生物化学19.第十九章 肝的生物化学.doc

幻灯片1第十九章 肝的生物化学(Biochemistry in Liver) 肝不仅在蛋白质、糖类、脂类、维生素等代谢中起着重要作用，还参与体内的分泌、排泄、生物转化等重要过程。肝具有其特殊的结构特点。 肝有双重的血液供应。肝具有丰富的血窦。肝有肝静脉和胆道两条输出的管道。肝含有数百种酶类，故称为“物质代谢中枢”。特点幻灯片2第一节 肝的物质代谢特点(Characters of Liver in Material Metabolism) 一、肝可维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。二、 肝是酮体生成的器官，但不能利用酮体。三、肝是合成尿素的主要场所；是合成的大部分血浆蛋白质的重要场所。四、肝是Vit A、 Vit E、 Vit K和Vit B12的主要储存场所；是1,25-(OH)2-D3生成的重要场所。五、肝是激素的灭活的重要场所。幻灯片3第二节 肝的生物转化作用(Biotransformation Function of Liver)一、生物转化(biotransformation) (一)什么是生物转化 非营养物质经过氧化、还原、水解和结合反应，使其毒性降低、极性或活性改变，易于排出体外的这一过程称为生物转化作用 。(二)生物转化对象内源性：如激素、胺类等外源性：如药物、毒物等非营养物质 肝的生物转化作用解毒作用幻灯片4二、生物转化反应的主要类型第一相反应：氧化、还原、水解反应第二相反应：结合反应主要类型(一)第一相反应1. 氧化反应(1) 加单氧酶系 最重要的是微粒体内依赖P450的加单氧酶，由Cyt P450、NADPH、NADPH-CytP450还原酶组成 。能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。产物为羟化物或环氧化物。催化的主要反应：RH+O2+NADPH+H+ ROH+NADP+H2O幻灯片5RHP450Fe3+O2_H+NADPHNADP+FAD2(Fe2S2)2+2(Fe2S2)3+FAD2H2e-R-OHH2O2H+P450Fe3+RHRHP450Fe3+RHP450Fe2+O2RHP450Fe2+O2RHP450Fe2+O2加单氧酶反应幻灯片6(2)单胺氧化酶系(monoamine oxidase, MAO) 存在于线粒体内，可催化胺类生成相应的醛类。催化的主要反应：RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O(3)脱氢酶系 醇脱氢酶(ADH)催化醇类氧化成醛；醛脱氢酶 (ALDH) 催化醛类生成酸，分别存在于胞液和线粒体中 。CH3CH2OHCH3CHOCH3COOHADHALDHNAD+NADH+H+H2O+NAD+NADH+H+乙醇乙醛乙酸幻灯片7硝基还原酶类偶氮还原酶类2.还原反应硝基苯亚硝基苯NO2NOHNOHNH2+2H-H2O+2H-2H+2H-H2O苯胲苯胺3.水解反应OCOCH3COOH水解酯酶OHCOOH+CH3 COOH乙酰水杨酸水杨酸乙酸幻灯片8(二)第二相反应1. 葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应 (1) 葡萄糖醛酸基的直接供体是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA)。 (2)反应由葡萄糖醛酸基转移酶 (UGT)催化。幻灯片92. 硫酸结合反应(1)硫酸供体是3-磷酸腺苷5-磷酸硫酸( PAPS)(2)反应由硫酸转移酶 催化。 雌酮PAPS+PAP雌酮硫酸酯OHOOHO3SO3. 酰基化反应NOCNHNH2NOCNHNHCOCH3CH3COCoAHSCoA+异烟肼 乙酰辅酶A 乙酰异烟肼 辅酶A幻灯片104. 谷胱甘肽结合反应HHOHHOHSG+HSG环氧萘 谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽5. 甘氨酸结合反应胆酸 甘氨酸 甘氨胆酸6. 