（精密仪器及机械专业论文）导线阵列产生的微电磁力操纵磁粒子研究(精密仪器及机械专业优秀论文).pdf

摘要 摘要 当磁粒子包裹相应的外层物质时，可以与细胞产生选择性黏附，该特性可用 于细胞分离、分选、药物运输等。在硅片上制作导线阵列，通过对相应导线阵列 的通断电控制，可以操纵微磁粒子运动，也就控制了与其相联的细胞运动。细胞 运动到指定位置，借助工具对细胞进行操作，研究细胞特性。 本论文研究工作的主要内容如下： 1 全面地概述了国内外细胞操纵方法的发展状况与工作原理。 2 从理论上对基于导线阵列产生的微电磁力操纵磁粒子方案进行可行性分 析，并使用有限元分析软件a n s y s 作导线阵列相关的电磁场分布情况模拟分析、 在有培养液情况下的温度场分布情况模拟分析，以及用计算软件m a t l a b 对磁粒 子在局部磁场作用下所受到的电磁力、磁粒子运动时受到培养液粘滞力进行计算 仿真。 3 设计了导线阵列的结构尺寸和工艺流程，并制作了光刻掩膜版。完成了导 线阵列的各种工艺的研究，其中关键的工艺是p e c v d 和磁控溅射。在p e c v d 氮化硅过程中采用了新工艺，使p e c v d 温度只需1 0 0 ，防止了胶的碳化。 4 完成了外围电路的设计，对器件进行了测试，验证了基于导线阵列产生的 微电磁力操纵磁粒子方案的可行性。 关键词：导线阵列：电磁场：温度场：磁粒子 a b s t f a c t a b s t r a c t t h em a g n e t i cp a r t i c l ea c c o r d i n gt ot h eo u t s i d el a y e rm a t e r i a lw r a pu p ，c a n p r o d u c et h es e l e c t i v i t yw i t hc e l l t os t i c kt oa t t a c h ，t h i sc h a r a c t e r i s t i cc a nb e u s e df o rt h ec e l ls e p a r a t i o n ，c h o o s es e p a r a t e l y ，t h em e d i c i n ec o n v e y a n c ee t c t h ee l e c t r i co r d e ro fd i f f e r e n tw i r e si sc h a n g e dt of b r mam o v i n gm i c r o e l e c t r o m a g n e t i cf i e l d ，a n dt h e nt h ep a r t i c l em o v e m e n tc a nb em a n i p u l a t e d ， a n da l s ot h ec e l lm o v e m e n tc a nb em a n i p u l a t e d w h e nt h ec e l lr e a c h e st h e d e s t i n a t i o n ，u s et h et o o lt om a n i p u l a t et h ec e l la n dr e s e a r c ht h ec h a r a c t e r i s t i c o f t h ec e l l t h em a i nc o n t e n t so ft h i sp a p e ri sa sf o l l o w s ： a n dd i s c u s s i n gt h em e m st e c h n i q u eo fw i r ea r r a y , s i m u l a t et h em a g n e t i c f i e l da n dt e m p e r a t u r ef i e l d ，a n dk n o wt h ei n f l u e n c ef a c t o r so ne l e c t r o m a g n e t i c f o r c e 1 a m p l ys u m m a r i z i n gt h ed e v e l o p m e n ta n ds i g n i f i c a n c eo fm a n i p u l a t i o nc e l l a th o m ea n da b r o a d 2 a n a l y z i n gm a n i p u l a t i n gm i c r op a r t i c l eb ym i c r oe l e c t r o m a g n e t i cf o r c ew i t h w i r ea r r a y si sa v a i l a b l eo rn o ti nt h e o r i e s ，a n ds i m u l a t et h ee l e c t r o m a g n e t i c f i e l du s i n gt h ea n s y