结缔组织病.ppt

结缔组织病ConnectiveTissueDisease,武汉大学中南医院盛晚香,概述,结缔组织：按形态、结构可分为固有结缔组织、软骨、骨和血液4大类按纤维排列和纤维组成分为疏松、致密、脂肪和网状结缔组织4大类疏松结缔组织：细胞：成纤维细胞、淋巴细胞、单核细胞、肥大细胞、多形核白细胞等纤维：胶原纤维、弹性纤维、网状纤维等基质：胶原、蛋白多糖、弹性蛋白、纤维连接蛋白等,结缔组织病：广义：结缔组织受累的疾病称为结缔组织病结缔组织构成了身体几乎各个组织、器官、系统，可以说无处不在，许多疾病进入多功能衰竭时，都会影响到结缔组织，因此，笼统称结缔组织病不合适狭义：属于自身免疫性疾病的范畴。指疏松结缔组织由于明显的免疫性和炎症反应引起多器官的一组疾病。最早称胶原病，以后又称自身免疫病，现均概括于风湿病中。,结缔组织病包括：红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病、类风湿性关节炎、风湿热、结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿、巨细胞性动脉炎、干燥综合症等现已将结节性多动脉炎、Wegener肉芽肿、巨细胞性动脉炎归于血管炎,共同病理改变：粘液性水肿纤维蛋白样变性血管炎共同特点：病变组织中淋巴细胞浸润血液中存在多种自身抗体糖皮质激素等免疫抑制剂治疗有效,红斑狼疮LupusErythematosus(LE),LE的分类,多见于1540岁的女性，男女之比约为1:9。为一种病谱性疾病盘状红斑狼疮播散性盘状红斑狼疮深在性红斑狼疮亚急性皮肤性红斑狼疮抗核抗体阴性红斑狼疮系统性红斑狼疮,慢性：DLE，播散性DLE，深在性LE.亚急性：SCLE，新生儿LE，补体缺陷LE急性：SLE,盘状红斑狼疮(DLE)discoidlupuserythematosus亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE)subacutecutaneouslupuserythematosus系统性红斑狼疮SLEsystemiclupuserythematosus,病因学,基因遗传感染药物物理因素不清性激素其它,遗传多基因遗传病SLE：HLA-B8、HLA-DR2、HLA-DR3、DQw1高表达。C2(C2D)、C4(C4AC4D）、Gm、CR1缺陷抗Sm抗体与DR7、DR4相关抗SS-A抗体与DR2、DR3、DQ1/DQ2、补体C2缺陷相关抗SSB抗体与DR3、Dw2、Dw3相关女性DLE伴HLA-B1阳性转为SLE危险性大药物狼疮与DRw4相关,约0.45%SLE患者的一级或二级亲属患本病或其他自身免疫性疾病，比一般人群高数百倍单卵双生子患SLE的比率（2469%）比异卵双生子（29%）明显增高SLE的易感性与HLA多态性基因有关。如发现汉族SLE与HLA类基因无关，而与类基因中的HLA-DQB1*1501、DQA1*0102、DQB1*0602单倍型及类基因中的C4AQ基因密切相关,感染与病毒（特别是慢病毒）持续缓慢感染有关1.血管、肾脏内可见到粘病毒管样结构2.SLE病人中抗逆转录病毒双链RNA抗体阳性率达70。