天然产物全合成.doc

天然产物全合成学院:化学化工学院系别：化学系姓名：方露学号：33020122201162简介： 天然产物全合成是有机化学中最为活跃、最具原动力的研究方向之一。这方面的研究极大地推动了有机新反应、新方法、新试剂、新理论和新概念的发现和发展。天然产物全合成也是发现、发展新医药等功能物质的重要途径，在医药健康、生命、材料以及能源等科学领域具有广阔的应用前景。 天然产物全合成是以天然产物(源自植物、动物或微生物的有机化合物)为目标分子，通过设计研究合成策略、路线和方法，从简单原料出发实现其化学合成。研究内容主要包括：(1)高效、简捷和高选择性合成策略；(2)不对称(特别是催化不对称)合成策略；(3)选择廉价、易得的天然产物为原料，研究简捷、高效的半合成策略；(4)目标分子生物活性、结构多样化导向的合成策略；(5)针对目标分子关键结构(或骨架)的合成方法学研究，实现其形式合成；(6)生物催化和仿生合成。关键词：天然产物、全合成、前言： 天然产物全合成是一项难度大、耗资多、周期长、见效慢的工作，需要科学家集全面而深厚的有机化学知识、坚忍不拔的耐力和良好的综合素质于一身。只要投入足够的财力和资源，建立客观合理的评价体系，就会有越来越多的学者投身到这项事业，中国的天然产物全合成研究就有可能走在世界的前列，并推动有机化学学科及相关产业的快速发展。天然产物全合成是有机化学中最为活跃、最具原动力的研究方向之一。这方面的研究极大地推动了有机新反应、新方法、新试剂、新理论和新概念的发现和发展，并在很大程度上体现了有机化学学科的发展水平和实力。因此，一方面，天然产物全合成在有机化学的发展中仍将发挥无可替代的作用，具有更加辉煌的发展前景；另一方面，天然产物全合成也是发现和发展新医药等功能物质的重要途径，其所建立的方法同样也适用于其他有机物的制备， 例如有机光电磁材料、高分子单体、组装体基元、有机探针分子、染料敏化剂。因此，天然产物的化学合成研究在医药健康、生命、材料、能源等科学领域具有广阔的应用前景。正文：1. 我国现状 中国学者在过去相当长的时期主要选择中等复杂的目标分子，其合成策略的新颖性和技巧性参差不齐，总体上属于中等水平。令人欣慰的是，最近几年中国学者也逐渐开展了一些高水平的研究工作。例如，以环丙烷开环为关键反应完成的communesin F的全合成, 采用了一条汇聚路线高效地实现了GB13的合成；利用关键的氧化去芳化D-A反应完成了对maoecrystal V的全合成；利用氧化/环化构筑五、七并环结构完成了sieboldine A的高效仿生全合成。另外，在对一些明星分子的合成中，我国也涌现出一些得到国际上认可的工作，例如，多环、多中心、官能团密集的高度复杂天然产物schindilactone A的首次合成。这些成果在J. Am. Chem. Soc. 和 Angew. Chem. Int. Ed. 等核心期刊上发表，成果数量也在逐年递增。总之，近10年我国在天然产物全合成领域取得了长足发展，但总体上仍处于国际平均水平。2. 合成实例1） 紫杉醇的合成 紫杉醇(taxol)是阿霉素和顺铂之后最热点的新抗癌药,已于1992年底被美国FDA批准作为抗晚期癌症的新药上市。紫杉醇在肿瘤的治疗药物种代表了一类新的、独特的抗癌药物.它的抗癌机制与其他的抗癌机制不同。它的主要作用是通过促进极为稳定的微管聚合并阻止微管正常的生理性解聚，从而导致癌细胞的死亡,并抑制其组织的再生。