阿格列汀片子.ppt

1 DPP 4抑制剂在2型糖尿病患者血糖管理中的地位和作用 内容提要 2 2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统 1 DPP 4抑制剂与糖尿病管理 2 新一代DPP 4抑制剂 尼欣那 3 2型糖尿病的发病机理肠促胰岛素系统与血糖稳态 2型糖尿病 T2DM 病理生理学衰竭的 不祥八重奏 DefronzoRA Diabetes 2009Apr 58 4 773 95 3 胰高糖素分泌增加 葡萄糖摄取减少 葡萄糖重吸收增加 胰岛素分泌减少 神经递质功能障碍 葡萄糖生成增加 肠促胰素效应减弱 脂解作用加强 细胞功能随着年龄地增长而逐渐减退 ChiuKC etal ClinEndocrinol Oxf 2000Nov 53 5 569 75 4 年龄 岁 校正后 B 一项入组149名健康糖耐量和血压正常的白种人 年龄35 1岁 体重指数26 07 0 44kg m2 腰臀比0 842 0 0009cm cm 的横断面研究 旨在验证年龄对胰岛素敏感性和 细胞功能的影响作用 B 20 x胰岛素浓度 空腹血糖浓度 3 5 胰岛素浓度与空腹血糖浓度均取三次测量平均值 低 正常 胰岛 细胞功能随糖尿病病程发展逐年下降 KahnSE JClinEndocrinolMetab 2001Sep 86 9 4047 58 5 IFG 空腹血糖受损 IGT 糖耐量受损 血糖水平 mmol l 空腹 餐后2小时 细胞功能 时间 胰高血糖素是影响肝糖输出的主要因素 LiljenquistJE etal JClinInvest 1977Feb 59 2 369 74 给予生长激素抑制素和胰岛素诱导产生选择性胰高血糖素缺乏 肝脏葡萄糖输出净值 mg min 时间 min p 0 01vs 基线 开始输注 6 一项研究入组8名非肥胖健康受试者调查胰高血糖素对肝糖输出的调节作用 健康受试者在空腹12 14小时后的中午12点和下午2点开始接受实验测试 4位受试者通过输注生长激素抑制素 0 9mg h 和常规胰岛素 150 U kg 分钟 2小时激发出现选择性胰高血糖素缺乏 T2DM患者胰岛 细胞对葡萄糖的敏感性降低 1 WardWK etal JClinInvest 1984 74 1318 1328 2 DunningBE etal Diabetologia 2005Sep 48 9 1700 13 7 一项旨在评估是否非胰岛素依赖糖尿病 NIDDM 患者具有正常胰岛素分泌功能的研究 分别入组8名非糖尿病肥胖男性志愿者和8名非胰岛素依赖糖尿病男性患者 比较血糖升高时最大 细胞应答情况 PG50 12名T2DM患者和13名非糖尿病受试者分别在空腹状态和混合测试餐后接受测试 每隔1分钟抽样检测胰岛素和胰高血糖素的浓度 时间变化 T2DM患者的胰岛素应答减弱 胰高血糖素抑制不足 M llerWA etal NEnglJMed 1970Jul16 283 3 109 15 胰高血糖素水平 pg mL 时间 分钟 8 胰岛素水平 U mL 时间 分钟 T2DM NGT T2DM NGT T2DM的病理机制对治疗的启示 DefronzoRA Diabetes 2009Apr 58 4 773 95 9 需要多种药物联合应用来纠正T2DM的多重病理生理学缺陷T2DM的治疗应以逆转已知的致病性异常为基础 而并非简单地降低HbA1c水平治疗应在T2DM自然病程中尽早实施 以预防进展性 细胞衰竭 2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统 1 DPP 4抑制剂与2型糖尿病管理 2 新一代DPP 4抑制剂 尼欣那 3 内容提要 2型糖尿病的发病机理肠促胰岛素系统与血糖稳态 10 基于肠促胰素降糖疗法的发现之旅 NambaM etal ClinExpNephrol 2013Feb 17 1 10 5 11 1929 1964 1969 1983 Zunz等人首次提出了肠促胰岛素概念 