《医学遗传与胚胎发育》肿瘤遗传PPT课件

肿瘤遗传Cancergenetics 1 肿瘤的概念 由一群生长失去正常调控的细胞形成的瘤 通常由一个累积多种基因突变的体细胞增殖而来 原位生长 组织损伤和器官衰竭 转移 2 肿瘤的发生是由遗传因素和环境因素共同作用的结果 外因通过内因起作用 肿瘤是体细胞遗传病 3 第一节细胞癌变的基础 遗传变异 一 染色体变异与癌变1 肿瘤中特异的染色体重排断裂点 癌断点标记染色体 markerchromosome 染色体的畸变与某种疾病 肿瘤 有特定的联系 在肿瘤中稳定遗传的 具有特殊结构的畸变染色体称为标记染色体 如在慢性粒细胞性白血病人中发现的Ph1小体 Philadelphiachromosome 4 5 2 脆性部位 fragilesite 中期分裂相染色体的某些部位频繁地出现断裂 裂隙或三射体 某些脆性位点的表达与肿瘤发生相关 如在结肠腺癌细胞中发现8q22和16q22缺失 而在患者淋巴细胞中发现该部位的脆性频率升高 约半数miRNA基因与脆性部位同位或者相邻 直接或间接参与细胞癌变 6 Brca2mutantcell 7 二 癌基因 oncogene 一段能引起细胞恶性转化的核苷酸顺序 1 病毒癌基因 v onc 和细胞癌基因 c onc 1 癌基因的发现 PeytonRous 1910 鸡肉瘤的无细胞抽提液健康鸡诱发肉瘤 8 9 2 病毒癌基因的结构及作用 10 癌基因 oncogene 能将正常细胞转化为肿瘤细胞的基因 癌基因表达的蛋白质称癌蛋白 oncoprotein 原癌基因 proto oncogene 一种正常的细胞内基因 当受到DNA损伤或病毒基因组的诱导时能变成癌基因 即没有激活的癌基因 11 人类细胞癌基因的编码蛋白质的功能 12 3 病毒癌基因和细胞癌基因之间的联系v oncc onc结构无内含子有内含子功能非病毒的生长 细胞正常生长分化繁殖所必需 绝对必需 无致癌有急性致癌作用 作用 联系病毒癌基因来自细胞癌基因 13 2 癌基因的分类与命名 癌基因根据其产物及功能的不同大致可分为四类 src族 产物为酪氨酸激酶及激酶抑制因子ras族 产生能与GTP结合的蛋白激酶myc族 产生能核DNA结合的核内蛋白 多为复制转录因子sis族 产物为生长因子或生长因子受体 14 15 3 原癌基因的激活 16 1 点突变 pointmutation 点突变对细胞癌变有始动作用 但肿瘤发生还需要其他遗传损伤或相关基因参与 17 2 转位激活 transpositionactivation 1 基因激活 Burkitt淋巴瘤 18 19 2 基因融合 慢性粒细胞性白血病 CML 20 21 22 3 基因扩增 geneamplificatioin 双微体是指扩增片断游离于染色体外 可见为双球形小体 也叫点状假染色体均质染色区是指扩增的DNA片断位于染色体内 形成大段的基因组区域 染色体显带染色时在正常区带之外的一段均匀染色区域 23 DoubleminuteofHer2 Neuinmousebreastcancercell 24 多见于癌肿的发展阶段 而少见与始动阶段 4 癌基因的协同作用 25 三 肿瘤抑制基因 抑癌基因 tumorsupressorgene TSG 1 视网膜母细胞瘤杂合性丢失 lossofheterozygosity LOH 和隐性致癌机制遗传型 双侧 散发型 单侧 缺失型体细胞Rb rbRb RbRb 肿瘤细胞rb rb或rb rb rb或rb rb 或 26 视网膜母细胞瘤 retinoblastoma 是儿童最常见的球内恶性肿瘤 多在3岁以前即出现症状 肿瘤呈多中心生长 每只眼内可有3 5个小肿瘤生长 40 的病例是双侧发病 呈AD遗传 临床表现 白色瞳孔 斜视 青光眼或失明 27 单侧性和双侧性两种 约40 患者为遗传型 呈AD遗传 遗传型患者发病较早 且多为双侧受累 RB位于13q14 1 mRNA7 5kb 110kD 28 29 30 视网膜母细胞瘤的典型家系 31 32 2 肿瘤抑制基因分子遗传学研究 33 1 Rb基因 Rb基因分子较大 约180kb 17个外显子 其中13 17外显子易重组 其mRNA长仅4 7kb 蛋白质产物位110KD 是一种能与DNA结合的核蛋白 34 p110通过去磷酸化激活 继而与另一转录因子E2F结合使之失活 从而使细胞停留于Go期 抑制细胞增殖 而磷酸化使p110失活 失去抑制细胞增殖的能力 因此 Rb蛋白被认为使细胞增殖的负调节因子 p110还能与一些肿瘤抗原结合成复合物而失活 35 2 p53基因 全长20kb 由11个外显子组成 定位于17p13 编码393个氨基酸残基的肽链 50 以上的肿瘤患者 此基因都发生突变或者缺失 是维持细胞正常生长所必须的重要物质 与基因转录 受损DNA的修复 细胞周期的调控 基因组的稳定性 染色体的分离 细胞凋亡都密切相关 36 癌家族 cancerfamily 