麻疹病毒、风疹病毒抗体滴度常升高3.SLE与C型RNA病毒，EB病毒，副流感病毒I、II型相关,药物与病人易感性和药物剂量相关药物可诱发红斑狼疮综合症如：肼屈嗪(肼苯达嗪)、普鲁卡因酰胺、左旋多巴、甲基多巴、心得宁、利舍平、抗癫痫药(大仑丁、扑痫酮、乙琥胺、苯琥胺)、抗生素(青霉素、灰黄霉素)、磺胺药、异烟肼、氯丙嗪、口服避孕药、青霉胺、保泰松、奎尼丁等。,物理因素SLE患者UVA、UVB红斑量降低UV增强和改变DNA抗原性，激发机体产生DNA抗体诱导角质形成细胞Ro抗原表达（Ro与光敏有关）,性激素本病在育龄期女性发病率高雌激素使NZB/NZW小鼠病情加剧，而雄激素可缓解病情目前认为雌激素与SLE发病有关，而雄激素对SLE发病有保护作用,其它寒冷、外伤、精神创伤、人种、地区、妊娠、环境、细菌感染等都可促使本病的发生发展高热、高脂饮食明显加重自身免疫病的小鼠的心血管及肾脏损害,发病机制,免疫耐受：T抑制细胞识别和抑制与自身抗原结合的B细胞，使自身免疫细胞群保持在最少，自身抗体产生少而不致病SLE患者T细胞减少，多克隆B细胞活化异常免疫复合物沉积激活补体自身抗体直接与组织作用，II型变态反应IV型变态反应对慢性病程起作用网状内皮系统的清除作用也是机制之一,LE中存在抗核抗体(antinuclearantibody,ANA)及其他各种已知抗原的抗体近20种ANA是机体针对细胞核各种成分产生的抗体的总称。抗原有双链DNA(dsDNA)、单链DNA(ssDNA)、可提取性核抗原(ENA),多种因素(性激素、感染、环境因素),具有遗传素质个体,机体免疫功能紊乱,免疫系统调节失常,抑制性T细胞功能受损,B细胞功能亢进,自身抗体过多,组织损伤,型型型变态反应,盘状红斑狼疮DiscoidLupusErythematosus,临床表现：发病率0.40.5%，女性是男性2倍，发病高峰在40岁以后一般无全身症状，少数有低热、乏力、关节酸痛等，少数有雷诺现象、冻疮病史自觉症状轻微，可有灼热或痒感,日晒可使皮损加重或复发好发于面部、耳廓、颈外侧、头皮、口唇、手背、胸背、趾背等仅累及头面者为局限性DLE，尚累及手足四肢及躯干时称播散性DLE,基本损害为境界清楚的紫红色斑片，表面有附着较紧的鳞屑，下方有角质栓塞，陈旧皮损中心有萎缩，毛细血管扩张愈后遗留色素沉着及减退的萎缩性瘢痕，头部皮损可致永久性脱发慢性角化明显的损害晚期可继发鳞状细胞癌约45%播散型可发展为SLE,实验室检查：约1/3DLE患者ANA（+）播散性DLE有时可伴白细胞减少，血沉稍增高，r球蛋白增高，类风湿因子(+)等,组织病理：表皮角化过度、毛囊角栓、棘层萎缩，基底细胞液化变性，基底膜增厚真皮血管和附属器周围淋巴细胞浸润胶原间可有粘蛋白沉积真皮上部常见噬黑素细胞,LBT（狼疮带试验）方法：直接免疫荧光表皮和真皮胶接处又Ig和C3沉积，呈颗粒状荧光带为阳性DLE皮损处阳性率60-90%,系统性红斑狼疮systemiclupuserythematosus,SLE是多系统受累的疾病，可累及全身各器官，好发于育龄妇女，男女之比为1:9-15。如不及时治疗预后较严重，随着免疫学的进展，能做到早期诊断以及治疗手段的提高，现今预后已大为改善,目前SLE的10年生存率已达80-90%,早期症状：多种多样，可出现长期低热、间断不明原因高热、倦怠乏力、关节酸痛及体重下降等。