甲基化反应甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM)尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺S - 腺苷蛋氨酸NCONH2+甲基转移酶S - 腺苷同型半胱氨酸NCONH2+CH3三、影响生物转化作用的因素 年龄、性别、疾病、诱导物、抑制物等均可影响生物转化。幻灯片11第三节 胆汁酸代谢(Metabolism of Bile Acids)胆汁酸(bile acids)是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts)。一、胆汁酸的分类游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸(conjugated bile acid) (一)按结构分 幻灯片121.游离胆汁酸例：胆酸HCOOHOHOHOH312724例：鹅脱氧胆酸HCOOHOHOH312724幻灯片132.结合胆汁酸例：牛磺胆酸HCONHCH2CH2SO3HOHOHOH312724例：甘氨胆酸HCONHCH2COOHOHOHOH312724幻灯片14(二)按来源分初级胆汁酸(primary bile acid)次级胆汁酸(secondary bile acid)1.初级胆汁酸 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。2.次级胆汁酸 在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。幻灯片15胆酸HCOOHOHOHOH312724初级胆汁酸7-羟基脱氧脱氧胆酸HCOOHOHOH312724次级胆汁酸幻灯片16鹅脱氧胆酸HCOOHOHOH312724初级胆汁酸7-羟基脱氧石胆酸HCOOHOH312724次级胆汁酸幻灯片17二、胆汁酸的代谢(一) 初级胆汁酸的生成1.部位 肝细胞的胞液和微粒体中2.原料 胆固醇3.过程 胆固醇(27C)7-羟化胆固醇初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸7-羟化酶胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路。限速酶：胆固醇7-羟化酶 幻灯片18(二)次级胆汁酸的生成与肠肝循环1.部位 小肠下段和大肠2.过程 初级胆汁酸次级胆汁酸肠道细菌 水解脱羟3.胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。4. 胆汁酸肠肝循环的意义 将有限的胆汁酸反复利用以满足人体对胆汁酸的需要。幻灯片19胆固醇结合胆汁酸（合成0.40.6g/d代谢池35g/d）l 胆汁酸肠肝循环的过程幻灯片20三、胆汁酸的功能(一)促进脂类的消化与吸收 立体构型亲水与疏水两个侧面。(二)抑制胆汁中胆固醇的析出 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值101，比值小于10时可导致结石形成。131498101711151656142COHNCH2HOOCCH3OHOHOHCH3CH3疏水侧亲水侧甘氨胆酸的立体构型幻灯片21第四节 血红素代谢(Metabolism of heme) 血红素(heme)是一种铁卟啉化合物，它是血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化物酶等的辅基。 一、血红素的生物合成(一)合成原料及部位 合成血红素的基本原料是甘氨酸、琥珀酰辅酶A和Fe2+，合成的起始和终止阶段均在线粒体，而中间阶段在胞液中进行。幻灯片22(二)合成过程可分为四个阶段1. -氨基-酮戊酸的生成在线粒体内，琥珀酰辅酶A与甘氨酸缩合生成-氨基-酮戊酸(-amino levulinic acid，ALA)。 ALA合酶是血红素合成的限速酶，受血红素反馈调节。+CH2NH2COOHCOCOOHCH2CH2CH2NH2ALACO2CoASH合酶COOHCH2CH2COSCoA琥珀酰辅酶A甘氨酸ALA幻灯片232胆色素原的生成 ALA生成后从线粒体进入胞液，在ALA脱水酶(又称胆色素原合酶)的催化下，2分子ALA脱水缩合生成1分子胆色素原（PBG）。2H2ONH2NOOHOOHHALA脱水酶COOHNH2COCH2CH2CH2COOHCOCH2CHCH2HNHHALAALAPBG幻灯片243. 