Unger等人提出肠胰岛素轴 20世纪末 健康对照组 n 8 T2DM患者的肠促胰岛素效应减弱 NauckM etal Diabetologia 1986Jan 29 1 46 52 12 时间 分钟 时间 分钟 T2DM组 n 14 14名T2DM患者与8名年龄 体重相匹配的代谢正常受试者进行对比测试 在受试者在整晚 10小时 空腹状态下分别接受口服葡萄糖和静脉输注葡萄糖获得相同血糖浓度的情况下 记录总体增加的免疫反应性胰岛素和C肽应答情况 肠促胰岛素效应减弱 胰岛素水平 mU L 正常肠促胰岛素效应 胰岛素水平 mU L 口服葡萄糖 50g 400ml 静脉注射葡萄糖 GLP 1的生理作用 PratleyRE MedscapeJMed 2008Jul28 10 7 171 13 肠胃道 回肠L细胞分泌GLP 1 GLP 1葡萄糖依赖性作用于胰岛素与胰高血糖 NauckMA etal Diabetologia 1993 36 741 744 葡萄糖 胰高糖素 当血糖接近正常水平 GLP 1对胰高糖素的分泌抑制作用即减弱 当血糖接近正常水平 GLP 1对胰岛素的分泌刺激作用即减弱 P 0 05T2DM患者 N 10 胰岛素 mmol L 250 mg dL pmol L mU L 时间 pmol L pmol L 14 研究入组10名经饮食与磺脲类 部分患者接受二甲双胍或阿卡波糖 治疗血糖控制不佳的T2DM患者 所有患者均在空腹状态下两次接受测试 分别给予GLP 1 1 2pmol kg min 和安慰剂输注后观察胰岛素 胰高血糖素 血糖的变化 T2DM患者接受GLP 1输注后 胃排空呈现抑制效应 JURISJJ etal JClinEndocrinalMetab 2003Jun 88 6 2719 25 15 12名T2DM患者在空腹状态下和用标准测试餐 含 13C 后 分别输注安慰剂和GLP 1 3种不同输注速率0 4 0 8 1 2pmol kg min 采取血样检测血糖 胰岛素 C 肽 胰高血糖素和GLP 1浓度 胃容量 原始胃容积 测试餐 时间 分钟 高血糖抑制肠促胰素类受体表达 XuG etal Diabetes 2007 56 1551 8 16 本研究旨在验证高血糖对肠促胰素类受体表达的急性效应 高糖钳夹实验后96h观察到GLP 1受体表达减少且GIP受体表达呈适度减少 相似结果在经高糖培养48h的胰岛样本中同样出现 DPP 4抑制剂与2型糖尿病管理 2 2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统 1 新一代DPP 4抑制剂 尼欣那 3 内容提要 口服降糖药的肠促胰素前时代DPP 4抑制剂的临床应用与优势 基于肠促胰素疗法前时代的T2DM治疗 缺少靶向胰高血糖素分泌机制的降糖药物 BlondeL etal JManagCarePharm 2006Sep 12 7SupplA S2 12 quizS14 6 19 TZDs 噻唑烷二酮类 血糖水平 随着病程不断发展 糖尿病均需要联合药物进阶治疗 BrownJBetal DiabCare 2004 27 1535 1540 19 上次就诊时的平均HbA1c 8 2年 ADA的目标 年 初次诊断后 初次胰岛素治疗 饮食和运动 8 6 传统口服降糖药的低血糖风险不容忽视 对216项设置对照组的临床试验以及队列研究进行荟萃分析发现 联用磺脲类药物 尤其是格列本脲 时 低血糖发生风险高 BolenS etal AnnInternMed 2007 147 386 99 20 Metvs Met TZDSUvs RepagGlybvs OtherSUSUvs MetSU TZDvs SUSUvs TZDSU Metvs SUSU Metvs Met 0 00 0 01to0 01 0 02 0 02to0 05 0 03 0 00to0 05 0 04 0 00to0 09 0 08 0 00to0 16 0 09 0 03to0 15 0 11 0 07to0 14 