部分患者长期患慢性荨麻疹、过敏性紫癜、结节性红斑等皮肤病临床表现：皮肤粘膜关节肌肉浆膜系统损害（心脏、肺、肾脏、神经、血液系统、消化道等）,SLE的皮肤表现,约90%患者有皮肤粘膜损害：特异性的皮肤损害非特异性的皮肤损害,特异性的皮肤损害局限性损害颊红斑、蝶形红斑泛发性损害狼疮斑丘疹，狼疮红斑，光敏性狼疮皮炎,颊红斑,蝶形红斑,狼疮红斑,狼疮斑丘疹,光敏性狼疮皮炎,非特异性的皮肤损害非瘢痕性脱发指硬皮病类风湿结节皮肤钙化LE非特异大疱皮损荨麻疹丘疹结节性粘蛋白沉积皮肤松弛或下垂,皮肤血管炎的损害血管炎白细胞碎裂性荨麻疹性血管炎血管病(vasculopathy)Degos病样皮损继发性白色萎缩(青斑血管炎）甲周毛细血管扩张青斑血管炎血栓性静脉炎雷诺现象红斑性肢痛病,甲周红斑及指趾末端紫红色斑点和瘀点或弧形斑，伴指尖点状萎缩,狼疮发（lupushair)：前额发线下降，发变短，长短不齐，干燥，变细脆，易拔脱，成散乱外观。亦可出现弥漫性及其他形式脱发,关节肌肉：90%以上患者有关节炎、关节痛，关节畸形不多见，X线检查无关节破坏征象。肌炎、肌痛较常见。少数可出现缺血性骨坏死，股骨头最常见浆膜炎：心包炎、胸膜炎较常见,关节肌肉、浆膜,系统损害,心脏：70%有心脏损害，其中以心包炎多见，其次为心肌炎，也可出现心内膜炎、疣状心内膜炎、心电图异常、心脏扩大甚至心力衰竭等。50%患者可出现动脉炎、静脉炎，部分患者可有周围血管病变肺：胸膜炎、肺间质病变、肺浸润、肺出血,肾脏损害：临床上，50-60%SLE有肾受累的表现(蛋白尿、管型尿）组织学检查，75%患者有肾损害电镜、免疫荧光检查，几乎均有不同程度病变SLE肾脏损害称狼疮性肾炎，表现为肾炎和肾病综合症。肾功能早期一般正常，随着病情的发展，后期可出现尿毒症。肾脏损害是SLE致死的主要原因,LE肾的组织分型（按1982年WHO标准）I型：正常肾组织或轻微肾小球病变II型：系膜增殖型，预后好III型：局灶增殖型，（0.5克或细胞管型贫血或白细胞减少（4000以下）或淋巴细胞减少（1500以下）或血小板减少（100000以下）LE细胞阳性或抗DNA滴度不正常或抗Sm抗体阳性或假阳性毒血清反应抗核抗体阳性满足以上11条中4条或以上者可符合SLE,妊娠与SLE,SLE患者生育能力正常活动期避免妊娠，无严重心、肾受累，缓解期强的松日量少于15mg可以妊娠流产、早产及死胎率高妊娠是SLE的激发及加重因素妊娠期定期检查，服小剂量激素维持量分娩期及产后8周内适量增加激素剂量母体ANA4个月后从婴儿体内永远消失母亲Ro抗体阳性时要注意新生儿红斑狼疮,亚急性皮肤型红斑狼疮(SCLE)subacutecutaneouslupuserythematosus,SCLE是1979年由Gilliam和Sontheimer描述的LE亚型，具有特征性的血清学、遗传学和临床表现是介于DLE和SLE间的LE亚型，约占LE的10-15%多见于中青年，男女之比为1：3,抗Ro抗体是SCLE的标志抗体，阳性率为65-70%，大部分伴La抗体阳性HLA-DR3阳性率高SCLE有时可并发干燥综合征和RA有时可由药物（如双氢克尿噻、青霉胺、灰黄霉素等）诱发,临床表现50-80%日光过敏可伴低热、关节痛或浆膜炎等全身症状，严重的肾和中枢神经系统受累较少经长期随访认为，环形红斑型皮损的患者系统受累少，预后相对好,特征性皮损：分布于面、耳、上胸、背、肩和手背等处。主要有丘疹鳞屑型（银屑病样型）和环形红斑型。