（有机化学专业论文）反式二苯乙烯类化合物的合成研究.pdf

反式二苯乙烯类化合物的合成研究 乔珍 摘要反式一二苯乙烯( t r a n s s t i l b e n e ) 类化合物，如白藜芦醇、p i c e a a n n o ! 、 c o m b r e t a s t a t i n a 1 等，具有抗老年痴呆、抗癌、抗菌、抗氧化、降低血脂等多种 重要的生物学功能。由于新的药物作用靶点的不断更新，该类化合物的药物化学 进展很快，形成了反式一二苯乙烯类化合物的新领域，是一类很有发展前景的化合 物。由于反式一二苯乙烯类化合物独特的药效，已经引起了国内外学者的高度重视。 反式一二苯乙烯类化合物的天然来源十分有限，使得对其进行生物活性研究和 应用开发受到一定限制，因此对反式一二苯乙烯的合成路线和方法进行研究显得十 分重要，成为了人们关注的热点。研究证实，化学合成的该类化合物与天然提取 的产物具有同样的生物活性。目前大部分合成反式一二苯乙烯类化合物的方法存在 原料成本高，反应条件苛刻，操作繁杂等缺点，只能作为实验室规模的制备方法。 因此，对反式二苯乙烯的合成方法进行深入研究，寻找一种反应条件温和，原料 成本低，操作相对简单的合成方法有着十分重要的意义。 基于以上原因，本文通过研究得到了合成反式一二苯乙烯类化合物的几种方 法。 第一章中综述了反式二苯乙烯类化合物的各种生物活性，以及反式一二苯乙 烯类化合物的合成方法研究进展。 第二章以对硝基甲苯和取代苯甲醛为原料，研究了b t e a c 5 0 n a o h ， k f a 1 2 0 3 ，p e g 4 0 0 无水k 2 c 0 3 三种不同催化体系下缩合脱水生成反式一二苯乙 烯的反应，并探索了各种因素对反应收率的影响，优化了反应的工艺条件，三种 催化体系产物收率均在8 0 以上。通过i r 、hn m r 、b cn m r 、元素分析确定 了反应产物的结构及其构型。结果表明，以该缩合反应构建反式一二苯乙烯桥具有 路线简洁，操作简便，反式选择性高等特点。 第三章研究了( e ) 一3 ，5 一二甲氧基一4 一硝基二苯乙烯在f e h c i ，z n c a c l 2 ， n h 2 n h 2 h 2 0 k o h 三利t 体系下，通过硝基还原反应，合成了( e ) 一3 ，5 二甲氧基4 氨基二苯乙烯。并探索了z n c a c l 2 还原体系的各种因素对收率的影响，优化了反 应的工艺条件，产物收率达到8 2 。反应中烯键不受影响。 第四章研究了m c m u r r y 偶联反应在反式二苯乙烯化合物合成中的应用。利 用m c m u r r y 偶联反应，以取代苯甲醛为原料，经z n t i c i 。还原合成了三种甲氧基 取代的反式一二苯乙烯，其中一个为不对称反式取代二苯乙烯。实验表明，m c m u r r y 偶联反应可以方便、高产率的合成对称的反式一二苯乙烯化合物，且构型以反式为 主。而交叉偶联反应因生成的产物较复杂，交叉偶联产物收率较低仅有3 9 2 。 因此该反应不适于合成不对称反式一二苯乙烯化合物。 第五章研究了g r i g n a r d 反应在合成反式一二苯乙烯化合物中的应用。以氯苄和 对甲氧基氯苄为芳基卤代物制备格氏试剂，格氏试剂与取代苯甲醛发生格氏反应 得到l ，2 一二芳基乙醇，随后脱水即可得到反式二苯乙烯化合物。本文研究了超声 辐射下的g r i g n a r d 反应，超声方法与传统方法收率相当，但传统方法反应条件苛 刻，需无水无氧条件，而超声条件下则不需要绝对无水和氮气保护。另外还探讨 了加料方式等因素埘反应的影响，改进加料方式后，减少了偶联副反应的发生， 产率可提高1 0 左右。实验表明，g r i g n a r d 反应过程中副反应较多，收率较低， 仅有4 0 5 0 。 关键词：反式一二苯乙烯缩合反应还原反应 m c m u r r y 偶联 g r i g n a r d 反应 s t u d yo ns y n t h e s i so ft r a n s s t i l b e n e s q i a oz h e n a b s t r a c t ( e ) s t i l b e n e s ，s u c ha sr e s v e r a t r o l ，p i c e a t a n n o l ，c o m b r e t a s t a t i na - 1e t a l ，h a v et a k e ne x t e n s i v ea t t e n t i o nd u et ot h e i ro u t s t a n d i n gb i o l o g i c a la c t i v i t i e sa n d p h a r m a c o l o g i e a lp r o p e r t i e si n c l u d i n ga n t i i n f l a m m a t o r y ，a n t i o x i d a t i o n ，p l a t e l e t a n t i a g g r e g a t i o n ，h e a r tp r o t e c t