ss o f t ，s i m u l a t et h ee l e c t r o m a g n e t i cf o r c ea t t r a c tt h e m i r c op a r t i c l e su n d e rt h ep a r tm a g n e t i cf i e l du s i n gt h em a t l a bs o f t 3 d e s i g n i n gt h ec o n f i g u r a t i o no fw i r ea r r a y , d i s c u s s i n gt h ea r t sa n dc r a f t s p r o c e s sa n dd e c i d i n gt h ep r o d u c em e t h o d d u r i n gt h ep e c v ep r o c e s s ，u s i n g an e wm e t h o dt or e d u c et h er e a c t i o n t e m p e r a t u r e t h e l o wr e a c t i o n t e m p e r a t u r ea v o i dt oc a r b o n i z et h ep h o t o r e s i s t 4 d e s i g n i n gt h ep e r i p h e r a lc i r c u i t ，t e s t i n g t h ew i r ea r r a yc h i p ，v a l i d a t i n g m a n i p u l a t i n gm i c r op a r t i c l eb ym i c r oe l e c t r o m a g n e t i cf o r c ew i t hw i r ea r r a yi s a v a i l a b l e k e yw o r d s ：w i r ea r r a y ；e l e c t r o m a g n e t i cf i e l d ；t e m p e r a t u r ef i e l d ；m a g n e t i c p a r t i c l e 厦门大学学位论文原创性声明 兹呈交的学位论文，是本人在导师指导下独立完成的研究成果。 本人在论文写作中参考的其他个人或集体的研究成果，均在文中以明 确方式标明。本人依法享有和承担由此论文产生的权利和责任。 声明人( 签名) ：杂小雅 2 0 0 8 年0 6 月q z 日 厦门大学学位论文著作权使用声明 本人完全了解厦门大学有关保留、使用学位论文的规定。厦门大 学有权保留并向国家主管部门或其指定机构送交论文的纸质版和电 子版，有权将学位论文用于非赢利目的的少量复制并允许论文进入学 校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索， 有权将学位论文的标题和摘要汇编出版。保密的学位论文在解密后适 用本规定。 本学位论文属于 1 、保密() ，在年解密后适用本授权书。 2 、不保密( 以。 ( 请在以上相应括号内打“4 ”) 、 作者签名： 导师签名： 日期：d 8 年6 月2 - 日 日期：o 孑年6 月媚 雅确 一：j 荆伊 第1 章绪论 1 1 细胞操纵的研究意义 第1 章绪论 对单细胞研究是疾病治疗、发明新药、基因识别、生产转基因产品的关键； 现代微生物学、d n a 克隆技术亦需要操作单个细胞。在液体中固定和控制细胞 运动是单细胞研究的重要任务，当成百个正常细胞和病变细胞被固定在芯片上 后，对这些细胞施以不同的药物，利用芯片中的传感器监测正常细胞和病变细胞 的存活情况，就可以方便地进行药物试验。许多疾病是由于生物体老龄化后由于 基因突变引起的，利用酵母族谱研究基因突变机理有许多优点，方法是将母亲酵 母固定，分析不同时间段中母亲酵母分裂的子女基因突变情况，从而获得人类基 因突变的触发机理。在生物学、医学和遗传学中，细胞转染经常被采用，微注射 是一项可靠的细胞转染技术，为提高效率，一般采用批量细胞转染方法，这就需 要设计细胞固定方法。因此，研究简单、可靠和便携的低成本细胞操纵方法，在 生物学和医学上具有重要的理论和实际意义。 研究表明，癌症细胞的力学特性与正常细胞是不同的，它们具有不同的弹性 模量【1 1 ，根据它们之间的差别，就可以通过一些手段来判断细胞有没有发生病变。 通过对研究细胞的力学特性，就可以对是否患有某种疾病进行判断。 1 2 细胞操纵方法 现有的细胞操纵方法主要有磁操纵 2 1 、光操纵3 1 、电泳操纵 4 1 、机械操纵【5 】 等等。磁力分离技术并不是一项很新的技术，尤其是随着对磁粒子特性的进一步 了解，磁力分离技术引起研究者的广泛关注。现有的磁力分离技术主要研究利用 磁场吸引磁粒子【6 】，从而实现对与磁粒子黏附在一起的细胞进行操作；光操纵主 要是采用光镊子或者是光电镊子【3 】，光镊子不是一种实物，而是一种技术，当一 束激光在物质中传播时，如果一些光线不平行，而是逐渐聚拢或逐渐散开，就会 对物质产生一种“梯度力”的作用。