有时可伴DLE或SLE的皮损，愈后不留疤痕但可遗留较持久的色素改变,丘疹鳞屑型：初期为小丘疹，逐渐扩大成斑块，附有少许鳞屑，可呈银屑病样或糠疹样环形红斑型：初为水肿性红斑，逐渐扩大，中央皮疹消退，外周轻度浸润水肿性红斑，常呈环状或不规则形，无明显毛囊角质栓,丘疹鳞屑型,环形红斑型,环形红斑型,组织病理皮损组织病理同DLE，只是程度上有所区别SCLE基底细胞液化变性、真皮浅层水肿、粘蛋白沉着较DLE显著表皮角化过度、毛囊角栓不如DLE真皮炎症细胞浸润以浅层血管周围为主,新生儿红斑狼疮（NeonatalLupusErythematosus,NLE),NLE是临床上较少见的LE亚型，其主要特征为一过性皮损(类似SCLE的环形红斑)和先天性心脏传导阻滞(约50%)一般认为是胎儿通过胎盘接受了来自母体的抗Ro/SSA抗体而引起的疾病(NLE的母亲95-100%抗Ro/SSA抗体阳性),NLE的先天性心脏传导阻滞通常是持续的，部分患儿须用起搏器，约10%患儿可因心脏合并症而死亡NLE的皮损和其他系统症状是一过性的，均能于4-6月内消退经随访，有报告，NLE患儿至成年后患SLE或其他CTD,深在性红斑狼疮LupusErythematosusProfundus,好发于30-50岁中年女性，可见于DLE或SLE患者皮损为深在性斑块或结节，质硬、呈暗红色或正常肤色，好发于颊、上臂、股部和臀部。愈后留局部皮下脂肪萎缩组织病理学：淋巴细胞浸润为主的脂膜炎治疗：氯喹、皮质类固醇,肿胀性狼疮LupusErythematosustumidus,属CCLE的一种，男女发病大致相等局部皮损表现：非瘢痕性、红斑性、高度肿胀的、荨麻疹样的单发或者多发斑块，没有毛囊角栓。光暴露部位多见少见其他LE的皮损，系统累及少病理符合狼疮，以大量粘蛋白沉积为特征性，直接免疫荧光结果为阴性多数用抗疟药治疗有效，仅少数需要系统应用皮质类固醇治疗,药物性狼疮DrugInducedLupus，DIL,肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、抗癫痫药等诱发发病机制不详，与肝脏乙酰化转化酶活性有关，慢乙酰化个体易引起DIL临床特征：发热，关节痛为主，皮损、肾和CNS受累少ANA（+）、抗组蛋白抗体（+）、抗SS-DNA抗体（+），LE细胞（+）可有轻度WBC、贫血或PLT停药后数天至数周症状好转，免疫学异常可持续数月至1-2年,DLE及SCLE应与扁平苔藓、多形红斑、银屑病、脂溢性皮炎等鉴别SLE应与类风湿性关节炎、风湿热、肾小球肾炎、皮肌炎、日光性皮炎、多形红斑等鉴别,LE的鉴别诊断,一般治疗：尽量避免日晒，外出时用遮光剂；避免受凉、过劳、精神创伤；病情较重者应卧床休息；女性患者疾病活动期应避免妊娠局部用药：DLE及SCLE可视发病部位，外用中效糖皮质激素乳膏，局限性皮损可用曲安西龙混悬液局部封闭,LE的治疗,内用药物DLE及SCLE的内用药物治疗：氯喹（Chloroquine)：0.25g/日反应停（Thalldomide)：25-50mg/日雷公藤多甙：20-40mg/日皮质类固醇激素,SLE的内用药物治疗：激素免疫抑制剂抗疟药雷公藤非甾体类抗炎药免疫调节剂血浆置换疗法静脉注射丙种球蛋白精神症状对症治疗中医疗法,激素疗法强的松0.5-1mg/kg.d，尽量顿服如剂量足够，35日内患者的发热，关节症状、浆膜炎、中毒症状及血沉可缓解无效增加原量1/4-1/2，有效维持2-3周后减药每次减药不应超过原量1/5-1/4，30mg/d以后应减缓速度（2.5-5mg/周）有活动倾向时每天增加5-10mg维持量：10-15mg/d,对于有中枢神经系统受累、暴发性肾炎、重症溶血性贫血等病情特别严重者，可用大剂量皮质激素冲击以甲基强的松龙0.51g/d配250ml生理盐水30至60分钟内静脉输入，连用3日后改为常规剂量的强的松治疗，病情明显改善后减量维持。