i o na n da n t i c a r c i n o g e n i ce f f e c t s h o w e v e r , t h el i m i t e d n a t u r a lr e s o u r c eo f ( e ) - s t i l b e n e sh a sr e s t r i c t e dt h er e s e a r c ha b o u tt h e i rp h a r m a c o l o g i c a l a c t i v i t i e sa n da p p l i c a t i o n s i tb e c o m e sm u c hm o r ei m p o r t a n tt os e a r c hf o rt h es y n t h e t i cm e t h o d sf o r p r e p a r a t i o no f ( e ) 一s t i l b e n e s p r e v i o u s r e s e a r c hh a sp r o v e dt h a tt h e s y n t h e t i c ( e ) 一s t i l b e n e sh a v ei d e n t i c a lp h y s i o l o g i c a la c t i o nw i t ht h a to b t a i n e df r o mt h en a t u r a l s o u r c e i nt h i st h e s i s ，t h r e em e t h o d sh a db e e nd e v e l o p e ds e a r c h i n gf o raf a c i l ea n dh i g h l y s t e r e o s e l e c t i v es y n t h e t i cm e t h o df o rp r e p a r a t i o no f ( e ) - s t i l b e n e s t h ef i r s ts e c t i o ni sas u m m a r yo nt h eb i o l o g i c a la c t i v i t ya n dp r e v i o u ss y n t h e t i c m e t h o d so f ( e ) 一s t i l b e n e s i nt h es e c o n ds e c t i o nf o u r ( e ) 一4 - n i t r o s t i l b e n e sw e r es y n t h e s i z e di ne x c e l l e n ty i e l d b y a ne f f i c i e n tc o n d e n s a t i o n d e h y d r a t i o n o fp n i t r o t o l u e n ew i t hs u b s t i t u t e d b e n z a l d e h y d ei nt h ep r e s e n c eo ft h r e ek i n d so fb a s e sa n dc a t a l y s t s t h eo p t i m a lr e s u l t w a sg i v e na f t e rt h ev a r i o u sr e a c t i o nc o n d i t i o n sw e r ei n v e s t i g a t e da n dt h ep r o d u c t sa r e c o n f o r m e db yi r ，1 hn m r ，”cn m r ，a n de l e m e n ta n a l y s i s t h e r e f o r e t h e c o n d e n s a t i o nr e a c t i o ni saf a c i l ea n dh i g h l ys t e r e o s e l e c t i v es y n t h e t i cm e t h o dt o ( e ) - s t i l b e n e s i nt h et h i r d s e c t i o n ( e ) 一1 一( 4 - n i t r o p h e n y l ) 一2 一( 3 ，5 - d i m e t h o x y p h e n y l ) e t h e n ew a s r e d u c e db yt h r e ek i n d so fs y s t e m s ( f e h c i ，z n c a c l 2 ，n h 2 n h 2 h 2 0 一k o h ) ( e ) - 1 一( 4 一 a m i n o p h e n y l ) 一2 一( 3 ，5 一d i m e t h o x y p h e n y l ) e t h e n ew a so b t a i