而光电镊子利用物质的光电效应，当光照在特 定物质上就会有电流产生，从而来操纵细胞。在一定p h 值下细胞表面带有净的 导线阵列产生的微电磁力操纵磁粒子研究 正或负电荷，能在外加电场的作用下发生泳动，这种现象称为细胞电泳。不同类 型的细胞在电场中的泳动速度不同，细胞电泳可用来分离不同种类的细胞。机械 操纵方法跟据细胞的自身属性来操纵细胞，如细胞自重、细胞大小等。下面详细 介绍细胞操纵的各种方法 1 2 1 微磁力操纵 磁力操纵细胞，是通过磁场梯度产生梯度力，直接或间接对细胞进行操纵。 生物细胞本身具有一定的磁性，可直接利用磁场梯度对其进行操纵，反之，细胞 无磁性，就要把胞与磁粒子通过某种方法黏附在一起，通过磁场梯度来操纵磁粒 子的运动，从而实现对生物细胞的运动控制。在磁场中，磁场能施力于原子，磁 粒子会被拉往磁场强度最大处，如图1 所示。 n 极 磁粒子 o 吸吣 s 极 磁体 磁粒子 磁体 图1 1 磁场操纵磁粒子示意图 b e r g e re t a le 7 1 设计了一个细胞分类仪器，利用不对称阻碍和布朗运动来实 现细胞的分类。图1 2 是仪器的基本结构，主要功能部分位于芯片的中部，与细 胞流入的微通道成4 5 。角，总共有超过3 5 0 多条微流道通向9 个出口，没有标上磁 标识的细胞在腔室中只受到流体力的作用，直接从中间出口通道流出。标有磁标 识的细胞，在磁线边缘产生的梯度磁场和流体力的共同作用下，沿着磁线方向运 动，如图1 2 所示。 2 入口一 输入通道 第1 结论 图1 2 细胞分类仪器原理图 一 _ 导体 镍铁导磁台金 n 蕞万 雠 o 口，口。o “掣“。4 。l ，m y i m - 导线阵列产生的微电磁力操纵磁粒子研究 i d ) 一 o 带抗原的磁粒子 目标抗原 印抗原 u ( b ) 图1 3 ( a ) 磁力操纵结构图( b ) 磁力分选细胞示意图 磁力操纵细胞实验中，使用的磁粒子通常大小为l o n m l o o n m ，微小尺寸的磁 粒子黏附在细胞上，对细胞的功能不会产生什么伤害。根据b e r g e re t a l 的研究， 从p b s 和血液中捕获e c o l i 细胞的效率分别为5 3 和3 7 ，所以磁力操纵细胞 方法的效率还是比较低的。图1 3 所示的是另外一种磁力操纵方法，把外层涂有 抗原物质的磁粒子先固定在微流道表面，再让细胞流过微流道，特定抗原与固定 抗体结合的原则，从而达到特定细胞与带有抗原的磁粒子选择性黏附，从而达到 分选的目的，如图1 3 所示【2 1 。从图l - 3 ( b ) 可以看出，如果抗体从流体上部流出， 根本无法与固定在芯片底部的磁粒子有接触，就不可能进行分离，所以磁力操纵 技术存在效率低的特点。 1 2 2 光操纵 光操纵中经常使用的是光镊子操纵细胞。光学镊子是生物工程中分离、挑选 及处理单个细胞时的必要工具。光学镊子从字面意思可以了解就是光形成的镊子， 它是建立在光辐压原理上的。光源同时具有热效应和辐射效应。对普通光源而言， 有热效应所产生的压力比由单纯动量交换产生的辐射压力大几个数量级，因此很 难获得足够的辐射压力。激光的出现改变了这一状况，使光的辐射压力得到充分 的体现。激光光束的截面分布具有简单确定的数学表达，便于进行理论处理，使 4 第1 章绪论 光阱和光悬浮的研究成为可能。 激光镊子是利用激光与物质间进行动量传递的力学效应形成三维光学势阱。 当一束激光在物质中传播时，如果一些光线不平行，而是逐渐聚拢或逐渐散开， 就会对物质产生一种“梯度力”的作用。另外，光从一种物质进到另一种物质的 过程中会发生折射现象。如果在某种液体中放一个用聚苯乙烯制成的直径小于l 微米的小球，那么光从溶液进入小球时就会发生折射，而且折射角小于入射角。 让一束经过聚焦透镜的激光穿过溶液进入小球，这束光先在小球内会聚，然后又 分散射出小球，如图1 4 所示。在光聚拢和散开时都有梯度力作用在小球上。只 要小球的球心偏离透镜焦点，小球受到的总梯度力便不等于零，并且总是指向焦 点。这样，小球便会向透镜焦点移动，激光就通过梯度力牢牢地“夹”住了小球。 人们设法把小球粘在要研究的生物分子上，用“光镊子”“夹住小球，同时也 就带动了生物分子，从而对其进行研究。图1 4 ( b ) 是激光发射位置可变换( v e r t i c a l 导线阵列产生的微电磁力操纵磁粒子研究 细胞或其它 生物样本 基底 ( b ) 图1 4 光镊子操纵( a ) 光镊子基本原理图 ( b ) 可变换激光发射位置( v c s e l ) 的细胞操纵示意图 c a v i t ys u r f a c ee m i t t i n gl a s e r s 。v c s e l ) 【8 】的细胞操纵系统，主要是让激光通过一个 表面有孔洞的物体，而孔洞的位置是可以改变，从而实现激光发射位置的改变。 虽然v c s e l 阵列操纵系统可以同时实现对多个细胞进行操纵，但是由于一个光源 扩展为阵列光源，则其输出功率小，捕捉力也就小。w u 和他的同伴通过光电镊 子对细胞进行操纵，光直接照射产生高分辨率的双向电泳电极，可实现高功率输 出，如图1 5 所示【3 1 。