 合成路线评价：确定最佳合成路线 路线短、产率高、原料易得、分离容易、 反应条件易控反合成分析(Retrosynthetic Analysis )目标分子/靶分子(Target Molecule):合成目标物合成子(Synthons): 反合成分析时，目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子等价物(Equivalent)：与合成子相对应的化合物合成子的分类离子合成子： a-合成子(acceptor)正离子 d-合成子(donor)负离子 Q自由基合成子: r - 合成子 自由基 R 周环反应合成子: e - 合成子 分子 反合成子(retrons):反合成分析时 ， 目标分子中宜转化的结构单元 经典反应为依据的反合成子反合成子(retrons):反合成分析时 ，目标分子中宜转化的结构单元 经典反应为依据的反合成子反合成分析主要手段切割（Disconnection，简称 dis） 连接（Connection，简称 con）重排（Rearrangement，简称 rearr） 官能团转换（FGI、FGA、FGR）反合成分析手段（一）切割（Disconnection，简称 dis） 找出反合成子, 按相应规律进行切割（主要依据单元反应）以“策略性”键为目标进行切割1）CX 邻近的 CC 键2）CZ键：酰胺键、酯键、醚键等3）C=C双键反合成分析手段（二）连接（Connection，简称 con） 条件：连接键能够反应断裂逆转为原基团（必须条件）连接后能生成一种理想的反合成子（优先选择）反合成分析手段（三）重排（Rearrangement，简称 rearr） 找出分子中重排反应可生成的结构反合成分析手段（四）官能团转换（FGI、FGA、FGR） 官能团转换三种方式官能团互换（ FGI ）Functional Group Interconversion官能团添加（FGA）Functional Group Addition官能团除去（FGR）Functional Group Removal（1）官能团互换（ FGI ）Functional Group Interconversion（2）官能团添加（ FGA ） Functional Group Addition（3）官能团去除（ FGR ）官能团转换主要目的1）将目标分子转换成更易制备的前体化合物 替代目标分子（Alternative target molecule）2）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式，或添加可去除的必需官能团3）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基，提高反应的选择性第三部分: 一基团切断合成设计醇的合成设计 习题1叔醇含有两个相同基团可同时切断H负离子等价试剂: 1NaBH4 还原醛酮不还原酯2。LiAlH4 还原所有羰基化合物3两个试剂均不还原孤立双键练习一醇衍生物的合成设计醇的衍生物均可转化成醇再切断烯烃的合成设计 醇脱水生成烯烃醛或酮与烃代亚甲基三苯膦(Wittig试剂)反应切断原则（4）：多分支点添加芳香酮的合成设计设计原理: Friedel - Crafts反应练习九Friedel - Crafts反应为亲电取代反应羧酸的合成设计羧酸衍生物均可转化为羧酸再切断饱和烃的合成设计小 结二 基团切断合成设计b-羟基羰基化合物a,b-不饱和羰基化合物1,3-二羰基化合物能生成1，3-二羰基化合物的反应： 羧酸酯与含a活泼氢的酮、腈、酯化合物反应Claisen反应：分子间酯缩合反应（必需一个酯的a位有活泼氢）Dieckmann反应：分子内酯缩合反应（必需一个酯的a位有活泼氢）Claissen 缩合，b 路线的对称性强1,5-二羰基化合物1,5-二羰基化合物生成反应Michael反应: 活泼亚甲基化合物和a , b-不 饱和羰基化合物碱催化加成活泼亚甲基化合物: 丙二酸酯、氰乙酸酯、乙酰乙酸酯、乙酰丙酮、硝基烷类a,b-不饱和羰基化合物： a,b-烯醛、 a,b-烯(炔)酮、a,b-烯(炔)酯、a,b-烯腈、a,b-烯酰胺、a,b-不饱和硝基化合物、对醌类、杂环a,b-不饱和烃类1,5-二羰基化合物a、b切断的选择原则：生成稳定的碳负离子非逻辑切断合成设计1,2-二氧化合物a-羟基羰基化合物合成设计 a-羟基酸类化合物-COOH先转换成为等价合成子 _CN1 , 2 - 二醇化合物合成设计方法1. 先转化成烯，再按烯进行反合成分析方法2. 利用酮还原成对称邻叔二醇、重排进行设计1,4-二羰基化合物合成设计极性反转方法酮应先转变成烯胺，再与a-卤代酸反应小 结a-羟基酸类化合物：_COOH转换为_CNa-氨基酸类化合物：-CHO 、NH3 、-CNa-羟基羰基化合物：RCO 变 RC CH 苯偶联姻缩合反应 酯偶联姻缩合反应 羰基a-卤代引入-OR1,2-二醇化合物：转化成