n e di nt h eh i g hy i e l d ，a n dt h e p e r s i s t e n c eo fc o n f i g u r a t i o nw a si n v e s t i g a t e db yi ra n dh n m r i nt h ef o u r t hs e c t i o nt h ea p p l i c a t i o nt os y n t h e s i z i n g ( e ) 一s t i l b e n e so fm c m u r r y c o u p l i n gr e a c t i o no f a r o m a t i c a l d e h y d e sw a ss t u d i e d t h r e ek i n d so fm e t h o x y - s u b s t i t u t e d ( e ) 一s t i l b e n e sw e r es y n t h e s i z e dw h i c hh a so n ea s y m m e t r i c ( e ) 一s t i l b e n e i ti s f o u n dt h a ts y m m e t r i c a l ( e ) - s t i l b e n e sa r eo b t a i n e dw i t hah i g h e rs e l e c t i v i t ya n dag o o d y i e l db ym c m u r r yc o u p l i n gr e a c t i o n h o w e v e r , t h ep r o d u c t so fc r o s s e dc o u p l i n g r e a c t i o na r ec o m p l e xa n dt h ey i e l di si o w i nt h ef i f t hs e c t i o nt h ea p p l i c a t i o nt os y n t h e s i z i n g ( e ) s t i l b e n e so fg f i g n a r d r e a c t i o nw a ss t u d i e d f i r s t l y , g r i g n a r dr e a g e n tw a sp r e p a r e db yb e n z y lc h l o r i d eo r p - m e t h o x y c h l o r o b e n z y l 1 ，2 - d i a r y l e t h a n o lw a so b t a i n e db yt h er e a c t i o no fg r i g n a r d r e a g e n ta n ds u b s t i t u t e db e n z a l d e h y d e ( e ) 一s t i l b e n ew a so b t a i n e db yd e h y d r a t i o n i nt h i s p a p e r , g r i g n a r dr e a c t i o nu n d e ru l t r a s o n i cr a d i a t i o nw a ss t u d i e d i nc o m p a r i s o nw i t h c o n v e n t i o n a lc o n d e n t i o n ，i th a dn of u r t h e ru s ef o rh a r s ht e r m ss u c ha sa n h y d r o u s s o l v e n t ，i n e r ta t o m o s p h e r e a n dt h i sp a p e re x a m i n e de f f e c to ft h ep a t t e mo fs u b s t r a t e a d d i t i o no no r i g n a r dr e a c t i o n k e yw o r d ：( e ) 一s t i l b e n e c o n d e n s a t i o nr e d u c t i o n m c m u r r yc o u p l i n g g r i g n a r dr e a c t i o n v 学位论文独创性声明 y9 0 0 乏8 2 奉人声明所呈交的学位论文是我在导师的指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。尽我所知，除文中已经注明引用的内容外，论文巾不包含其他个人已经 发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得陕西师范大学或其它教育机构的学位 或证书而使用过的材料。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中 作了明确说明并表示谢意。 