光电镊子与光学镊子不一样，它只采用像发光二极管一样 的简单光源。光学镊子采用高强度激光聚焦后对准某个细胞，使细胞被激光光线 包住后能被激光光束搬移，而不损伤周围的其他细胞，其仪器价格相当昂贵。利 用普通的光学显微镜和常用的激光二级管，通过采用新颖的光束调整系统，使激 光光束完全集中在显微镜的视野中，做到了不用大功率激光发生器和高级显微镜 就能处理细胞。与采用激光束来捕获细胞的光学镊子相比，低亮度光源对周围细 胞不产生破坏，这种低亮度光源使用的功率比激光功率少1 0 万倍。 6 弟】绪论 d m d m i c r c d i s p l a y 图1 5 光电镊子原理 虽然光操纵可通过多种方法实现，但是其复杂的光学操纵步骤及昂贵的设备 限制其广泛利用程度。 123 机械操纵 机械操纵是基于细胞的物理特性实现对细胞操纵，例如图l6 ( l 的过滤 的方法【9 ，如果阻碍物的距离变小，能通过阻碍物的细胞直径也变小，这样通过 细胞的直径大小实现分离。l a n g e r 和他的同伴【】”在p e g ( p o l ye t h y l e n eg l y c 0 1 ) 上腐蚀孔，孔内有微流道，可把细胞同定在预定位置，如图1 6fb ) 所示。图16 ( c 是一个可以夹起细胞的小钳子【1 “，不同的钳嘴尺寸对不同的细胞进行操纵。 l e e 和他的同伴1 1 2 利用坝来操纵细胞，坝的高度小于微流道的高度。细胞通过微 流道可摔的停留在所要的位置。而罔1 6 ( e ) 是一个沙包阵列，沙包的高度并 小一致，从而实现对细胞的分选。 导线阵列，“生的擞自磁力女纵m 粒，研究 震 ；- 爹囊藿攀 l _ + i 图l _ 6 ( a ) 通道宽度为1 5 u m - l o u m 的s 喇图像( b ) 微陷阱的s e m 图像 ( c ) 微钳子( d ) 不同高度的坝( e ) 沙包阵列 通过细胞的物理特性对其进行控制，可实现高效率低污染的操作，但是有些 方法的实现工艺比较复杂，制作成功率低。 124 电泳操纵 d e p 操纵方法是电的光镊子操纵方法”，也是通过梯度力来实现对粒子的 操纵。电泳常用于生物化学技术，因生物大分子如蛋白质、核酸、多糖等大多都 有阳离子和阴离子基团，称为两性离子。以颗粒分散在溶液中，它们的静电荷取 决于介质的h + 浓度或与其他大分子的相互作用。在电场巾，带电颗粒向阴极或阳 极迁移，迁移的方向取决于它们带电的符号这种迁移现象即所谓电泳。如果把 生物大分子的胶体溶液放在一个没有干扰的电场中，使颗粒具有恒定迁移速率的 驱动力来自于颗粒上的有效电荷0 和电位梯度e 。它们与介质的摩擦阻力p f 衡， 在溶液中这种、r 衡服从s t o k e s 定律。 f = 6 m wf l 一1 1 n翻刊叼刊嗣 w”，盈一 =”圜一盯”r，一 丌”一 邢，曙一w”，一 w重一蚕 第l 章绪论 这里，是在介质粘度为，7 中半径为，的颗粒的移动速度。但在凝胶中，这种 平衡并不完全符合s t o k e s 定律，f 取决于介质中的其他因子，如凝胶厚度，颗粒 大小，甚至介质的内渗等。 电泳迁移率( m b i l i t y ) 研规定为在电位梯度e 的作用下，颗粒在时间t 中的迁 移距离d 。 聊= 兰e ( 1 2 ) f 。 迁移率的不同提供了从混合物中分离物质的基础，迁移距离正比于迁移率。 在确定的条件下，带电粒子在单位电场强度作用下，单位时间内移动的距离( 即 迁移率) 为常数，是该带电粒子的物化特征性常数。不同带电粒子因所带电荷不 同，或虽所带电荷相同但荷质比不同，在同一电场中电泳，经过一定时间后，由 于移动距离不同而相互分离。分开的距离与外加电场的电压与电泳时间成正比。 影响电泳的因素主要如下： 电泳介质的p h 值，溶液的p h 值决定带电物质的解离程度，也决定物质所 带净电荷的多少。对蛋白质，氨基酸等类似两性电解质，p h 值离等电点 越远，粒子所带电荷越多，泳动速度越快，反之越慢。 电场强度，电场强度是指电场的大小。电场强度对电泳速度起着正比作 用，电场强度越高，带电颗粒移动速度越快。实验中常常通过改变电极 的分布位置、形状来改变电场的分布及大小，从而实现分离作用。 剑 焰 ? j 。小彳， l e 线阵，产t 的微电m 力操磁粒子研究 鼍b 舞舅舅毫。穰舅叁- 萌黑寰擎窜募 舅鲁* 鲁烹$ 警鲁勇寡峨舞烹烹馘自舞! ( c j 图1 7 ( a ) 单电极电场分布( b ) 双电极电场分布( c ) 电极阵列 电渗现象，在电场中液体刘于一个固体的固定相相对移动称为电渗。在有载 体的电泳中，影响电泳移动的个重要因素是电渗。由于电渗现象往往与电 泳同时存在，所以带电粒子的移动距离也受电渗影响：如电泳方向与电渗相 反，划实际电泳的距离等于电泳距离加r 电渗的距离。 电泳操作装置主要包括：电源和电泳槽，不易集成化。 125 细胞操纵研究的发展方向 细胞研究的目的就是要攻克疾病医治人类，以为人类服务为1 7 标。但是细胞 的尺寸微小，且结构复杂细胞研究已进行好几年，有部分已进入了实用阶段， 但是还有大部分仍停留在实验阶段。