0 14 0 07to0 21 药物1危害更小 药物1危害更大 合并效应 95 CI 加权绝对风险差异 传统降糖药的体重增加风险值得关注 UKPDS研究 强化降糖治疗较常规降糖治疗可显著增加体重 其中格列本脲治疗组在10年内增加1 7kg 1 UKPDSGroup Lancet 1998 352 837 53 2 KahnSE etal NEnglJMed2006 355 2427 43 ADOPT研究 罗格列酮治疗组患者体重在5年内增加达4 8kg 21 体重改变 kg 随机化时间 年 格列本脲胰岛素常规对照 随机化时间 年 体重 kg 二甲双胍的胃肠道不良反应多 BennettWL etal AnnInternMed 2011May3 154 9 602 13 22 DPP 4 二肽基肽酶 4 Met 二甲双胍 RCT 随机对照试验 SU 磺脲类 TZD 噻唑烷二酮类 Neither 二者相当 可供给用于评估风险数据的试验 采用风险比 HRs 相对风险比 RRs 或风险差异表示事件的绝对发生率 低剂量二甲双胍用于联合方案 Met 15 24 Met 2 4 50 Met 21 31 胃肠道不良反应使 糖苷酶抑制剂在临床中的应用受限 一项为期36周的多中心 双盲研究 共入组220名在近12周内未接受过任何药物治疗的T2DM肥胖患者 随机分组接受阿卡波糖或安慰剂治疗 分析疗效与安全性 ExpertOpinDrugSaf 2013Mar 12 2 153 75 23 P 0 05 发生率 DPP 4抑制剂与2型糖尿病管理 2 2型糖尿病的发病机理与肠促胰岛素系统 1 新一代DPP 4抑制剂 尼欣那 3 内容提要 口服降糖药的肠促胰素前时代DPP 4抑制剂的临床应用与优势 24 DPP 4抑制剂通过对 细胞的双重作用机制降血糖 1 DruckerDJ ExpertOpinInvestDrugs 2003 12 1 87 100 2 Ahr nB CurrDiabRep 2003 3 365 372 25 DPP 4抑制剂的主要优势与顾虑 HavaleSH etal BioorgMedChem 2009Mar1 17 5 1783 802 DPP 4酶的其他功能包括 作用于免疫系统 影响T细胞活性 26 MOA 作用机制 QPP 静止细胞脯氨酸二肽酶 FAG 成纤维细胞活化蛋白 中国上市2009年捷诺维 2012年安立泽 佳维乐 2013年欧唐宁 尼欣那 DPP 4抑制剂上市情况 27 国外上市2006年捷诺维 美国上市2007年佳维乐 欧盟上市2009年安立泽 美国上市2010年尼欣那 日本上市2011 2012年欧唐宁 美国 欧盟同期上市2013年尼欣那 美国 欧盟 Vipidia 上市 中国上市2009年捷诺维 2012年安立泽 佳维乐 2013年欧唐宁 尼欣那 时间 周 西格列汀治疗2年患者达到HbA1c 7 的比例与格列吡嗪相似 西格列汀降糖疗效与格列吡嗪相似 西格列汀2年持久降低HbA1c水平与格列吡嗪相似 SeckT etal IntJClinPract 2010Apr 64 5 562 76 28 HbA1c 7 的患者比例 本研究为在早前为时1年旨在对比西格列汀与格列吡嗪用于二甲双胍添加治疗T2DM的试验结果的基础上进一步延长1年研究期的一项随机 双盲 活性对照研究 旨在对比评估西格列汀 100mg 日与格列吡嗪 起始剂量5mg 日 可滴定增量至最大20mg 日 添加治疗的长期 2年 疗效与安全性 西格列汀 二甲双胍格列吡嗪 二甲双胍 HbA1c 荟萃分析 DPP 4抑制剂有效降低HbA1c水平 PhungOJ etal JAMA 2010Apr14 303 14 1410 8 2 0 1 5 1 0 0 500 5 磺脲类格列奈类噻唑烷二酮 糖苷酶抑制剂DPP 4抑制剂GLP 1类似物 0 79 1 15 0 43 0 71 1 24 0 18 1 00 1 62 0 38 0 65 1 11 0 19 0 79 0 94 0 63 0 99 1 19 0 78 