（注意补钾和胃粘膜保护）,免疫抑制剂适于重症及不宜大剂量皮质激素者环磷酰胺：1-3mg/kg.d（100-150mg）分次口服6-8周。冲击：15mg/kg.d（800mg）1小时内注射完毕，两周后重复，其后每月1次，总量100200mg,组织病理皮损的组织病理与SLE相似肌肉组织的主要病理改变为局灶性或弥漫性的肌纤维颗粒性及空泡性改变，横纹消失肌肉组织中还常见到血管炎及肌纤维间淋巴细胞浸润晚期部分肌纤维消失，可被结缔组织所代替，部分肌细胞可再生,组织病理,诊断与鉴别诊断,根据典型皮损、肌肉症状、血清酶谱、肌电图、肌肉活检等确诊皮肌炎需与SLE、系统性硬皮病等鉴别多发性肌炎需与进行性肌营养不良、重症肌无力等鉴别,治疗,1.一般治疗急性期应卧床休息，避免日晒，注意保暖注意营养，给高蛋白、高维生素、高热量、无盐或低盐饮食伴恶性肿瘤者积极治疗肿瘤,2.糖皮质激素为首先药物剂量取决于病情活动程度，急性期初始量：轻症者强的松3040mg/d、重症者6080mg/d，病情控制后逐渐减量一般以1020mg/d维持数月或数年少数重症者可使用冲疗法,治疗,治疗,3.免疫抑制剂可与激素联合使用或单独应用。如MTX7.515mg/w，或环磷酰胺及硫唑嘌呤4.血浆置换或血浆输注对重症有很好的疗效,5.其他苯丙酸诺龙肌注、抗感染、氯化喹啉、羟氯喹、转移因子、胸腺肽、VitE等6.皮疹治疗遮光剂、非特异性润滑剂、弱效激素制剂,7.中医辨证热毒型：清营解毒、活血止痛。可用清营解毒汤加减（急性活动期）寒湿型：益气温阳、通络活血（渗湿汤加减）阴阳失调、气血两虚型:调治阴阳、养血通络,硬皮病scleroderma,概述硬皮病是一种以各系统胶原纤维进行性硬化为特征的结缔组织病可分为局限性和系统性两型男女之比为1:380%发病年龄为1150岁,病因和发病机制免疫学异常：血清中多种自身抗体胶原代谢异常：皮肤及内脏中成纤维细胞产生过量胶原血管病变：血管内皮细胞增生，管腔狭窄，管壁有玻璃样变及类纤维蛋白样变性遗传环境因素药物,硬皮病的分类限局性硬皮病/硬斑病(localizedscleroderma)/(morphea)点滴状、斑块状、线状、节段性、深在性、泛发性、嗜酸性筋膜炎等系统性硬皮病(systemicscleroderma)-肢端硬皮病(acroscleroderma)-弥漫性硬皮病(diffusescleroderma)-CREST,临床表现,（一）局限性硬皮病(localizedscleroderma)无雷诺现象、无肢端硬化、无系统损害，一般无自觉症状，偶有轻度痒感、痛感或知觉减退1.斑块状硬斑病(plaquemorphea)肿胀硬化萎缩早期淡红色水肿性斑以后皮肤硬化，呈象牙白色，绕以紫红色晕，表面干燥、无汗、毳毛逐渐消失，皮革样硬度一般3-5年后萎缩，可有色素沉着,2.