作者签名：盔趁 日期：趔 上：丝 学位论文使用授权声明 本人同意研究生在校攻读学位期间论文工作的知识产权单位属陕西师范大 学。本人保证毕业离校后，发表本沦文或使用本论文成果时署名单位仍为陕西帅 范大学。学校有权保留学位论文并向国家主管部门或其它指定机构送交论文的电 子版和纸质版；有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学校 图书馆、院系资料室被查阅：有权将学位论文的内容编入有关数据库进行榆索 有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。 作者签名：盔丛 h 期：迎! ：! ：丝 第一章文献综述 1 1 引言 具有l ，2 一二苯乙烯骨架的化合物及其聚合物总称为芪类化合物( s t i l b e n o i d ) ， 包括二苯乙烯( s t i l b e n e ，i ) 、二苯乙基( b i b e n z y l ，i i ) 、菲类( p h e n a n t h r e n e ， 1 1 1 ) 及它们的衍生物，如苯并呋喃( b e n e z o f u r a n ，i v v ) ( f i g 1 1 ) 【lj 。按照其 结构，芪类化合物可分为两大类：简单芪类，即以单体的形式存在；聚合苠 类，包括芪与芪的聚合，芪与黄烷醇缩合而成的鞣质以及苯并呋喃型芪1 3j 。 口屺口屺呼 唧 f i g l l 芪类化合物主要分布在植物的木质部薄壁组织内，是植物受到病虫害或其他 不利刺激时产生的应急产物1 2 】。自1 8 2 2 年从大黄中分出第一个天然芪类化合物以 来【3 i ，随着近代新的分离方法和光谱技术的飞跃发展，使越来越多的芪类化合物 及其低聚体被发现，形成芪类化合物的新领域。由于新的药理模型，新的药物作 用靶点的不断更新，使该类化合物的药物化学进展很快。有些已搞清了药理机制 和作用途径，有些己成为抗肿瘤、抗病毒的先导化合物，有些正进入预临床研究 阶段1 4j 。芪类化合物的生物活性越来越引起人们的浓厚兴趣，是一类很有发展前 景的化合物。 二苯乙烯作为天然芪类化合物的单体，分为顺式和反式两种。反式构型以苷 元或苷存在于天然植物中比较多，并常形成反式一3 ，4 ，5 一三羟基二苯乙烯( 白藜芦 醇，护册s r e s v e r a t r o l ，f i g 1 2 ) 的骨架及其衍生物分布在多种植物中1 4 l 。白藜芦 醇作为一种典型的反式一二苯乙烯化合物，现有研究结果表明【5 1 ，它是植物( 主要 是种了植物) 在遇到真菌感染、紫外光照射等不利条件时所产生的植物抗毒素， 对植物起保护作用。该化合物早在1 9 2 4 年就被发现，于1 9 4 0 年由t a k a o k a 首次 从植物v e r a t r u m g r a n d i f l u o r u m 的根巾分离得到。1 9 6 3 年n o n o m u r a 等提白藜芦 醇是某些草药治疗炎症、脂类代谢和心脏疾病的有效成分1 6 j 。】9 7 7 年在葡萄中发 现白藜芦醇作为植物抗毒素存在。1 9 8 9 年世界卫生组织( w h o ) 进行的一项世 界心血管疾病控制系统的流行病学调查得出“f r e n c hp a r a d o x ( 法国悖论) ”，即高 脂肪膳食与冠心病低发病率呈明显一致性。进一步研究表明，该现象与法国是全 球最大的葡萄酒生产和消费国密切相关，因为在优质葡萄酒中含有一定量的白藜 芦醇及其苷。1 9 9 2 年在商业葡萄酒中首次发现了白藜芦醇【7 l ，科学家最后认为葡 萄酒中多酚化合物尤其是白藜芦醇是造成这一结果的主要原因。 t r a n s r e s v e r a t r o l f i g 1 2 白藜芦醇等反式一二苯乙烯化合物广泛存在于多种植物中，目前至少已经在 2 1 个科，3 1 个属的7 2 种植物中发现了白藜芦醇【8 1 。存在白藜芦醇的许多植物是 常见的药用植物，如藜芦、虎杖、决明等，有的就是食物，如葡萄、花生、桑椹 等。人们对多种植物的自藜芦醇含量进行分析后发现葡萄、虎杖中的含量最高， 而在葡萄中的含量也会因品种的不同而有差异【9 l ，且在葡萄不同部位中含量也不 同，以葡萄皮中的含量最高。 1 2 反式二苯乙烯类化合物的结构测定 反式一二苯乙烯类化合物的结构测定主要依据四谱。 ( 1 ) 红外光谱( i r ) i r 可用于区别顺反异构体，反式二苯乙烯的乙烯键在9 8 0 9 5 5c m 。处出现一 单峰。而顺式二苯乙烯则是在6 7 0 4 5 5c m 1 处有一单峰。 ( 2 ) 核磁氢谱( 1 h n m r ) 从氢谱中可以区分顺反异构体。顺式的偶合常数为1 2h z ，而反式的偶合常 数为1 6h z 。此外，根据氢谱还可以判断取代基的取代位置。 ( 3 ) 紫外光谱( u v ) u v 也可以用于区别顺反异构体，反式由两个吸收带组成，带i 在3 0 8 3 6 6n m 区间，带i i 在2 8 1 3 1 3r i m 。而顺式由于两个苯环在双键的同一侧，空间位阻大， 共轭效应减弱，吸收强度减小，吸收峰移向短波，所以顺式只有带i i 。 