癌家族综合征II型 37 特点 1 人体各部位均可发生 2 家族中发病率高 3 发病年龄早 4 AD遗传 38 原癌基因与肿瘤抑制基因的比较 39 四 基因组稳定性变异是近年来发现的区别于原癌基因和肿瘤抑制基因的一类遗传损伤 是由于细胞内DNA复制错配修复系统的缺陷引起的基因组不稳定 40 MSI LOH MSI 41 五 microRNA与细胞癌变 肿瘤发生过程中除了上述遗传变异外 有一些非编码基因转录的调控性小RNA microRNA miRNA 也参与了细胞癌变的过程 miRNA多数由18 25bp组成 可诱导目标mRNA降解或者组织其翻译 研究发现约有10 miRNA基因在细胞癌变时有过量表达或缺失和下调 42 第二节肿瘤相关的信号传导通路癌基因和肿瘤抑制基因都是通过影响细胞周期 导致细胞分裂失控出现癌性增殖 细胞周期调控的基本途径是细胞信号传导系统 43 44 第三节癌肿发生的遗传学说 一 癌肿的单克隆起源 二 细胞调亡学说 三 癌肿发生的多步骤遗传损伤学说 45 一 癌肿的单克隆起源 癌肿组织是单细胞起源的 即肿瘤的单克隆性 monoclonality 1 在G 6 PD缺乏症杂合子女性癌肿患者中的分析表明 癌肿细胞只表达G 6 PD等位基因中的一个 而不是二个都表达 2 在B细胞淋巴瘤Ig基因的分析中 癌肿细胞的重组Ig只显示一条同一的重组带 3 慢性粒细胞性白血病病人恶变细胞均带有特异的Ph1染色体 46 47 二 细胞凋亡学说 细胞凋亡机制是生物体清除衰老细胞及病损细胞的自我保护机制 能自主调控细胞的凋亡 它不同于细胞坏死 不会引起炎症 凋亡学说认为细胞转化癌变是细胞凋亡调控机制紊乱引发的 主要表现为凋亡抑制 细胞分裂增殖能力增强引起细胞癌变 48 49 1 Knudson两次击中学说无论是遗传性癌肿还是散发性癌肿的发生均需二次或二次以上的突变 遗传性癌肿 第一次突变发生在生殖细胞 或由亲代遗传而来 第二次突变发生于体细胞中 从而使细胞癌变 散发性癌肿 两次突变均发生在体细胞中 三 癌肿发生的多步骤遗传损伤学说 50 51 2 肿瘤发生的多步骤损伤学说 52 肿瘤遗传的基础1 染色体不稳定 如断裂 脆性 易位 缺失 癌变的前奏 提高细胞癌变易感性2 原癌基因的激活3 TSG的杂合性丢失4 DNA修复系统缺陷5 环境因素的影响及其他 细胞转化并开始癌变 53 第四节遗传性癌前病变 一 染色体病的癌变倾向Down综合征患者急性淋巴细胞性白血病的发病率高达1 95 群体发病率为1 3000 Klinefelter综合征病人易继发乳房癌或性腺母细胞瘤Turner综合征病人的条索状卵巢倾向于恶变为卵巢癌 54 二 单基因病的癌变倾向 55 1 家族性腺瘤样息肉 familialadnomatouspolyposis FAP 呈AD遗传发病率为1 8000 结直肠广泛密集分布腺瘤性息肉 在西方 1 恶变为腺癌 基因APC定位于5q21 其产物参与细胞连接 细胞周期调控及转录调控 56 57 58 2 I型神经纤维瘤病 NF1 AD遗传病 1862 vonRecklinghausen 发病率为1 3500 90 患者皮肤多发浅褐色 巧克力斑 儿童期即可出现良性神经纤维瘤 多见于躯干 可波及四肢 且随着年龄而增大和增加 易恶变 NF1位于17q11 2 1990年被克隆 在I型神经纤维瘤病中LOH 59 60 3 着色性干皮病 XP AR致死性遗传病 对紫外线敏感 皮肤易发生色素沉着 红斑 水疱 常恶化为鳞状上皮癌 黑色素瘤 皮肤基底细胞癌及白血病 肿瘤发生比正常人群高1000倍 61 XPA 9q22 3 XPC 3q25 核苷酸切除修复 NER 系统损伤或突变 NER由一系列酶组成 XPA XPG 任何一种酶突变都可诱发疾病 62 4 Bloom综合征 AR遗传病 身材矮小伴免疫功能缺陷 因毛细血管扩张而对光敏感 脸部出现红斑 肿瘤易感性升高易并发淋巴瘤 白血病和子宫颈癌 胃肠道癌等 BLM基因位于15q26 1 编码RecQDNA解旋酶 突变导致不能修复在DNA复制过程中出现的各种异常的DNA结构 使染色体断裂 易位和姐妹染色单体交换等染色体不稳定 63 5 乳腺癌90 的乳腺癌起源于乳腺导管上皮 其主要危害是常常发生转移 乳腺癌也可分为遗传型和散发型 连锁分析发现BRCA1和BRCA2两个基因和乳腺癌的发生密切相关 可能是肿瘤抑制基因 64 BRCA1 Breastcancerpredispositiongene1 17q21 cDNA7 8kb 120kD40 50 乳腺癌家系易感性 40 50 卵巢癌发病风险BRCA2 13q12 1310 卵巢癌发病风险6 男性乳腺癌发病风险 65 6 神经母细胞瘤神经母细胞瘤是儿童时期常见的恶性肿瘤 约75 的患者在5岁以下发病 发病率大约1 10万 仅次于白血病和中枢神经系统肿瘤 75 的患者肿瘤位于腹膜后 以肾上腺最多 其余发生在盆腔 纵隔和颈部等 某些患者有