(1) 由浆果赤霉素III(baccatin)的半合成Potier首先用肉挂酸对浆果赤霉素进行酰化，然后利用温和羟基氨基化反应得到紫杉醇，尽管该反应的立体选则性和区域选择性较差，但是，他们却利用该反应从l 0脱乙酰浆果赤霉素III合成了紫杉醇衍生物Taxotexe：紫杉醇的半合成研究与直接从植物提取紫杉醇的力法相比较主要有下面两个优点：浆果亦霉素和10脱乙酰浆果赤霉素在植物中的含量远远高于紫杉醇。从文献上发表的结果来看，浆果赤霉素最好的提取收率6倍于紫杉醇的收率；k半合成紫杉醇的研究可以使紫杉醇侧链具有很大的变化性。Taxotexe的合成就是一个很好的例子。这样就有可能在将来发现更强活性的紫杉醇衍生物。(2) 紫杉醇化学全合成合成紫杉醇这一复杂的天然分子是有机合成化学家所面临的挑战.全世界共有40多个一流的研究小组从事紫杉醇的全合成工作，主要分为两种合成战略：线战略，即由A环到ABC环和由C环到ABC环；会聚战略，即由A环和C环会聚合成ABC环：1994年初Holton和Nicolaou几乎同时宣告紫衫醇的全合成获得成功。他们的成功，标志着有机合成化学登上了一个新的台阶。Holton采用了由A环到ABC环的线性合成战略，以樟脑为原料，通过数步反应先形成在B环上带有一个酮基的化合物，以便形成C环： Nicolaou则采用非常简明的合成战略仅用两年就合成了紫杉醇。他采用非手性的原料，以 Diels-Alder反应合成 了A环，然后通过官能团改造形成第个中间体化合物，另外一个中间体也是通过Diels-Alder反应由简单原料合成而得到的。然后两个中间体经过几步又合并成最后产物。(3) 紫杉醇的构效关系2） 青蒿素的合成 青蒿素(artemisinin)是1972年我国科学工作者从中药青蒿(菊科植物黄花蒿artemisia anuuaL)中提山的具有高效、速效和低毒的抗疟新药。1976年测定了青蒿素的化学结构。它是一个含过氧基闭的新型倍半萜内酯，所包含的5个氧原子都排列在分子的同一侧，从C12开始，经C5到C6形成了一条C-O -C-OC-O-O-C的碳氧长链。原子间距是短长交替、有一个过氧基团： 在青蒿素约分子中，过氧基团的存在就是抗疟活性所必需的、而C-O键的这种交替排列和它的抗疟性也有一定的关系。从青蒿素中，分离得到12个倍半萜类化合物，均为一类新的杜松烷(cadinane)倍半花萜。其结构特点是A、B环为-顺式并联，异丙苯与桥头氢呈反式。（1） 青蒿素的化学合成 因为青蒿素的分子是由过氧基团组成的一个缩酮内酯。经反合成分折。烯醇甲醚与酮酸甲酯是合成的关键化合物，利用光氧化反应可把过氧基引入七员环的C6位，这是合成中的关键反应： 合成过程的最后在甲醇溶液中以四碘四氯荧光素(rose bengal)为光敏剂，在-78度和高压汞灯下通氧，接着用酸处理生成捕获化合物。它用酸处理经分子内醇酮和醇醛缩合并内酯化即得目标产物青蒿素。（2） 青蒿素的生物合成由于萜类化合物的生物合成途径非常复杂，因而对于青蒿素 这一类低含量的复杂分子的生物合成研究就更具复杂性。倍半萜内酯合成的限速步骤，一个是环化和折叠成 倍半萜母核的过程，另一个为形成含过氧桥的双倍半萜内酯过程。从Akhila等通过放射性元素示踪法对青蒿素的生物合成途径进行了研究，认为青蒿素的生物合成途径如下图所示:从法尼基 焦磷酸出发，经牦牛儿问架(germacrane)、双氢木香交酯(dihydrocostunodile)、杜松烯内酯(cardinano1ide)和青蒿素B(arteannuin B，最终合成青蒿素。