HbA1c下降的平均值 95 CI 29 27项针对经二甲双胍稳定的最大剂量方案治疗血糖控制不佳的T2DM患者接受非胰岛素降糖药添加治疗的荟萃分析 共涉及11 198名T2DM患者 年龄53 62岁 HbA1c水平6 4 9 3 荟萃分析 DPP 4抑制剂低血糖发生率低 PhungOJ etal JAMA 2010Apr14 303 14 1410 8 0 10 51 0102050 磺脲类格列奈类噻唑烷二酮 糖苷酶抑制剂DPP 4抑制剂GLP 1类似物 2 63 0 76 9 13 7 92 1 45 43 21 2 04 0 50 8 23 0 60 0 08 4 55 0 67 0 30 1 50 0 94 0 42 2 12 低血糖的发生率 95 CI 30 27项针对经二甲双胍稳定的最大剂量方案治疗血糖控制不佳的T2DM患者接受非胰岛素降糖药添加治疗的荟萃分析 共涉及11 198名T2DM患者 年龄53 62岁 HbA1c水平6 4 9 3 荟萃分析 DPP 4抑制剂对体重影响不明显 PhungOJ etal JAMA 2010Apr14 303 14 1410 8 5 2 502 55 磺脲类格列奈类噻唑烷二酮 糖苷酶抑制剂DPP 4抑制剂GLP 1类似物 1 99 0 86 3 12 0 91 0 35 1 46 2 30 1 70 2 90 1 80 2 83 0 77 0 09 0 47 0 30 1 76 2 90 0 62 体重改变的平均值 95 CI 31 27项针对经二甲双胍稳定的最大剂量方案治疗血糖控制不佳的T2DM患者接受非胰岛素降糖药添加治疗的荟萃分析 共涉及11 198名T2DM患者 年龄53 62岁 HbA1c水平6 4 9 3 IDF ADA EASD CDS NICE AACE 2013 等多种权威指南已经将DPP 4抑制剂列入了治疗路径中 32 DPP 4抑制剂已获多种权威指南推荐 1 InternationalDiabetesFoundation GlobalguidelineforType2Diabetes 2 2010年版中国2型糖尿病防治指南 3 GarberAJ etal EndocrPract 2013Mar Apr 19 2 327 36 4 NICEclinicalguidelines87 May20095 AmericanDiabetesAssociation StandardsofMedicalCareinDiabetes 2013 AACE 2013 NICE IDF CDS ADA EASD 小结 33 多种机制参与T2DM的发生发展 T2DM患者胰岛 细胞及 细胞功能同时表现异常在糖尿病治疗的临床应用中 早先传统口服降糖药物存在的低血糖风险 体重增加及胃肠道不良反应等问题均不容忽视DPP 4抑制剂血糖调节呈葡萄糖依赖性 低血糖发生率低 不影响体重 已被多种权威指南列入治疗路径中 新一代DPP 4抑制剂 尼欣那 3 内容提要 尼欣那 的设计理念与药理学特点尼欣那 的临床疗效与安全性尼欣那 的降糖外获益 34 34 尼欣那 的诞生 采用领先的SBDD理念设计 FengJ etal JMedChem 2007 50 10 2297 300 DPP 4活性位点表面及结构 根据DPP 4结构设计的以喹唑酮为骨架的先导化合物 SBDDStructureBasedDrugDesign基于结构的药物设计 35 领先的设计理念赋予尼欣那 具有最高的DPP 4酶选择性 基于SBDD设计理念 完全针对DPP 4活性部位设计 DPP 4酶选择性最高 36 1 FengJ etal JMedChem 2007 50 10 2297 300 2 BaettaR etal Drugs 2011Jul30 71 11 1441 67 FAP 成纤维细胞活化蛋白 属于DPP 4家族一员hERG通道 人eag相关基因通道 在心肌复极化中发挥重要作用 DPP 4酶 尼欣那 领先的设计理念赋予尼欣那 21 4小时适中半衰期 持久有效抑制DPP 4酶 尼欣那 