细胞研究具有以下几个趋势： ( i ) 低成本 现有的操纵技术大多需要昂贵的设备支持，设备成本高将导致医疗成本的提 高，阻碍治疗手段的推广以及广泛应用，所以低成本有利于实现商业化。 ( 2 ) 集成化 细胞操纵系统土要包括：细胞培养模块、细胞分选模块、细胞操纵模块。由 于细胞只能存活于培养液中，如果三个模块分开操纵，对细胞造成污染的几率将 会增大。把所有相荚模块集中在同一块芯片e ，可降低细胞被污染的可能性，并 能实现设备的便携式操纵。 ( 3 ) 技术要求低 现有的细胞操纵般采用于工操作，操作人员需要具有一定的技术水平。于 工操纵次性成功率低，并且人长时间注视容易疲劳，所以效率低下。如果能借 助电腑等条件实现细胞白动操纵，其效率成功率都会提高很多。 第l 章绪论 1 3 选题依据与论文内容 据研究表明，某些厌氧生物会朝着地球磁场方向运动，这些能活动的生物体 总是向北游，或者向磁铁的北极游。这是因为它们体内含有直径约为5 0 n m 的磁 微粒链，这些磁微粒链就如同磁场中的指南针1 6 】。根据这个原理，可用磁粒子与 细胞孵化，将它们联结在一起，通过控制磁粒子的运动，对细胞进行分选、运动 控制和固定操作。磁力分离技术并不是一项很新的技术，尤其是随着对磁粒子特 性的进一步了解，磁力分离技术引起研究者的广泛关注。现有的磁力分离技术主 要研究利用永磁场吸引磁粒子【1 7 1 ，进行细胞操作，这种方法的缺点是磁粒子定位 精确度不好、很难集成在芯片上。 本文设计导线微阵列，通过控制交叉导线的通电顺序，在相应的区域形成一 个局部微磁场对磁粒子定位，如果改变导线阵列的通电顺序，就可以产生局部运 动的微磁场，从而控制磁粒子运动。如果将细胞与磁粒子联结，就可以利用微电 磁场对细胞进行操纵。利用光刻技术将导线阵列制作在硅片上，可以制作集成化 的细胞操纵芯片，利用导线网格驱动磁粒子的优点为：其操纵精度为网格尺寸的 一半，易实现集成化，操纵简便、易行，与激光镊子相比结构简单，成本低。 本文分析了细胞操纵的导线阵列设计以及相关理论基础，并使用有限元分析 软件a n s y s 作导线阵列的电磁场分布情况模拟分析、在有培养液情况下的温度 场分布情况模拟分析，以及用计算软件m a t l a b 对磁粒子在局部磁场作用下所受 到的电磁力、磁粒子运动时受到培养液粘滞力进行计算仿真，最后用实验验证了 导线阵列操纵细胞方法的可行性。论文的主要内容包括： 第1 章介绍了细胞操纵技术的发展现状、研究意义以及细胞操纵技术的分类和 选题依据。 第2 章介绍了磁粒子的相关特性和制作方法以及导线阵列的设计与相关理论 基础 第3 章借助m a t l a b 、a n s y s 软件，对导线阵列通电产生的电磁力、电磁场 分布、温度场分布进行模拟分析 第4 章介绍了导线阵列的详细制作工艺 第5 章设计出导线阵列的具体控制电路，进行磁粒子操纵实验 最后对论文的工作进行了总结，给出了未来研究目标。 导线阵列产生的微电磁力操纵磁粒子研究 2 1 引言 第2 章导线阵列设计与理论计算 本文在分析方面主要是从通电导线产生的电磁力是否足以操纵磁粒子运动、 通电导线产生的温度场是否在允许范围之内，从而验证微导线阵列产生的微电磁 力操纵磁粒子的可行性。本章将分析相关理论基础： 2 2 磁粒子 2 2 1 磁粒子的特性 磁流体是把经过表面活性剂处理过的超细铁磁粒子均匀分散在流体载体中 而构成的混合液。为使其中的磁粒子在重力、离心力和强磁场长期作用下不凝聚、 不沉淀，铁磁粒子的直径应小于1 5 纳米，表面活性剂厚度和粒子直径之比应不 小于0 2 。这样就可把铁磁流体看作连续介质。按流体载体的导电性能，磁流体 可分为导电的( 流体载体为水银、镓合金等等) 和不导电的( 流体载体为水、煤 油、碳氢化合物、氟化碳等等) 两种。 磁流体的性质取决于磁粒子的磁特性和流体载体的物理特性。与通常固体铁 磁体不同，磁流体具有超顺磁性。如图2 1 所示，当外加磁场存在时时，磁粒子 立即显示强磁性，吸附聚集在仪器；外加磁场被去掉时时，磁粒子则整体去磁， 分散开来。 飞。 簟j 庐 1 2 第2 章导线阵列设计与理论计算 ( c ) ( d ) 图2 1 磁场作用下的磁粒子( a ) 磁粒子受到磁场的吸引作用 ( b ) 磁粒子在磁场的作用下聚集在一起 ( c ) 失去磁场的作用，聚集的磁粒子分散开 ( d ) 无磁场作用磁粒子悬浮在液体中 磁粒子的磁化强度( 表征介质磁性“强度”的一种尺度) 随外加磁场强度h 的增加而增大，并趋向饱和磁化强度。 2 2 2 磁粒子的表面修饰 材 j 严 一 0 麒 ， 图2 2 磁粒子的磁化曲线 磁粒子通过表面共聚和表面改性的方法，能与有机物或高分子聚合物或无机 材料相结合形成核2 壳结构的磁性复合微球。它既具有磁性，又具有表面活性基 团，能进一步和细胞、酶、蛋白质、抗体及核酸等多种生物分子偶联。在外加磁 场的作用下，磁性粒子能够很方便地和底液分离，具有操作简便和分离效率高的 优点。此外，磁性微球具有大的比表面积，为修饰多种高密度分子探针提供了基 础，在细胞分离、蛋白质纯化及d n a 分离检测等领域显示出广阔的应用前景。 磁粒子相互之间由于磁性吸引和范德华力作用产生聚沉现象，为了有效地稳 定磁粒子，通常需要在其表面引入高密度的保护分子为稳定剂。