国内也进行青蒿素生物合成的研究，探索了由2-14CMVA为前体生物合成青蒿酸，以及由青蒿酸为前体生物合成青蒿素及青苗素B的过程。（3） 青蒿素的化学性质青蒿素的化学结构特殊，在进行化学反应时，常会发生一些不寻常的反应。青蒿素用酸处理事,生成顺式内酯,其C7上 取代基已被证明发生了异构化.青蒿素用K2CO3处理时,生成-环氧反式内酯和过氧化物。而从青蒿氢化所得的去氧青蒿素用10%KOH处理,生成,不饱和酮内酯,其内酯是顺式结构.青蒿素的内酯羰基能被NaBH4还原,生成半缩醛,其过氧基团不受影响。青蒿素的许多衍生物的抗疟活性远比青蒿素高。3）除虫菊酸的合成除虫菊酸(+)-transchrysanthemic acid是一种单萜酸，结构上是环丙烷上含有反式的取代基。1950年左右，在非洲大量种植除虫菊并研究其作为杀虫剂的机理。其主要有效成分除虫菊素(pyrethrin)为下列化合物的酯类：1)以卡宾或硫的叶立德与双键加成：(2) 利用有机金属作为分子内亲核性取代反应：（3) 由卤代环丁酮在碱处理下作Farvoskii重排反应：(4) 利用已知具有环丙烷结构的起始物4）喜树碱（Camptothecin）的合成 喜树碱（Camptothecin，CPT）是从我国特有栱桐科植物喜树中分离得到的一种天然生物碱。CPT及其衍生物由于具有独特的作用机制已经成为近20年来抗肿瘤药物研究的热点之一。目前已有3个喜树碱类衍生物应用于临床，并有多个衍生物处于临床研究阶段。 1975年，Corey E.J.等人首次以3,4-呋喃二甲酸为起始原料，合成了具有光学活性的天然喜树碱。喜树碱是我国特有植物喜树中发现的具有抗癌活性的成分。1966年Wall首先报道从喜树杆中分离得到喜树碱，继Corey E. J.等人之后，1978年我国科学家合成了消旋的喜树碱。1978年，我国学者蔡俊超等的合成路线如下：a. K2CO3, DMF, 丙烯酸甲酯; b. HCl, HAc; c. (CH2OH)2; d. (EtO)2CO, NaH, PhCH3; e. C2H5I, NaH, DMF; f. HCl-HAc; g. Ac2O-HAc, H; h. NaNO2; i. CuCl2, DMF, O.3. 天然产物全合成的意义 全合成是确定复杂天然产物精确化学结构的直接和有力的方法。全合成的意义： (1). 由合成决定结构； 早期研究工作所需，对所推测结构验证。 (2). 突破天然材料的限制； 例如：可的松，需用2万只牛的肾上腺作原料才可分离出200mg； 抗癌药紫杉醇，需11吨红豆杉树木(约4800棵树)才可得紫杉醇1kg。 (3). 解决自然界没有的衍生物； 天然产物为先导，经结构修饰和改造，进而开发活性更强、毒性更低、理化性质更 优 越、成本更低廉的天然产物的衍生物或合成代用品。红霉素罗红霉素、阿奇霉素、克拉红 霉素，可的松醋酸氢化可的松、地塞米松、倍他米松、氟轻松等。 (4). 期待发现新反应，新理论。 Woodward在维生素B12的人工合成过程中，发现和总结了协同反应过程中的轨道对 称守恒原则，这一规律的揭示对有机化学理论的发展起了推动作用，对合成有机化学的理论和方法具有深远的指导意义。4. 全合成发展过程（四位化学家）：Wohler：1827年尿素的人工合成。合成的历史开端。Robinson (1947年诺贝尔化学奖)：有机结构电子理论的发展和逐步完善。1917 年脱品酮(tropanone)全合成。全合成的开始。Woo