线状硬斑病(linearmorphea)发病早，通常20岁以前发病好发于下肢，也可见于上肢，前胸及面部皮损沿四肢长轴呈带状分布，除皮肤外可累及肌肉及骨骼，甚至引起肢体挛缩下肢带状硬皮病有时可伴有先天性脊柱畸形,刀砍状硬皮病(CoupdeSabre)发生于前额近正中部，呈带状向头皮延伸呈刀砍状，皮肤紧贴于骨面上，局部额骨，颅骨呈沟状凹陷有时可伴有面部偏侧萎缩(节段性硬皮病)Segmentalmorpheaoccursononesideoftheface,resultinginhemiatrophy.Occasionally,morpheaencoupdesabreandfacialhemiatrophyoccurtogether.71ItisuncertainifParry-Rombergfacialhemiatrophyrepresentsapartofthespectrumoflinearsclerodermainvolvingtheface.,3.泛发性硬斑病较少见，是本病的严重类型，可致残皮损形态与斑块状硬斑病相同，但分布广泛，常相互融合，以四肢为主，一般不发生于面部常经过35年停止发展，少数可转为系统性硬皮病,嗜酸性筋膜炎(Eosinophilicfasciitis)1974年由Shulman首次报告病因不完全清楚，可能属于硬斑病的亚型起病前常有过度运动的诱因（如长跑等）皮损好发于四肢，肿胀、硬化于血管和肌腱表面有沟状凹陷，正常皮色。伴关节活动受限，严重者伴关节挛缩无肌炎和内脏受累，有时伴低热,（二）系统性硬皮病(systemicscleroderma)又称进行性系统性硬化症(progressivesystemicsclerosis,PSS)多见于中青年女性(好发年龄20-50岁，女:男=3.4:1)累及皮肤和内脏多系统多器官分为肢端型（95%）和弥漫型（5%）两种，CREST为肢端型的特殊类型,肢端硬皮病(acroscleroderma)多有雷诺氏现象、关节痛、神经痛、不规则发热及食欲减退等前驱症状皮肤硬化以面部及双手为主可累及内脏，但病程缓慢，预后相对较好弥漫性硬皮病(diffusescleroderma)临床上较少,男女发病差别不大常无雷诺氏现象皮肤硬化可自躯干部开始,皮肤硬化范围广较早累及内脏,病变急速发展，预后差,CREST综合症本型内脏受累较轻，抗着丝点抗体为本病的标记抗体，予后相对好钙质沉着（calcinosis,C）雷诺现象（Raynaudphenomenon,R）食管受累（esophagus,E）指硬皮症（sclerodactylis,S）毛细血管扩张（telangiectasis,T）,1.前驱症状2.皮肤症状肿胀硬化萎缩面、手最常受累，渐累及四肢、躯干爪形手：手指肿胀发硬，手指远端变细，末节缩短，指尖可形成不易愈合的坏死和溃疡，可有钙化假面具脸：鼻尖似鹰嘴，口唇变薄，口周皮肤皱折呈放射状沟纹，张口受限躯干上可有色素异常，伴剧痒,3.血管损害血管特别是动脉内膜增生，管腔狭窄对寒冷及情绪刺激的舒缩反应异常雷诺现象（特征性表现之一）4.骨、关节和肌肉损害主要为指、腕、膝和踝关节对称性疼痛、肿胀和僵硬近端肌肉无力和肌痛晚期可出现失用性萎缩、骨质吸收等,5.内脏损害胃肠道：半数以上患者食管受累，发生吞咽困难，钡餐造影75%患者有X线改变，示食道扩张，蠕动减弱，钡剂排空时间延长肺部：间质性肺炎、肺纤维化心脏：心电图异常，心律紊乱，心脏扩大肾脏：肾脏损害常出现于疾病晚期，蛋白尿，肾功能异常，恶性高