氧化铁m n p s 的 保护层可通过原位反应，即在反应过程中直接引入保护分子，如在合成氧化铁 心p s 的同时生成聚合物。另一种方法是在合成磁粒子后，加入保护分子，其保 护层分子也能与其他分子发生交换反应，得到不同分子功能基团为壳、磁粒子为 导线阵列产生的微电磁力操纵磁粒子研究 核的复合纳米粒子体系。磁性纳米粒子保护层可以是无机材料、有机分子或聚合 物。这里主要讲一下保护层为无机材料，包覆在氧化铁外层的有金和钆等金属材 料，这些包覆层不仅提高了磁粒子在溶液中的稳定性，也有利于该纳米粒子在表 面键合多种生物配体。例如金作为包覆层可以与含巯基的化学、生物分子作用 【1 引，表面包覆金的核壳结构如f e a u 19 1 、f e 氧化物a u 2 0 】【2 l 】被合成出来。 磁粒子表面的羟基很容易与商品化的硅烷试剂反应，生成表面包覆二氧化硅 的复合纳米粒子口1 。2 5 1 。表面二氧化硅层有生物相容性，不仅在非水溶液稳定，而 且表面存在的硅烷醇基团很容易再与硅烷试剂发生耦合反应，得到表面含有 心m 2 、c h o 、s h 等基团，能与酶、核酸、蛋白质等多种生物分子键合。 磁粒子在磁性分离、磁性探针、生物医学成像等诸多领域展现了良好的应用 前景，但面临很多挑战和问题。包括如何最优化磁性载体的制备和性能，提高表 面功能化和亲和配体的键合效率，实现连续磁分离过程及设备保证等。 2 3 导线阵列设计 假设导线阵列为4 4 ，两组导线之间用绝缘层隔开，如图2 3 ( a ) 所示。导线 的制作过程如下：首先，在硅表面沉积一层0 3a m 厚的s i 3 n 4 层；其次，溅射一层 0 2 u r n 厚的c u 金属层，制作垂直纸面导线；接着，在导线上沉积一层0 4 u m 厚的 s i 3 n 4 层，在该s i 3 n 4 层上再溅射一层0 2 u m 厚的c u 金属层，制作平行纸面导线； 最后，在水平纵向导线上再沉积一层0 4 u m 厚的s i 3 n 4 层。 导 磁 。j l 。 1 5678 n 、 图2 3 导线阵列模型( a ) 立体模型( b ) 俯视图 如果要在点d 位置形成局部微磁场，且使磁粒子受到向下的作用力，则对导 线2 、3 、6 、7 通如图2 3 ( b ) 所示的电流。磁粒子在电磁力的作用下运动到局部 磁场的磁场最强处。 1 4 第2 章导线阵列设计与理论计算 2 4 电磁场仿真 2 4 1 电磁场理论计算 在一空伺范围q 。内，从传导性材料而言，其电磁现象可由下列三个独立的 麦克斯韦方程式( m a x w e l l se q u a t i o n s ) 【2 6 】描述： v 重= 一百a b ( 2 - l a ) rx a = j + 百a d ( 2 - 1 b )研 v d = 肛 ( 2 一l c ) 然而就纯静场而言，上式各式可简化为 v 雷= 5 ( 2 2 a ) v d = 店 ( 2 2 b ) 将电场强度量与电流密度西的关系方程式( c o n s t i t u t i v ee q u a t i o n ) 西= 正 ( 2 3 ) 代入( 2 2 b ) 式得 v 豆：鱼 ( 2 4 ) 占 式( 2 2 a ) 表示静电场所在空间的电场强度豆的旋度( c u r l ) 为零，所以静 电场是一个无旋场。若将电场强度豆表示为纯电位能函数( e l e c t r i c s c a l a r p o t e n t i a lf u n c t i o n ) 矽的负梯度 e = 一v 9( 2 5 ) 则式( 2 2 a ) 可满足向量恒等式v v 缈兰0 。若将式( 2 5 ) 代入式( 2 4 ) 式中，则可以导出纯量电位能函数缈的控制方程式( g o v e r n i n ge q u a t i o n ) v 2 呼0 - - 丛或缈，。：一旦 ( 2 6 ) s 导线阵列产生的微电磁力操纵磁粒子研究 属于泊松方程( p o i s s o ne q u a t i o n ) 。 上述微分方程式须满足下列边界条件： r l ：伊= ( 2 7 ) r 2 ：孕：v 妒拈一豆拈一旦拈一堡( 2 - 8 ) on 式( 2 4 ) 至式( 2 8 ) 中，西为电位移向量，p ，体积电荷密度，s 为介电 系数，豆为电场强度，伊为纯量电位能函数，为常数，见为电位移向量的法 向分量。 2 4 2 电磁操纵力理论计算 根据电磁场理论，磁化密度可表示为 m = z 历h( 2 - 9 ) 式中，z 。是磁化系数，是磁场强度。从( 2 9 ) 式可以看出，磁化密度和 磁场强度的方向相同，且成正比关系。假设表示单位体积原子数，删是磁偶 矩，肘则可写成 m = n m ( 2 一l o ) 假设磁粒子为球体，且在悬浮液中密度很低，可以不考虑磁粒子间的相互作 用，则作用在磁粒子上的磁力可写成 f = v u = v 如b ) ( 2 11 ) 式中为磁场能量，曰为磁场。根据矢量计算，可以将上式写成 f=b x - - ) + - - 曰) + 佃v 加+ 似v 归 ( 2 1 2 ) 因为不考虑磁粒子间的相互作用，第一和第三项可以略去，同样磁粒子不产 生电流，第二项也为零，由( 2 - 9 ) 、( 2 1 0 ) 和( 2 1 2 ) 得磁场对磁粒子产生的 吸引力为 ，= v 归= 丙1x 。