1 3 反式一二苯乙烯类化合物的生物活性综述 白藜芦醇是反式二苯乙烯中研究最多的化合物。近些年来，国内外很多学者 对白藜芦醇及其类似物的生物学功能进行了深层研究。研究证明，白藜芦醇等反 式二苯乙烯化合物具有明显的抗氧化【1 0 i 、抗自由基和延缓人体机能衰老的作用， 具有显著的抗癌1 8 i 、消炎、杀菌、降血脂、抗血栓、抗动脉粥样硬化、预防。1 5 脑 血管疾病的药理活性；能够有效抑制肿瘤，防治冠心病、心脏病、高血脂【9 , 1 1 , 1 2 , 1 3 】。 l t 3 ，1 抗癌活性 白藜芦醇等二苯乙烯化合物对癌症有抑制乃至逆转作用。1 9 9 3 年j a y a f i l a k e 等 报道白藜芦醇具有抗癌活性，其原因是它可以抑制蛋白质- 酪氨酸激酶( p t k ) 的 活性。还有研究表明【1 4 1 ，白藜芦醇可抑制环氧合酶( c o x ) 的催化活性。1 9 9 7 年 j i a n g l 8 1 等人在s c i e n c e 上报道，白藜芦醇为有效的c o x 抑制荆，可以抑制癌症发展 的三个阶段( 初始期、促进期、进展期) ，即：抑f o c o x 一1 过氧化氢酶的活性；抑 制自由基的形成；激活醌还原酶( q u i n o n er e d u c t a s e ) 活性，从而使致癌物代谢、 脱毒。并且它对五种肿瘤细胞模型a 一5 4 9 、s k o v 3 、s k m e l 一2 、x f 一4 9 8 和h c t 一1 5 均有抑制作用。 1 3 2 保护心血管的作用 法国人心血管疾病的发病率远远低于其他国家，虽然他们同其他发达国家的 居民有相同的饮食习惯，如食用大量的高脂肪、高蛋白、高能量的食物。研究发 现，这种被称为“法兰西奇迹”l j 5 岫的独特现象源自法国人嗜好葡萄酒，其人均 葡萄酒饮用量居世界首位，而葡萄酒中含有的白藜芦醇是产生“法兰西奇迹”的 根本原因。大量研究表明，白藜芦醇具有抗血小板凝集、抗低密度脂蛋白氧化的 功能1 ，从而防止动脉粥样硬化和冠心病的发生，对心血管起到保护作用。w a n g z ，等引实验表明，白藜芦醇能明显抑制由胶原蛋白、凝血酶和a d p 引起的血小板 的凝集。z o uj 等”9 1 研究表明，白藜芦醇能延缓c u ”或偶氮化合物引起的人的低密 度脂蛋白的氧化。 1 3 3 雌激素调节作用 白藜芦醇的结构类似于雌激素受体的拮抗剂二乙基己烯雌酚【2 0 , 2 1 i ( f i g 1 3 ) 。 分，o h 秽 h 0 7 d i e t h y l s t i l b e s t r o l f i g i 3 白檠芦醇与雌激素受体q 和b 的结合力相当( 无统计学差异) ，但比雌二醇的亲 合力低7 0 0 0 倍，这与其它的植物雌激素( 与d 的亲合力高于与的亲合力) 不同1 2 “。 b h a tk p 等1 2 副研究表明，白藜芦醇具有雌激素调节作用。在缺e 2 条件下，白藜芦醇 对乳癌细胞起雌激素与拮抗剂的双重作用，在e 2 存在下则起抗雌激素的作用。 1 3 4 抗菌作用 j e a n d e t 和s b a g h i 等的研究表明，葡萄酒遭到葡萄霜霉菌侵染后，离坏死果实 较近且没有受到侵染的部位白藜芦醇的含量很高，它能有效地抑制坏死区的扩展， 是一种植物抗毒素。当植物受到病原菌感染时，赤松素、白藜芦醇、p i c e a t a n n o l ( f i g 1 4 ) 等植物抗毒素在体内的合成量增加以抑制病原菌生长。c h a r tm m 1 2 4 1 研究表 明，白藜芦醇对人的皮肤真菌和皮肤细菌均具有抑制作用。 h。0h p i c e a t a n n o l o h f i g 1 4 1 3 5 抗老年痴呆作用 老年性痴呆( a l z h e i m e r sd i s e a s e ，a d ) 临床上表现为记忆丧失、直到最后 失去生活能力。它的病因尚不完全清楚，缺乏有效的药物。随着我国进入老龄化 社会，老年痴呆已经成为一个严重的社会和医疗卫生问题，老年性痴呆的预防和 治疗成为国际学术界研究的难点和热点之一。目前各种实验已经表明，反式一二苯 乙烯类化合物是较理想的治疗老年性痴呆的先导化合物，对其结构进行合理优化 有望获得理想的药物候选化合物。法国最近一项流行病学研究也证实，葡萄酒中 的白藜芦醇可明显降低老年人患a d 的儿率。 1 3 6 对胃肠道h + 一k + a t p 酶的抑制作用 胃肠道一k + a t p 酶是一种与胃酸分泌有关的离子泵，在胃酸分泌的最后步骤 中起着重要作用，这种酶是治疗胃溃疡的一个重要靶标。选择性的胃肠道 h + 一k + a t p 酶抑制剂，有可能对胃溃疡的治疗有作用。m u r a k a m i 等发现p i c e a t a n n o l 对胃的h + 一k + a t p 酶有抑制作用，并能抑制胃酸分泌。 1 4 反式二二苯乙烯类化合物的合成方法研究进展 随着反式- 二苯乙烯各种生物活性的不断发现，反式二苯乙烯作为一类重要 的天然产物引起人们的广泛关注。