通过4种不同的结合模式与DPP 4酶紧密结合 协同形成更强结合力 37 1 FengJ etal JMedChem 2007 50 10 2297 300 2 BaettaR etal Drugs 2011Jul30 71 11 1441 67 1 叠加作用2 氢键结合作用3 疏水作用4 静电作用 尼欣那 分子结构 38 领先的设计理念赋予尼欣那 基本不经CYP450代谢 不增加心血管风险 在高通量筛选和骨架迁越技术得到的喹诺酮衍生物基础上 通过卤代反应生成氟衍生物 并换用尿嘧啶为母核 使得尼欣那 在高浓度下也不会抑制CYP450不阻断hERG通道 不增加心血管风险 FengJ etal JMedChem 2007 50 10 2297 300 CYP450 细胞色素P450 是人体内药物和其他内 外源物质的主要代谢hERG通道 人eag相关基因通道 在心肌复极化中发挥重要作用 尼欣那 喹唑酮衍生物 氟衍生物 半衰期延长 高浓度不抑制CYP450不阻断hERG 通道 39 尼欣那 24小时维持 80 的DPP 4抑制作用 CovingtonP etal ClinTher 2008 30 499 512 给药后时间 小时 尼欣那 25mg n 15 安慰剂 n 11 一项随机 双盲 平行 安慰剂对照 多剂量研究 54例T2DM患者随机接受安慰剂 n 11 或尼欣那 25mg d n 15 100mg d n 14 400mg d n 14 治疗14天后 评价尼欣那 的药代动力学 药效学和耐受性 40 新一代DPP 4抑制剂 尼欣那 3 内容提要 尼欣那 的设计理念与药理学特点尼欣那 的临床疗效与安全性尼欣那 的降糖外获益 ENDURE研究 尼欣那 2年持久强效控制HbA1c水平 2013ADAPoster 66 LB 基线水平7 6 一项多中心 随机 双盲 活性对照研究 2639例2型糖尿病患者在二甲双胍治疗基础上 随机接受尼欣那 12 5mg d n 880 尼欣那 25mg d n 885 或格列吡嗪 5 20mg d n 874 治疗104周 评估疗效与安全性 41 42 ENDURE研究 尼欣那 较格列吡嗪显著增加患者达标率 2013ADAPoster 66 LB 一项多中心 随机 双盲 活性对照研究 2639例T2DM患者在二甲双胍治疗基础上 随机接受尼欣那 12 5mg d n 880 尼欣那 25mg d n 885 或格列吡嗪 5 20mg d n 874 治疗104周 评估疗效与安全性 P 0 01 ENDURE研究 尼欣那 2年持久强效控制FPG水平 2013ADAPoster 66 LB 43 一项多中心 随机 双盲 活性对照研究 2639例T2DM患者在二甲双胍治疗基础上 随机接受尼欣那 12 5mg d n 880 尼欣那 25mg d n 885 或格列吡嗪 5 20mg d n 874 治疗104周 评估疗效与安全性 FPG较之基线期的变化值 mgl dL 基线FPG 147 5 149 4mg dL 44 ENDURE研究 尼欣那 低血糖发生率低于格列吡嗪 2013ADAPoster 66 LB 一项多中心 随机 双盲 活性对照研究 2639例T2DM患者在二甲双胍治疗基础上 随机接受尼欣那 12 5mg d n 880 尼欣那 25mg d n 885 或格列吡嗪 5 20mg d n 874 治疗104周 评估疗效与安全性 ENDURE研究 尼欣那 对体重的改善显著优于格列吡嗪 2013ADAPoster 66 LB 45 体重变化 kg 一项多中心 随机 双盲 活性对照研究 2639例T2DM患者在二甲双胍治疗基础上 随机接受尼欣那 12 5mg d n 880 尼欣那 25mg d n 885 或格列吡嗪 5 20mg d n 874 治疗104周 评估疗效与安全性 P 0 001 46 在中国人群中 尼欣那 无论单药或联合二甲双胍 均显著改善血糖控制 中国III期研究 2013ADAPoster 1150 P P 0 001 一项尼欣那 