神经胶质也有活性.doc

在过去的几年里，在研发线“后继没药”的情形下，科学家们努力地发掘了上千新靶标，其中生物基因工程技术是时代的主角，神经胶质、RNAi、基因组重排等令研究者们一次次地激动目，他们正在与时间竞赛，希望利用这些创造性的靶标来攻克一些世界上的治疗难题。神经胶质也有活性治疗哮喘的药物何成为治疗神经疼痛的药物？是炼金术、重复利用或简单漂亮的科学使然？磷酸二酯酶抑制剂给你答案长久以来，人们假设神经元是唯一的一对神经性疼痛的发生和发展起作用的细胞。即神经周围的神经胶质细胞只被认为是神经元细胞的“管家”。但是，科罗拉学（University ofColorado）神经科学教授LindaWatkins却发现了一件人们意想不到的事神经胶质具有活性。Watkins实验室第一个阐述了神经胶质细胞具有提高神经传递的来自脊髓的疼痛信息的功能。而此前，神经胶质细胞仅仅被认为是脑细胞紧密结合的胶粘剂。激动人心的是，Watkins及其同事StevenMaier记录的：“释放致炎细胞因子能增加脊髓内疼痛应答神经元的敏感性。致炎细胞因子能产生、扩大病理疼痛应答。阻断神经胶质细胞的活性能减少致炎因子的释放，减轻疼痛。”Watkins已经基本建立了疼痛和炎症之间的联系。Avigen生物公司的CBO MichaelCoffee说，“如果你能加强神经胶质细胞对疼痛的弱化作用，你就能减轻疼痛。”Watkins正在开发一种能逆转炎症因子的药物IL-10。虽然该药物潜力很大，但是该药物有一个主要的缺点，就是只能用于鞘内注射。Coffee说：“但是我们知道其中的奥妙所在，因此，我们认为，从神经胶质细胞弱化的文献中，我们可以寻找到同样结构和活性的口服药物。”目前，他们研究的药物为异丁司特日本Kyorin公司的一种磷酸二酯酶抑制剂，之前用于治疗哮喘，最近获得批准用于治疗慢性脑卒中引起的头昏。“异丁司特可能不是一个伟大的产品，”Coffee说：“该药物销售规模不大，他们也没有留意到该药物可用于疼痛，因为治疗疼痛的剂量远远高于哮喘用药的剂量。”虽然如此，但他们认为，异丁司特的分子结构正是他们所需的。“一天只需要口服给药12次，”KennethChahine说：“目前在动物疼痛模型中发现异丁司特起效迅速，受试者不需要服用镇静剂，也不需要调整用药剂量。”Avigen公司认为，异丁司特是一种神经胶质弱化因子，能抑制致炎细胞因子白细胞介素-1、肿瘤坏死因子、白细胞介素-6的活性和调节多种如白细胞介素-10等抗炎因子的活性。由于澳大利亚和日本签订了相互承认协议，出于可以利用日本的安全性据的考虑，Avigen公司选择了在澳大利亚开展a临床试验。“这样我们就不需要提交新药上市申请，能直接进入临床试验阶段。”Coffee说：“与此同时，我们正在向FDA提交新药上市申请。”Avigen希望异丁司特能让疼痛患者病人停服鸦片，目前他们正在与国家吸毒问题研究所（National InstituteonDrug Abuse）就化疗药物引起的神经疼痛的问题进行讨论。RNAi没有减少虽然离RNAi这项潜在的制造“重磅炸弹”的技术发出“咝咝”声之前还有几年的时间，但是生物技术公司和大型制药企业已在核苷酸领域抢占最好的位置制药企业正在寻求模仿人体内自然状态的RNAi进程来阻止疾病。研究者们向细胞内注入双链RNA后，双链RNA和身体悄悄进行复杂的结合，然后和信使RNA结合，破坏信使RNA。当初，作为提出这种想法的第一人，WilliamShakespeare认为：“不要瞄准这些信使。”但是现今，制药企业纷纷瞄准了这些目标，意图获得克服许多复杂疾病新的治疗方法。信使RNA（mRNA）是将DNA的信息转录到蛋白质的第一步。mRNA将遗传信息传递给rRNA，rRNA形成氨基酸链然后组成蛋白质。这些蛋白质负责执行每天的细胞活动，诸如将糖转化成能量。细胞持续制造mRNA，但是并不是所有的mRNA都能到达目标。一般情况下，每个细胞总有一个基因不表达，诸如来自病毒的基因。在这种情况下，该基因在进程中被悄然代替，人们称之为RNA干扰(RNAi)。这种有代表性的进程运行良好。但是有时，细胞没有识别突变的基因。当这种情况发生时，mRNA将相关信息传递给rRNA，并且考虑到肿瘤和红斑狼疮以及其他疾病的基因表达。多年来，大型制药企业尝试通过破坏来自有害基因的蛋白质而阻止疾病的发生，起初是通过诸如阿瓦斯丁之类的单克隆抗体。但是这些抗体生产不易。而最重要的是，单克隆抗体能引起人体产生许多不必要的蛋白质，NastechPharmaceuticals公司的CEO兼主席StevenQuay认为，这种情况的发生是由于有害蛋白质的魔手能填补那些已经被破坏的蛋白质。