但是由于浚类化合物在植物中含量低，提取成 本高，用生化法从天然产物中提纯分离成本较贵，人大限制了其在医药、保健食 品等方面的推广应用，所以化学合成该类化合物显得越来越重要，越来越有发展 前景。国内外许多研究小组对其进行了化学合成的研究。本文将其合成方法研究 进展作一综述。 1 4 1 利用p e r k i n 缩合反应合成反式一二苯乙烯 依据t a k a o k a l 2 5 1 从植物v e r a t r u mg r a n d i f l u o r u m 的根中分离得到白藜芦醇这一 报道，1 9 4 1 年s p a t h 和k r o m p l 2 6 1 首次尝试合成白藜芦醇。该合成是以3 ，5 一二甲氧基苯 甲醛和对甲氧基苯乙酸钠为原料通过p e r k i n 缩合反应得到反式构型的化合物 1 ( s c h e m e1 1 。 m 。 b r c i 。由于芳基氯代物与芳基溴代物的来源要比芳基碘代物广泛，近几年对 芳基溴代物和芳基氯代物的反应研究较多，但应用于反式二苯乙烯的合成则一般 还是碘代芳烃。 2 0 0 2 年，m g u i s o 等人1 4 圳报道了一种新型有效的白藜芦醇合成方法，即利用 h e c k 反应在芳香环之问形成烯桥键。他们采用p d ( o a c ) 2 作催化剂，p p h 3 作配体 ( p d p = 1 6 ) ，e t 3 n 作碱，乙腈作溶剂，在8 5 下回流，使化合物3 ，5 一二乙酰氧 基与对乙酰氧基碘苯进行h e e k 反应，以7 0 的产率得到全乙酰化的白藜芦醇，定 量脱掉乙酰基后得到白黎芦醇。路线女l s e h e m e1 1 。 h v 中业型婴型型坐r s l o 丫v 盟兰。 t e r t - b u t y l d i m e t h y l s i l y l - c h l o r i d e o h 爿。o a c 叭。意 h 。洲 s c h e m e1 1 m e r r i t tb a n d r u s 等人报道了以芳基酰氯等替代芳基卤代物进行h e c k 反 应，显示出很好的潜力。他们利用价廉的3 ，5 一二羟基苯甲酸为起始原料，以总产 率5 3 合成了反式一白藜芦醇。该方法步骤简洁、产率高、反式选择性高，可贵之 处在于采用的原料为非常易得的苯甲酸衍生物。路线女i s c h e m e1 2 。 h o h c o o h 器 a 。愆呲器 s e h e m e1 2 诊。 h e c k 反应中使用的芳基碘代物尤其是多取代的芳基碘代物不易获得，使用溴 代物是一个选择。但溴代物的反应活性不如碘代物，有许多文献研究了溴代物的 h e c k 反应垆3 ”】，一般只是改变催化剂或膦配体，已获得不少好的结果。其它的替 代方法也有报道。 该文同时报道了以重氮盐或羧酸酐为离去基团，与苯乙烯衍生物进行h e c k 反 应的方法( s c h e m e1 3 ) 。虽然产率均不高，有待于进一步发展，但都显示了h e c k 类型反应的巨大潜力。 h 0 o h ( 1 ) n h 3 , h 2 0 , h c l , 5 5 ( 2 ) n a n 0 2 ，h c l ( 3 ) n a n 3 ，5 1 +悯n2 + b f 4 兰5 兰一 1 p d ( o a c ) 2 ( 1 ) a c 2 0 ，p y r ，8 7 3 面面石百- ( 3 ) t - b u o n o ，b f 3 ， e 2 0 ，8 8 a 。 s c h e m e1 3 m y e r s 等2 0 0 2 年 5 6 1 报道的h e c k 类型反应是直接以芳基羧酸的羧基为离去基团 与苯乙烯进行的反应。该方法原料易得，产率高，但是有一定局限，必须在羧基 的邻位含有一个取代基团才能发生反应。而且反应的苯乙烯部分文中使用的都是 未取代苯乙烯，取代苯乙烯的应用还需进一步研究( s c h e m e1 4 ，1 5 ) 。 a c o 诊c 。h 坐筹盟 a c o 舳。彳飞彳 二! 三兰二 1 p d ( o a c ) 2 a c o a c o 冷资m a c o a 。 。苎一o h + 峒 = o m e 旦璺! q 2 曼竺垦2 2 a 9 2 c 0 3 9 1 ：弧庐 m e o 卜他 o m e s c h e m e1 5 h e c k 反应在固相中也得到广泛的应用。在固相上合成二苯乙烯化合物在1 9 9 4 年已有报道。k u o l o n gy u 等利用键合在w 抽g 树脂上的苯乙烯衍生物或碘代苯 衍生物进j h e e k 反应，制备了几个反式一二苯乙烯化合物( s c h e m e1 6 ) 。 r e s 卜。弋心等国， r e s i n。 s c h e m e1 6 j e f f e r y 等1 5 q 2 0 0 3 年报道了一种简洁且有效的合成反式- 二苯乙烯的方法，利用 该方法，“高化学选择性、高区域选择性、高立体选择性”的合成了一些反式一二 苯乙烯。他们选用三甲基硅取代的乙烯与芳基碘代物发生两次h e c k 反应，构建了 二苯乙烯骨架( s c h e m e1 7 ) 。 z 垆叶洲一歌鱼2 鼢呛z s c h e m e1 7 该方法在操作上也卜分方便，两次h e c k 反应可以在同一反应器中“一锅法” 进行。