在中国地区的III期临床研究 共纳入506例血糖控制不佳 HbA1c7 0 10 0 的T2DM患者 根据之前接受的治疗分为 单药治疗组 N 185 二甲双胍联合治疗组 N 197 与吡格列酮联合治疗组 N 124 各组在原有治疗基础上随机加用尼欣那 25mg每日1次或安慰剂 评估疗效与安全性 47 在中国人群中 尼欣那 与安慰剂组低血糖发生率均较低 一项尼欣那 在中国地区的III期临床研究 共纳入506例血糖控制不佳 HbA1c7 0 10 0 的T2DM患者 根据之前接受的治疗分为 单药治疗组 N 185 二甲双胍联合治疗组 N 197 与吡格列酮联合治疗组 N 124 各组在原有治疗基础上随机加用尼欣那 25mg每日1次或安慰剂 评估疗效与安全性 2013ADAPoster 1150 P 在中国人群中 尼欣那 对患者体重影响与安慰剂相似 2013ADAPoster 1150 P 一项尼欣那 在中国地区的III期临床研究 共纳入506例血糖控制不佳 HbA1c7 0 10 0 的T2DM患者 根据之前接受的治疗分为 单药治疗组 N 185 二甲双胍联合治疗组 N 197 与吡格列酮联合治疗组 N 124 各组在原有治疗基础上随机加用尼欣那 25mg每日1次或安慰剂 评估疗效与安全性 48 49 WhiteWB etal NEnglJMed 2013Oct3 369 14 1327 35 MACE 主要心血管不良事件 包括心血管死亡 非致死性心梗 非致死性卒中 安慰剂 n 2679229918911375805286尼欣那 n 2701231618991394821296 安慰剂 尼欣那 EXAMINE研究 对于伴心血管疾病的T2DM患者 尼欣那 不增加MACE 发生率 一项多中心 随机 双盲试验 纳入5380例近期发生过急性冠脉综合症的T2DM患者 在原有药物基础上加用尼欣那 6 25 25mg d N 2701 或者安慰剂 N 2679 中位随访时间为18个月 以评估尼欣那 的心血管安全性 治疗期间 尼欣那 较安慰剂显著降低患者HbA1c0 36 50 EXAMINE研究 对于伴心血管疾病的T2DM患者 尼欣那 不增加大血管不良事件 WhiteWB etal NEnglJMed 2013Oct3 369 14 1327 35 二级终点是心血管死亡 非致死性心梗 非致死性卒中或因不稳定型心绞痛入院后24小时内紧急血运重建的复合终点 包括主要终点事件发生后的死亡以及非致死性主要终点事件发生后的死亡 一项多中心 随机 双盲试验 纳入5380例近期发生过急性冠脉综合症的2型糖尿病患者 在原有药物基础上加用尼欣那 6 25 25mg d N 2701 或者安慰剂 N 2679 中位随访时间为18个月 以评估尼欣那 的心血管安全性 治疗期间 尼欣那 较安慰剂显著降低患者HbA1c0 36 EXAMINE研究 在伴有CVD的T2DM患者中 尼欣那 显著改善血糖 WhiteWB etal NEnglJMed 2013Oct3 369 14 1327 35 一项多中心 随机 双盲试验 纳入5380例近期发生过急性冠脉综合症的2型糖尿病患者 在原有药物基础上加用尼欣那 6 25 25mg d N 2701 或者安慰剂 N 2679 中位随访时间为18个月 以评估尼欣那 的心血管安全性 基线HbA1c 尼欣那 8 03 安慰剂 8 03 尼欣那 n 2701 安慰剂 n 2679 HbA1c较基线水平改变 51 EXAMINE研究 在伴有CVD的T2DM患者中 尼欣那 具有良好耐受性 WhiteWB etal NEnglJMed 2013Oct3 369 14 1327 1335 52 EXAMINE研究 在伴有CVD的T2DM患者中尼欣那 对肝 肾功能无明显影响 尼欣那 组受试者转氨酶变化与安慰剂组相似 WhiteWB etal NEnglJMed 2013Oct3 369 14 1327 35 53 在研究过程中的任何时间点 实验室检测血清转氨酶大于正常值上限的3倍的事件发生率 一项多中心 随机 双盲试验