双链RNA能帮助细胞识别有害mRNA，并使它消失。制药公司已经发现如何设计dsRNA，但是将这些分子输送到细胞是整个研究过程中的一个瓶颈。“我猜想，我们在最佳的输送工艺研究方面将要花费很长的时间。” Alnylam Pharmaceuticals的CEOJohnMaraganore说。dsRNA是一种电荷很强的大分子，这也是一个问题。相对于细胞膜来说，dsRNA具有很大的极性优势，能推动分子强力通过。“与此最相似的是水和油的挑战，”Maraganore说，“水溶性环境是RNA喜欢生存的地方，但是RNA需要通过脂溶性环境进入另一种水溶性环境。”为了解决上述问题，Alnylam正在借助于脂质体技术将dsRNA制成脂质微球，从而消除穿过细胞膜时遇到的极性问题。该公司的ALN-RSV01已经进入呼吸道合胞病毒期临床研究，呼吸道合胞病毒是引起美国儿童住院和下呼吸道感染的首要因素。Alnylam公司的产品将直接干扰病毒复制的能力，从而阻止病毒将遗传信息转录到蛋白质。“我们能利用这项技术获得一种很有潜力的抗病毒药物，这种药物来自于病毒自身。”Maraganore说。除了RSV之外，Alnylam相信其RNAi技术还可以用于治疗低胆固醇血症、肝癌、帕金森氏病和囊性纤维病。另外有一些公司正在采取其他的办法，其中比较有名的是Sirna和默克公司。Sirna和默克合作研发的治疗湿性黄斑变性（AMD）药物Sirna-027即将进入期临床试验。KylinTherapeutics最近刚刚推出了一种称之为pRNA的给药技术，该技术将允许dsRNA通过细胞膜。NastechPharmaceuticals研究了dsRNA肽类聚合物。“肽类物质将吸引细胞吞噬包含dsRNA的液体，使药物最大化渗透进细胞。”Quay说。但是，这些公司还没有解决困扰单克隆抗体药物的难题可怕的生产成本。dsRNA的分子量比传统的小分子大许多倍，因此，其生产成本更加昂贵。为解决资金问题，一些公司只有寻找合作伙伴开展合作：Alnylam已经和罗氏和诺华签订了合作协议；2006年默克公司以11亿美元收购Sirna；阿斯利康和SilenceTherapeutics也签订了RNAi合作协议，虽然阿斯利康没有透露一点与特殊的靶标相关的信息；Kylin和Nastech也正在四处寻找合作伙伴，希望不久之后进入RNAi市场。瓶中的基因编辑疗法基因编辑疗法将会为现代病的治疗带来很大的希望基因组重排被认为是推动治疗方法的最后一步。正在进化的领域如基因编辑为未来肿瘤、镰状细胞性贫血和已确定的免疫缺陷疾病的治疗带来希望。这一领域中的核心化合物是含锌指结构蛋白质(ZFPs)，这是一种自然而然出现的转录因子。也就是说，他们可以调节DNA的活动。可以对含锌指结构蛋白质进行设计来发挥不同的作用。“给含锌指结构蛋白质附加不同的功能领域就可以产生具有不同功能的蛋白质。”加利福尼亚的SangamoBioSciences公司发言人、公共卫生博士ElizabethWolffe说：“我们可以通过给含锌指结构蛋白质添加转录激活因子或抑制因子来调节基因向上或向下表达；我们还可以向含锌指结构蛋白质添加核酸酶，从而在基因组的特定位置切断基因。然后，我们利用细胞本身的DNA修复机制来推动DNA分布、修正或DNA加成。”“基因编辑疗法的优势在于我们完全基于细胞本身的作用机制，没有任何强化因子，”EnzoBiochem公司的创始人兼主席ElazarRabbani说：“一旦基因被成功编辑，它将在细胞的一生中发挥作用。”ElazarRabbani拥有数项基因编辑方面的专利。基因编辑最早被用来在体外进行细胞试验。“我们最初将含锌指结构蛋白质技术用来治疗血液和免疫系统疾病，”Wolffe说：“例如，艾滋病病毒能破坏T细胞的CCR5受体，治疗过程中，从病人体内提取细胞，在体外运用ZFNs技术对细胞进行扩展、使其恢复正常，然后再输回到病人体内。”Sangamo将在今年开展期临床试验。从其他公司早期研究结果来看，Wolffe认为，这种治疗方法能使T细胞对艾滋病病毒产生1年至18个月的抵抗力一个细胞的生命周期。“我们已经发现T细胞在艾滋病病毒出现时有一种选择性的生存优势，”她说：“更重要的一点是，在细胞内短暂出现的含锌指结构蛋白质却会带来长久的效果。我们发现锌指结构蛋白质还可以运用到干细胞，这样就可以产生更长久的效果，因为其后代所有的干细胞都可以被改良。”紧接着是艾滋病药作为脑肿瘤，恶性胶质瘤的治疗药物。这