芳基碘代物与过量的三甲基硅代乙烯用p d ( d b a ) 2 催化，加入k f 和相转移催 化剂 b u 4 n c i ，在甲苯巾室温反应进行第一次h e c k 反应得到苯乙烯衍生物。反应 完后减压蒸掉过量三甲基硅代乙烯和溶剂甲苯，此时催化齐u p d ( d b a ) 2 还在反应器 中，再加入三苯基膦作催化剂的配体，k 2 c 0 3 作碱，在d m f 巾加热至6 5 一1 0 5 进 行第二次h e c k 反应，即可得反式二苯乙烯。j e 髓r y 利用该反应通过三步反应合成 了白黎芦醇，总产率6 1 2 ，与w i t t i g 反应相比步骤短，产率高，且产物中反式构 型占绝对优势( 9 6 以上) ( s c h e m e1 8 ) 。 m ( 1 ) c a t p d ( d b a ) 2 ，k f ， m + 夕 s i m e ， ! ：里1 4 堕竺! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ：! ； 。f 2 1r e m o v a lo f e x c e s s h 2 c = c h s i m e 3 ( 3 ) k 2 c 0 3 ，d m f o m e o m e o m e lb c l 3 ，n - b u 4 n c i i c h 2 c 1 2 l 8 5 o h s c h e m e1 8 1 4 4 利用金属l i 方法合成反式一二苯乙烯 1 9 9 7 年a l o n s o 等人吲利用4 一甲氧基苯甲醛和3 ，5 二甲氧基苯甲醇的甲硅烷基 衍生物缩合，生成羟基二苯乙基化合物，然后在d m s o 中回流脱水，脱掉甲基保 护基后制得r e s v c r a t r o l 和p i c e a t a r m o l 。虽然该反应脱水生成反式烯烃时产率与选择 性均很高，但第一步的缩合反应产率较低，因而导致总收率较低。路线女1 s c h e m e 1 9 。 d m s 0r e f l u x r 2 a9 9 2 b 9 9 a r c h 0 1 ) l i c l o h 8 ( 4 ) 2 ) h 2 0 塑! ! ! ! 生 1 0 0 1 6 0 1 ar ：h3 3 r 1 br = h3 1 r e s v e r a t r 0 1 6 5 p i c e a t a n n o l3 3 r o m e s c h e m e1 9 后来z h a j l gx u e - j i n g 等k 将a l o n s o 报道的会属l i 方法作了改进，选用更价廉 易得的物质作为原料，同时使操作简单化，且通过使用k h s o 。代替d m s o 脱水降 9 | 低了总成本。路线如s c h e m e2 0 。 m e 3 s i c l e t 3 n ，t h f c h o 3 a m e 0 、o m e l i ，c ，o h e xp h h 叫p m e o 。一 m e qh u 、 豫呲嚣h 瞄。hm 。尸弋g 枷莆h y 飞 o h k h s 0 4 c i s c h e m e2 0 1 4 5 利用j u l i a - k o e i e n s k i 烯化反应合成反式一二苯乙烯 j u l i a - k o c i e n s k i 反应是烯烃合成的一个重要工具。d i e g oa a l o n s o 等1 5 9 人首 次将其成功地应用于合成反式二苯乙烯中，产率和立体选择性方面都取得了满意 的结果( s c h e m e2 1 ) 。 f f 1 n a h 。r 1 c h z b r ，c h 3 c n s h 2 3 0 h 2 0 2 , n a h c o 3 , m n s o 4 ( c a t ) f f 3 c 旦塑，r 1 h c = c h r 2 s o w e n t 。 p 2 一e t p 4 一t - b u r 1 = p h 3 , 5 一( m e o ) 2 c 6 h 3 b a s e ：k h m d s tk o h ，p 2 一e t ，p 4 。卜b u r 2 = p h c h o 4 - m e o c 6 h 4 c h o 4 - n 0 2 c 6 h 4 c h o s o l v e n t ：d m e ，t h f s c h e m e2 1 6 书 r v h 广 一 n i p n 一 n = n ，p l n c 卜 巳 1 5 本文选题思想和研究内容 综上所述，反式一二苯乙烯作为芪类化合物的一种单体，具有多种重要的生物 活性，如抗癌、抗老年痴呆、抗菌、抗氧化、降低血脂等，由于新的药物作用靶 点的不断更新，该类化合物的药物化学进展很快，在药物化学领域是非常值得关 注的一类分子。鉴于天然资源的缺乏，进行化学合成具有重要的意义。且研究表 明，化学合成的该类化合物与天然提取的产物具有同样的生物活性。 在合成反式二苯乙烯化合物时有两个关键点。第一，如何构建两苯环问的 乙烯桥。第二，如何高选择性的得到反式构型的烯烃。