饵v ) 刀= 魄。饵v ) 曰( 2 - 1 3 ) 式中矿为磁粒子体积。则磁粒子沿x 方向，y 方向受到的力e ，c 可表示为 1 6 第2 章导线阵列设计与理论计算 瓦= 坛聊( 巩i o b x 屿警僦o 必b x ) 乃= 坛聊( 1 4 x 百o b y + 铷警+ 日z o 必b y ) ( 2 - 1 4 ) 尼= 吆掰( 风百o b z 呜等+ 舷o 以b z ) 式中致为磁粒子所在位置沿x 方向的磁场强度，哆为磁粒子所在位置沿y 方向的磁场强度。 图2 4 电流方向与b 的关系 根据b i o t - s a v a r t 定律，通电导线产生的磁场 云：丛 z 刀r 雷：里 ( 2 1 5 ) p 2 p o u t 式中为磁导率，。为空气磁导率，z o 取值为4 n x 1 0 ，为相对磁导率。 在图2 4 所示的坐标系统中，可以如下表示： ，2 ：x 2 + j ，2 ( 2 1 6 ) 假设磁粒子为球体，半径为刀，则 v ：兰艘3( 2 1 7 ) 3 综上所述可知，磁粒子在载流导线阵列中所受到磁力大小与磁粒子的半径 r 、磁化率z 。、载流电流大小、其所处的位置的磁场梯度有关，对具体参数进 行设置，增加磁粒子的驱动磁力。 导线阵列产生的微电磁力操纵磁粒子研究 2 5 温度场分析理论 由于静电场作用会使导线阵列产生加热现象，利用能量守恒的观念，可以决 定其温度分布的情况。根据控制体积( c o n t r o lv o l u m e ) 的能量守恒定理【1 9 】， 如图2 5 所示，在单位时间内进入体积的热能，加上体积内的热能产生率，减掉 单位时间内控制体积的热能，等于在体积储存内能之改变率，即 互如+ 譬一五删= e 盯 ( 2 1 8 ) e 啊 图2 5 控制体积的能量守恒不意图 式中或为单位时间内进入体积的热能，应g 为体积内的热能产生率( 或电阻 在单位时间内产生之热量) ，应伽，代表单位时间内流出体积系统的能量，而重肼则 表示体积内能的变化率。 在能量传递的过程中，。若以直角坐标表示一单位控制体积口，矿( ，也咖d z ) ， 如图2 6 所示，且假设其内部温度分布函数胃t 伍只z 夕，则在各坐标轴方向之热 传导率( h e a tc o n d u c t i o nr a t e s ) 的变化，可以泰勒( t a y l o r ) 级数展开成 出：吼+ 粤出 ( 2 1 9 a ) c 【x y + d y q y + + 挈咖( 2 - 1 9 b ) 5 口，+ 亩咖 ) 出巩+ 警比( 2 - m ) 始终g ，g ，g ：分别为x ，y ，z 方向对应之热传到速率。 第2 章导线阵列设计与理论计算 g l ，砷 g 舯矗 图2 6 以直角坐标表不传热分析的单位体积 由于电热耦合效应，此微小控制体积内因通电会产生热( h e a tg e n e r a t i o n ) 或者称之为热源( h e a ts o u r c e ) ，其单位时间内产生热可表示为 应掌= i l d x d y d z ( 2 2 0 ) 其中 圣：罢 2 1 ) ( 2 - 2 1g 2 f i 式中口为单位体积热产生率，单位为w m 3 ，u 为施加之电压，单位为v ，r 为 微导线的电阻值，矿微导线的体积，单位为m 3 。 并且若整个微结构温度的分布未达到稳态，则在此单位体积内的内能也会随 着时间持续发生变化，可将之表示为： e , t = p e p 詈螂比( 2 - 2 2 ) 式中p 为微导线材料密度，单位为k g m 3 ，c ，为其比热，单位n j k g 一， 而伊，譬则为此微小控制体积内单位体积之内能量变化率。 优 把( 2 1 9 ) 一( 2 - 2 2 ) 式代入( 2 - 1 8 ) 式，可以得到热平衡方程式 一o 缸q xd x 一等咖一誓出+ 口撕钢詈蚴( 2 - 2 3 )瓠执。a z lil 8 t 导线阵列产生的微电磁力操纵磁粒子研究 根据傅立叶定律，若微结构为等方向性材料且具均质性，则其在x ，y ，z 方 向的热传导速率可分别表示为 g ，：一露批罢( 2 - 2 4 口) 矿一膏砒詈( 2 - 2 5 铲一后蛐警( 2 - 2 6 e ) 式中k 为微结构材料的热传导系数，单位为w m 3 一。 最后将( 2 一1 5 ) 代入( 2 1 4 ) 式，并除以单位体积( d x d y d z ) ，则可以导出 热传导的偏微分方程式( h e a te q u a t i o n ) ： 昙(露罢)+昙(露等)+昙(七署)+圣=脚百ot(2-270 x ) 蹴 砂砂 改此优 其可化简为 k v 2 r + 圣= p q 百o t ( 2 - 2 8 ) 上述微分方程式必须满足热边界条件，本分析中由于导线阵列芯片为微小结 构，所以主要考虑了对流边界条件，没有考虑辐射。 胛z 万= k t ，月，= h ( r 一瓦) ( 2 2 9 ) 其中，h 为微结构表面的对流系数，单位为w m 2 - c ，一般为空气自然对流系 数，t 为微结构表面温度，兄为微结构周围介质温度，单位为。 