尿卟啉原与粪卟啉原的生成 在胞液中4分子胆色素原经尿卟啉原同合酶(又称胆色素原脱氨酶)催化下脱氨生成线状四吡咯，后者在尿卟啉原同合酶催化下，环化生成尿卟啉原(UPG)。UPG经UPG脱羧酶催化，最终生成粪卟啉原。4. 血红素的生成 粪卟啉原扩散进入线粒体，经粪卟啉原氧化脱羧酶和原卟啉原氧化酶催化生成原卟啉，后者在亚铁螯合酶催化下，与Fe2+螯合生成血红素。 血红素生成后从线粒体转运到胞液，在骨髓的有核红细胞及网状红细胞中，与珠蛋白结合成为血红蛋白。 幻灯片25血红素生物合成过程 A：-CH2COOH P：-CH2CH2COOH M：-CH3 V：-CH=CH2幻灯片26(三)血红素生物合成的调节1. ALA合酶 是血红素合成的限速酶，血红素生成过多时，可氧化生成高铁血红素强烈抑制ALA合酶。此外，铅可抑制ALA脱水酶和亚铁螯合酶，导致血红素合成的抑制。2. 促红细胞生成素 (EPO ) 缺氧可诱导EPO基因的表达产生EPO ，促进血红素和Hb的合成。 3. 性激素 性激素是血红素合成的促进剂，能诱导ALA合酶，从而促进血红素的合成。 4杀虫剂、致癌物及药物 均可诱导肝ALA合酶的合成。幻灯片27二、血红素的分解代谢 血红素在体内分解代谢的主要产物是胆色素(bile pigment)。它包括胆绿素(biliverdin)、胆红素(bilirubin)、胆素原(bilinogen)和胆素(bilin)等。 除胆素原外，其余均具有颜色，正常时主要随胆汁而排出体外。 胆红素是胆汁中的主要颜色，呈橙黄色，具有毒性，可引起脑组织不可逆的损害。(一)胆红素的生成1. 生成部位在肝、脾、骨髓单核-巨噬细胞系统的微粒体与胞液中。幻灯片28 2. 胆红素来源于体内的铁卟啉化合物Hb、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶。 3.正常人每天约生成250350mg胆红素，约80来自衰老红细胞中Hb的分解。幻灯片29(二)胆红素的运输1. 胆红素形成后可进入血液，主要以胆红素-清蛋白复合体的形式进行运输。 2. 磺胺药，水杨酸，胆汁酸等可竞争性结合，抑制胆红素-清蛋白复合体生成。3. 与清蛋白结合的胆红素在加入乙醇和尿素等破坏氢键后，才能与重氮试剂反应，故称间接胆红素或未结合胆红素。4. 未结合胆红素在血浆中的溶解度较高，不能自由通过生物膜产生毒性作用。幻灯片30(三)胆红素在肝中转化 1.摄取与转运 肝细胞对胆红素有极强的亲和力。当未结合胆红素随血液运输到肝时，胆红素与清蛋白分离，被肝细胞摄入，在胞浆与配体Y蛋白或Z蛋白结合，转运至内质网。 2.转化 在内质网的胆红素尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶(UGT）催化下，生成葡糖醛酸胆红素(单酯或二酯)，能与重氮试剂直接反应，故称直接胆红素或结合胆红素。 幻灯片31葡糖醛酸胆红素的生成幻灯片32(四)结合胆红素在肠道的变化及肠肝循环1.在肠道的变化肠道细菌 结合胆红素游离胆红素葡萄糖醛酸还原氧化胆素原胆素胆素原：中胆素原，粪胆素原，d -尿胆素原胆 素：i -尿胆素，粪胆素， d -尿胆素2. 胆素原的肠肝循环 肠道少量胆素原可被肠黏膜细胞重吸收，经门静脉入肝，其中大部分再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠肝循环。幻灯片33胆素原肠肝循环的过程幻灯片34(五)血清胆红素与黄疸l 正常成人血清胆红素浓度3.417.1mmol/L (0.21mg/dl)，其中4/5为未结合胆红素。当超过34.2 mmol/L时，可扩散至组织，导致皮肤、黏膜、巩膜黄染的现象称为黄疸。2. 两种胆红素的区别 未结合胆红素 结合胆红素 常见其他名称 间接胆红素 直接胆红素 血胆红素 肝胆红素 游离胆红素对细胞膜的通透性及毒性 大 小与葡糖醛酸结合 未结合 结合与重氮试剂反应 慢或间接反应 迅速、直接反应水中溶解度 小 大能否通过肾小球 不能 能幻灯片35溶血性黄疸 (hemolytic jaundice)肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice)阻塞性黄疸(obstructive jaundice)3.黄疸分类(1)溶血性黄疸 由于红细胞破坏过多，造成血清未结合胆红素浓度过