虽然目前合成反式一二苯乙 烯类化合物的方法很多，但大部分合成反式二苯乙烯类化合物的方法存在原料成 本高，反应条件苛刻等缺点，只能作为实验室规模的制备方法。因此，对反式一 二苯乙烯的合成方法进行深入研究，寻找一种反应条件温和，原料成本低，操作 相对简单的合成方法有着十分重要的意义。 鉴于此，本文希望得到一种合成反式二苯乙烯化合物的简便高效的方法。 在前人研究的基础上，本文主要做了以下几个方面的工作： ( 1 ) 利用缩合反应，以对硝基甲苯和取代苯甲醛为原料，在三种不同催化剂 体系下缩合脱水合成反式一4 一硝基二苯乙烯化合物。 ( 2 ) 以反式4 一硝基二苯乙烯化台物为原料，通过硝基还原反应，合成了反式 4 氨基二苯乙烯化合物。 ( 3 ) 利用m c m u r r y 偶联反应，以取代苯甲醛为原料，经z n t i c l 4 还原合成取 代的反式一二苯乙烯。 ( 4 ) 利用格氏反应，以氯苄和对甲氧基氯苄为芳基卤代物制备格氏试剂，格 氏试剂与取代苯甲醛发生格氏反应，首先水解得到1 ，2 二芳基乙醇，随后脱水即 得到反式二苯乙烯化合物。 第二章对硝基甲苯与芳香醛缩合合成反式二苯乙烯的研究 2 1 引言 烯烃的立体选择性合成是有机合成中极其重要的反应。以往的研究发现，反 式烯烃通常可用o t 位具有吸电子基的膦酸酯与羰基化合物在碱性条件下进行 w i t t i g h o m e r 反应而制备 6 0 , 6 1j 。反式取代二苯乙烯类化合物大多具有各种生物活 性，且在有机合成中具有广泛的用途。 据此，本文以对硝基甲苯和取代苯甲醛为原料，研究了三种不同碱以及催化 剂体系下二者缩合脱水生成反式二苯乙烯的反应。本文分别讨论了 b t e a c 5 0 n a 0 h ，k f a 1 2 0 3 ，p e g - 4 0 0 无水k 2 c 0 3 三种催化体系下，对硝基 甲苯和取代苯甲醛的缩合反应，并探索了各种因素对反应效果的影响，优化了反 应的工艺条件，三种催化体系产物收率均在8 0 以上。选用该缩合反应构建反式 一二苯乙烯桥路线简洁，操作简便，反式选择性高。 弋c h o + h a g 弋7 。入口 2 2 实验部分 2 2 1 试剂与仪器 3 , 4 ，5 一三甲氧基苯甲醛，4 一甲氧基苯甲醛，3 ，5 一二甲氧基苯甲醛，2 ，3 一二甲氧基 苯甲醛，4 氟苯甲醛，对硝基甲苯，苄基三乙基氯化铵( b t e a c ) 按文献自制1 6 2 1 ， 聚乙二醇一4 0 0 ，四丁基溴化铵，氯化十六烷基吡啶，十六烷基三甲基溴化铵，氢 氧化钠，氟化钾，中性氧化铝( 1 0 0 2 0 0 目) ，无水碳酸钾均为分析纯。所用有机 溶剂均为a r 试剂，且反应前经重蒸处理。 x 一5 显微熔点测定仪( 控温型) ( 温度未经校正) ；z f 一2 型三用紫外仪；g j 一1 型红外线快速干燥器：d z f 6 0 2 0 型真空干燥箱；g a l a n z 电脑微波炉( 7 5 0w ) ； 旋转蒸发仪；德幽b m c h e r 公司e q u i n x 5 5 傅立u t 变换红外光谱仪( k b r 压片法， 测试范围：4 0 0 0c m 4 0 0c m ，扫描次数：3 2 次，图谱分辨率：4c m 。) ；瑞 士b r u k e r 公司a 、，a n c e 3 0 0 m h z 超导傅立叶数字化核磁共振仪( c d c l 3 为溶剂， 凹甲基硅烷( t m s ) 为内标) ： 德国元素分析系统v a r i oe l l i i 元素分析仪。 2 2 2 实验步骤 2 2 2 1 以b t e a c 为液液相转移催化剂 b t e a c 的制备：在1 0 0m l 圆底烧瓶中依次加入1 1 5m l ( o 1m 0 1 ) 氯苄， 1 5 5m l ( 0 1 lm 0 1 ) 三乙胺，2 5m l 干燥的无水苯，加热回流3h ，析出白色固体， 冷却后抽滤得到白色固体，用苯洗涤，放置在真空干燥箱中干燥，几乎可以定量 地得到产品。 在5 0m l 圆底烧瓶中依次加入1 0m m o l 芳香醛，1 0n m l o l 对硝基甲苯，0 1 2g ( o 5n m a 0 1 ) b t e a c ，为了易于搅拌，加入l 2m l 二氯甲烷作溶剂，室温搅拌， 滴加4m l5 0 n a o h 水溶液，滴完继续室温搅拌1 2h ，t l c 跟踪检测( 石油醚： 乙酸乙酯= 2 ：1 ) 。减压蒸除混合物中的二氯甲烷，得到深色油状物，加水稀释，用 稀盐酸调p h 值8 9 左右，过滤干燥得粗产品，柱层析纯化，分离得到纯品。 2 2 2 - 2 以k f a 1 2 0 3 为固体碱催化剂 k f a 1 2 0 3 的制备：在5 0 0m l 圆底烧瓶中将3 4gk f 2 h = o 溶于1 5 0m l 蒸馏 水，然后加入3 0g 中性氧化铝，混合物在6 0 7 0 。c 搅拌lh ，然后减压蒸除蒸馏水， 残留物在1 2 0 下烘4h 至固体物成粉状物，臀丁 干燥器中备用( 1g 催化剂相当于 7 m m o l k f ) 。 普通加热：在5 0m l 圆底烧瓶中依次加入1 0m m o l 芳香醛