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主要组织相容性复合体MajorHistocompatibilityComplex MHC 作者 郑朝朝李淑欣刘乃芝金天猛傅琐玲贺卫洁 MouseChromosome17 牛的MHC基因定位 ComparativemapofpigandhumanMHC I ChickenBComplex MHC MHC分子的概述和分类 MHC分子的结构和分布 MHC的生物合成和提呈抗原 MHC分子的功能 MHC分子的遗传学特点 概述 主要组织相容性复合体 MajorHistocompatibilityComplex MHC 为一基因群 genecomplex 其编码的产物称为MHC分子或MHC抗原 是移植排斥反应的主要决定簇 在组织相容性的决定中起着主要作用 MHC分类 按照其血清学和生物化学特点 MHC分子分为 和 两类 均由一条 和 链非共价结合而成 一MHC的概述和分类 分布 MHC 类分子主要分布于机体所有有核细胞表面 以淋巴细胞 类分子的密度最大 其次为肾 肝及心脏 密度最低的为肌肉和神经组织 血清 初乳及尿液中还存在可溶性的 类分子 MHC 类分子仅表达于专职抗原递呈细胞 细胞 巨噬细胞 树突状细胞 以及活化的 细胞和胸腺上皮细胞等表面 二主要组织相容性复合体的分布和结构 MHC 类分子的结构 MHC 类分子属于糖蛋白 由一条重链和一条轻链以非共价键连接而成 具多态性的重链也称为恒定链 其胞外段包括 与 结构域 其中 结构域共同构成抗原肽结合槽 轻链即微球蛋白 由位于第 号染色体的非MHC基因所编码 与重链的 同属免疫球蛋白超家族 MHC 类分子的结构MHC 类分子是由 两条链通过结合紧密的非共价键连接组成的异源双体 链分子量32 34kDa 有2个N 连接寡聚糖 链29 32kDa 有一个N 连接糖基化点 链各有2个结构域 1 2及 1 2 每个结构域约含90氨基酸残基 除 1区外 2 1 2每个区各含一个二硫键 MHC IIMolecule MHC分子包括三个功能单位 抗原肽结合单位 负责接纳抗原肽 也是被TCR识别的部位 Ig样单位 包括MHC 3和 2m以及MHC 的 2和 2 除了维持MHC分子的结构稳定之外 还分别与T细胞表面的CD4和CD8分子结合 跨膜单位 由连接肽 穿膜区和胞浆区组成 具有一定的信号传导功能 2 3 2m 1 2 1 1 2 MHC MHC 抗原肽结合单位 Ig样单位 跨膜单位 ThebasicstructureofMHCmolecules 三MHC的生物合成和提呈抗原 MHC分子的生物合成MHC分子属膜糖蛋白 其mRNA是在粗面内质网被翻译的 当信号肽被引入内质网腔后即被切除 所以成熟的MHC分子不具信号肽结构 N 糖基化是在内质网腔在翻译过程或翻译后立即进行的 现知某种蛋白质如钙粘素 calnexinIP88 90 起着分子伴侣 chaperone 作用促进此转运过程 最后 成熟的糖蛋白由囊泡运输而至浆膜上 对MHC 类分子而言 链及 2m链是由分别的mRNA同时翻译的 并在细胞内由内质网腔相结合而成 MHC 类分子需要 2m才能装备成完整分子结构 可见肽的结合是 类分子正确装备所必须的 这也说明细胞表面的MHC分子的肽结合槽内均已含有肽片段 对MHC 类分子而言 和 链必须同时合成 并在内质网腔折叠相互结合 在细胞内新合成的 类分子与一种非MHC编码非多肽性的链相结合 这种链称为 或恒定 invariant Ii 链 一 概念 1 外源性抗原 exogenousantigen 来源于APC外的抗原 通过溶酶体途径由MHC II类分子递呈给CD4 T细胞 2 内源性抗原 endogenousantigen 细胞内合成的抗原 通过胞质溶胶途径由MHC I类分子递呈给CD8 T细胞 蛋白质抗原的处理与递呈 内源性抗原 如病毒抗原 肿瘤抗原 