多重耐药菌感染防治策略2012

多重耐药菌感染防治策略 主要内容 概述耐药肠杆菌的防治对策耐药非发酵菌防治对策 XDR PDR 仅1 2种药物敏感 一般指多粘菌素和替加环素 全耐药 包括多粘菌素和替加环素 包括药物当时所能得到的药物有潜在抗菌活性的药物 MatthewE Falagas etal CID2008 46 1 1121 1122 当今世界主要的MDR PDR XDR 1 甲氧西林耐药金葡菌 MRSA 2 万古霉素耐药肠球菌 VRE 和金葡菌 VRSA 3 产超广谱 内酰胺酶 ESBLs 大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌4 高产头孢菌素酶的阴沟肠杆菌5 碳青霉烯类抗生素耐药铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌6 碳青霉烯类抗生素耐药肠杆菌科细菌 超级细菌出现 超级细菌 对大多数临床应用的抗生素具有耐药性的细菌 目前临床遭遇的超级细菌一般指的是 ESKAPE EnterococcusfaeciumVRE 耐万古霉素肠球菌 StaphylococcusaureusMRSA 耐甲氧西林金葡菌 KlebsiellapneumoniaeCRKP 耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌 AcinetobacterbaumanniiCRABPDRAB 耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌 泛耐药鲍曼不动杆菌 PseudomonasaeruginosaCRPAPDRPA 耐碳青霉烯铜绿假单胞菌 泛耐药铜绿假单胞菌 EnterobacterspeciesCRE 耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌 ESKAPE 陈代杰 细菌耐药性 21世纪全球关注的热点 2010 31 11 主要内容 概述耐药肠杆菌的防治对策耐药非发酵菌防治对策 肠杆菌科细菌临床关注的主要 内酰胺酶 超广谱 内酰胺酶 ESBLs 高产头孢菌素酶 AmpC酶 极少数菌株产碳青霉烯酶 碳青霉烯酶KPC MDR PDRorXDR 产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加 Meta分析 产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析包括16个研究产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加 pooledRR1 85 95 CI1 39 2 47 P 0 001 Mortalityanddelayineffectivetherapyassociatedwithextended spectrumb lactamaseproductioninEnterobacteriaceaebacteraemia asystematicreviewandmeta analysis JournalofAntimicrobialChemotherapy 2007 60 913 920 2010年14家医院19289株肠杆菌科细菌耐药率 国内ESBLs菌株感染治疗 严重感染的病人 大剂量复合制剂 碳青霉烯类2 轻中度的感染 可选择复合制剂3 头霉素也可应用 但耐药比国外严重4 环丙沙星85 左右耐药 阿米卡星50 左右耐药 碳青霉烯类耐药问题日渐突出 碳青霉烯类抗生素 如亚胺培南 美罗培南 厄他培南等 属于 内酰胺类抗生素 具有抗菌谱广 抗菌作用强 对多种 内酰胺酶稳定的特点 是产ESBLs 超广谱 内酰胺酶 肠杆菌科细菌感染的一线药物近年来发现 肠杆菌科细菌可以产生多种 内酰胺酶 水解碳青霉烯 表现为对碳青霉烯类耐药 已经成为全球性公共卫生问题NDM 1 型新德里金属 内酰胺酶 KPC 肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶 其他金属 内酰胺酶 如VIM 由于碳青霉烯类抗生素是肠杆菌科细菌相关感染的最后有效药物 因此耐碳青霉烯类菌株的出现使临床抗感染治疗十分困难 NordmannP CuzonG NaasT LancetInfectDis 2009 9 228 36 KumarasamyKK TolemanMA WalshTR etal TheLancetInfectiousDiseases 2010 10 9 597 602 主要内容 概述耐药肠杆菌的防治对策耐药非发酵菌防治对策 什么是非发酵菌 非发酵菌是一大类不能以发酵形式利用葡萄糖的需氧革兰阴性杆菌的统称非发酵菌并非严格意义上的分类学命名 只是由于该类细菌在生化反应上具有某些共同特征而被沿用至今 侯天文等 医学综述2002 8 547 548 常见的非发酵菌有哪些 汪复 张婴元 实用抗感染治疗学2004 假单胞菌属铜绿假单胞菌 非发酵菌 不动杆菌属鲍曼不动杆菌 窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌 伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌 产碱杆菌属 黄杆菌属 鲍曼不动杆菌已成为我国院内感染的主要致病菌 2010CHINET耐药监测 中国16家医院HAP流调 中国感染与化疗杂志 2011 11 5 321 329 刘又宁等 中国16家医院HAP流调 根据2010年中国CHINET细菌耐药性监测网数据显示 我国10省市14家教学医院不动杆菌占临床分离革兰阴性菌的16 11 仅次于大肠埃希菌与肺炎克雷伯菌 我国16家教学医院HAP致病原耐药调查显示 鲍曼不动杆菌是中国HAP最常见的致病菌 构成比 前三位首要致病菌 前三位首要致病菌 构成比 HAP流调 142株鲍曼不动杆菌的抗生素耐药率 2010年14家医院5523株不动杆菌属细菌的耐药率 除头孢哌酮 舒巴坦 米诺环素外 其余抗菌药的耐药率均 50 亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60 鲍曼不动杆菌感染抗菌治疗的主流方案 鲍曼不动杆菌感染治疗的主流方案应综合考虑感染病原菌的敏感性 感染部位及严重程度 患者病理生理状况和抗菌药物的作用特点 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识 亚胺培南和美罗培南对鲍曼不动杆菌的耐药率超过50 不适合用于可疑不动杆菌感染的经验性单药治疗 除头孢哌酮 舒巴坦 米诺环素和替加环素外 其余抗菌药的耐药率均 50 亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60 卫生部 抗菌药物临床应用管理办法 中指出 对主要目标细菌耐药率超过50 的抗菌药物 应参照药敏试验结果选用 中国感染与化疗杂志2011 11 5 321 329卫生部2012年 抗菌药物临床应用管理办法 2010年14家医院5523株鲍曼不动杆菌的耐药率 碳青霉烯的使用与鲍曼不动杆菌对碳青霉烯的耐药率增加相关 耐药率 年 DDDs 1000患者天 CaoJ etal JClinPharmacol 2012Feb2 Epubaheadofprint 相关性分析 我国一项研究证实 亚胺培南 美罗培南和总的碳青霉烯应用于鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药正相关 r 0 818 P 0 007 r 0 817 P 0 007 r 0 827 P 0 006 细菌对碳青霉烯类抗生素耐药的机制包括外膜孔蛋白的丢失 外排泵的激活 青霉素结合蛋白的改变 而最重要的是碳青霉烯酶的产生D类 内酰胺酶是鲍曼不动杆菌最重要的碳青霉烯酶 在鲍曼不动杆菌中报道的主要是OXA 23 OXA 24 OXA 51 OXA 58等OXA 51组基因是鲍曼不动杆菌染色体天然携带的基因 细菌对碳青霉烯类耐药的最重要机制是产生碳青霉烯酶 周华等 亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯酶和16SrRNA甲基化酶研究 中华流行病学杂志 2009 30 3 269 272 宋晓萍等 亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯酶基因型研究 国际检验医学杂志 2012 33 10 1191 1192 鲍曼不动杆菌菌株 鲍曼不动杆菌菌株 n 65 对亚胺培南耐药菌株 n 24 检出OXA 23基因 n 21 87 5 对亚胺培南耐药菌株 OXA 23基因 未检测出OXA 24 OXA 58基因 我国CRAB流行株中 携带blaOXA 23型碳青霉烯酶基因的比例接近94 2 周华等 亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌碳青霉烯酶和16SrRNA甲基化酶研究 中华流行病学杂志 2009 30 3 269 272 ZhouH etal JClinMicrobiol 2007Dec 45 12 4054 7 对国内6省市分离的亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌342株 应用PCR及克隆测序分析碳青霉烯酶基因 碳青霉烯基因检测 百分比 322株亚胺培南耐药鲍曼不动杆菌检测到blaOXA 23型碳青霉烯酶基因 该酶是介导我国鲍曼不动杆菌对亚胺培南耐药最主要的基因型 所有342株菌株菌检测到blaOXA 51组基因 证实该基因为鲍曼不动杆菌天然携带 可以作为鲍曼不动杆菌鉴定 亚胺培南联合舒巴坦对产OXA 23酶CRAB无协同作用 SoutheastAsianJTropMedPublicHealthVol42No 4July2011 亚胺培南 舒巴坦临床应用于治疗碳青霉烯类抗生素耐药鲍曼不动杆菌的疗效 尚缺乏很好临床研究证实 LancetInfectDis2008 8 751 62 碳青霉烯 舒巴坦疗效缺乏临床研究证实 浙江大学医学院附属邵逸夫医院 头孢哌酮和舒巴坦对不动杆菌均有抗菌活性 结合位点模式图 从分子机理上解释 头孢哌酮与细胞膜表面的PBP1 PBP3结合 舒巴坦与PBP2结合 头孢哌酮 舒巴坦的抗耐药机制 针对孔蛋白 Opr 缺失 头孢哌酮可快速通过铜绿假单胞菌3种外膜通道蛋白 对抗细菌耐药 JCM25 9 1725 1729 头孢哌酮 舒巴坦有明显协同作用 特别对于鲍曼不动杆菌 头孢哌酮 舒巴坦有明显协同作用 头孢哌酮 舒巴坦联合米诺环素对MDRAb的抑菌率高 百分比 中华医院感染学杂志 2008 18 10 1431 1433 头孢哌酮 舒巴坦联合米诺环素对多重耐药鲍曼不动杆菌的抗菌活性具有协同和相加的作用 评价头孢哌酮 舒巴坦与米诺环素联合用药 对110株临床分离的多药耐药鲍氏不动杆菌的体外抗菌效应 采用棋盘法设计 琼脂稀释法测定不同浓度组合的抗菌药物对110株临床分离的多药耐药鲍氏不动杆菌最低抑菌浓度 并计算部分抑菌浓度 FIC 指数判定联合效应 结果显示头孢哌酮 舒巴坦与米诺环素联用后 其MICs显著降低 FIC指数分布 FIC 0 5占53 0 52为0 以头孢哌酮 舒巴坦为主的联合治疗方案 联合米诺环素 对MDR Ab所致感染具有明确的临床疗效 耐药率 百分比 一项前瞻 单中心研究 对ICU的99例的MDR Ab感染的患者进行评估 77例一线应用头咆哌酮 舒巴坦联合米诺环素治疗 疗程13 5 4 7 8 25 天 最终疗效评价痊愈26例 显效43例 进步23例 无效7例 但过程中16例调整初始治疗方案 临床总有效率69 7 69 99 细菌清除率为49 5 49 99 石岩等 多药耐药鲍曼不动杆菌感染的重症患者的抗菌治疗及疗效评估 PseudomonasaeruginosaInfections 铜绿假单胞菌院内重要条件致病菌 HAP流调 分离率前两位均的是非发酵菌 本研究82株铜绿假单胞菌的抗生素耐药率 2010年14家医院5080株铜绿假单胞菌耐药率 铜绿假单胞菌感染 治疗原则 首先区别定植和感染铜绿假单胞菌感染单药 联合治疗的争论还没有结束缺乏严格的大规模 随机 对照临床实验下列情况下考虑联合治疗