2 6 小结 本章首先简要介绍了一下导线阵列的结构，接着具体分析了导线阵列的相关 理论，为下一章基于导线阵列的细胞操纵方法的可行性研究提供了基础。 第3 章导线阵列模拟分析 3 1 引言 第3 章导线阵列模拟分析 由于计算结果准确并可省下一些实验费用，同时可加速产品的开发周期，电 脑辅助工程模拟分析( c a e ) 近几年来在产品设计上颇受重视。本章通过有限元 分析软件a n s y s 分析导线阵列通电时的电磁场分布以及温度场分布，运用数学 运算软件m a t l a b 分析磁粒子在磁场中的受力情况，以验证导线阵列产生的微 电磁力操纵磁粒子的可行性。 3 2 分析基本假设 布。 1 材料性质为均质、等向性。 2 制造过程中所产生的残缺应力可以忽略。 3 p e c v d 造成的导线厚度不均可以忽略。 4 其暂态温度变化及变形过程不考虑，仅求出其最后稳态时的温度、磁场分 3 3a n s y s 的电磁场分析流程 本文用有限元分析软件a n s y s ，模拟通电导线阵列产生的微磁场的分布情 况，了解电压以及高度等参数对微磁场的影响。其分析步骤可分为前处理、计算 求解、后处理三个部分，分析流程如下： 导线阵列产生的微电磁力操纵磁粒子研究 3 4 电磁场分析 图3 1 h n s y s 模拟分析流程 本仿真探讨施加特定电流情况卞的微电磁场分布情况。采用直接分析的方 法，进行分析： 3 4 1 前处理 1 建立几何模型 导线阵列的结构及尺寸设计如下图3 2 、表3 1 所示，a n s y s 分析模型如图 3 3 所示。为了说明高度对电磁场强度的影响，对相同通电情况、不同高度下的 电磁场分布进行仿真。 ( a )( b ) 图3 2 导线阵列结构示意图( a ) 导线阵列芯片( b ) 有培养液的导线阵列芯片 ( b ) 图33a n s y s 分析模型( a ) 导线阵列芯片( b ) 有培养液的导线阵列芯片 表3i 导线阵列结构尺寸参数 导线阵列结构 尺寸( u m ) 导线片度 0 2 导线阵列产生的微电磁力操纵磁粒子研究 导线宽度 1 0 导线长度 1 0 0 第一层绝缘层厚度o 3 第二、三层绝缘层厚度 0 4 培养液高度 8 9 2 选取分析单元 本分析采用元素为s o l i d 9 8 、s o u r c 3 6 、i n f m 4 7 。s o l i d 9 8 结构如图3 4 ( a ) 所示， 是3 维四面体结构，每个元素中有l o 个节点。此元素可用来做磁标量势、位移、 电势和温度等的耦合分析。i n f i n 4 7 结构如图3 4 ( b ) 所示，是三维四边形4 节点或 三角形3 节点，可做磁标量势、温度的分析。s o u r c 3 6 结构如图3 4 ( c ) 所示，是 三维杆、弧、线圈微元3 节点，无自由度。 z k 第3 章导线阵列模拟分析 jl d z ( c ) 图3 4s o u r c 3 6 微元( a ) 线圈微元( b ) 杆微元( c ) 弧微元 3 设定材料特性参数 导线阵列是以硅为基底，p e c v d 长s i 3 n 4 绝缘层，绝缘层磁控溅射沉积c u 导线层，其材料特性如下表所示。 表3 2 材料属性表 参数 热传导率比热电阻率 材料 ( w ( m * k ) )j ( k g * k )密度( k g * m 3 ) ， ( 欧姆木m ) c u4 0 19 38 9 0 01 7 5 1 0 。81 s i3 n 42 08 0 03 2 0 00 9 9 9 s i1 4 87 0 02 3 3 0 水0 74 2 0 01 0 0 01 4 划分网格 建立几何模型、选取分析单元、输入材料属性，接下来划分网格。网格的疏 密度影响分析时的正确性及经济性。网格太疏，得到的计算精度不高，尤其是微 尺寸分析。网格划分太细，一般会得到较佳的结果，但是相对来说，对计算机的 要求较高，分析计算时间也延长了。本文分析网格如图3 5 所示。 导线w 产生的微电磁力谍纵磁牡，研究 f b ) 图3 5 导线阵列模型结构网格( a ) 导线阵列芯片( b ) 有培养液的导线阵列芯片 5 设定边界条件以及施加负载。 考虑可能存在磁漏，因此对空气进行建模，在与绝缘层接触的薄层空气和 导线阵列用四体单元s o l i d 9 8 划分，以外的空气用无限单元l n f i n 4 7 划分，而线圈 用微元单元s o u 陀3 6 建模，导线阵列的表面为通量垂直边界，即自然边界条件。 载荷m a i nm e n u p r e p r o c e s s o r r e a lc o n s t a n t s a d d e d i t d e l e t e a d d s o u r c 3 6 o k ，设置s o u r c 3 6 的t y p e 为b a r ，电流大小c u r 为0 0 0 3 ，d y 为 05 4 1 0 ，d z 为1 0 1 06 。 3 42 求解 依据前处l l 给定的条件，以迭代方式求解在给定电流的条件下，其电磁场的 分布情况。 343 后处理 图36