胞质 被蛋白酶体酶解抗原肽 含8 13个AA 经TAP转运至内质网形成抗原肽 MHC I类分子复合物 转运至APC表面递呈给CD8 T细胞识别 二 胞质溶胶 MHC I类分子途径 外源性抗原 内质网中 新合成MHC II类分子 恒定链 Ii 吞噬小体 抗原结合槽为Ii所占据 吞噬溶酶体 与吞噬溶酶体融合 蛋白酶作用 Ii被降解并暴露形成10 17A的抗原肽MHC II类分子抗原结合凹槽 抗原肽 MHC II类分子复合物 递呈给CD4 T细胞识别 MHC II类分子途径 三 溶酶体途径 分支杆菌 CD8 T NK1 1T细胞 CD4 CD8 T CD4 T 四 脂类抗原的CD1分子递呈途径主要是将脂或脂类抗原 特别是分支杆菌的某些成分递呈给CD4 T CD8 T CD4 CD8 T NK1 1T细胞 四MHC的生物学功能 参与胸腺对胸腺细胞的选择作用 对机体免疫应答的遗传控制 参与免疫细胞相互识别 对免疫细胞相互作用的遗传限制 一 阳性选择过程 positiveselection 早期的胸腺细胞前体 prothymocyte 不足3 为CD4 CD8 双阴性细胞 doublenegativecells 及CD4 CD8 双阳性细胞 doublepositivecells MHC I类分子选择CD8复合受体 coreceptor 而使双阳性细胞表面CD4复合受体减少 MHC 类分子选择CD4复合受体 而使CD8复合受体减少 二 阴性选择过程 negativeselection 经过阳性选择后的T细胞还必须经过一个阴性选择过程 才能成为成熟的 具有识别外来抗原能力的T细胞 经过阳性选择后的胸腺细胞如识别DC或M 细胞表面自身抗原与MHC抗原复合物相结合 即发生自身耐受 selftolerance 而停止发育 而不结合的胸腺细胞继续发育为识别外来抗原CD4 CD8 或CD4 CD8 单阳性细胞 迁移到外周血液中去 如图 MHC与胸腺的选择作用 二 MHC对免疫应答的遗传控制 不同品系的小鼠对同一抗原的反应强度有明显的差别 其机制是 不同型别MHC等位基因产物结合同一抗原时 其锚着位和所对应的锚定残基 抗原肽中与肽槽结合的氨基酸残基 有所不同 决定携带不同型别MHC等位基因产物的个体对特定抗原是否产生应答以及应答的强度 三MHC参与免疫细胞识别抗原 一 抗原肽 MHC复合物的形成外源性蛋白质被APC摄入细胞内 在溶酶体内被水解成肽段 同时 与MHC 类分子结合形成抗原肽 MHC复合物 并转送到APC表面 被CD4 T细胞所识别 二 细胞识别抗原肽 MHC复合物 T细胞是一类重要的免疫活性细胞 CD4 T细胞TCR CD3识别外来抗原与MHC 类抗原 多态部分 的复合物 CD8 T细胞TCR CD3识别外来抗原与MHC I类抗原 多态部分 复合物 四MHC对免疫应答中免疫细胞相互作用的限制作用 MHC另一个重要的生物学功能是约束免疫应答过程中各类免疫细胞的相互作用 又称为MHC的约束性 MHC restriction 反应阶段 Th B之间 感应阶段 M Th之间 效应阶段 T细胞 靶细胞之间 一MHC多态性 多态性 polymorphism 指在同一相互交配的群体中 同一基因座可编两种以上的基因产物 HLA的多态性主要是由于复等位基因和共显性所致 五MHC的遗传学特点 1 复等位基因 multiplealleles 位于一对同源染色体上对应位置的一对基因叫等位基因 由于群体的突变 同一基因座的基因系列称为复等位基因 对某一个体来说一个基因座只有一对等位基因 2 共显性 codominant 共显性状态是杂合状态 这一对等位基因所控制的性状都表现出来 HLA每个基因座上的等位基因都是共显性 二单元型遗传 连锁在一条染色体上的若干基因库 其等位基因的组合构成单元型 haplotype 单元型是将MHC遗传信息传给子代的基本单位 在遗传过程中一般不发生同源染色体互换 人类细胞含两个同源