肝衰PPT课件.ppt

肝功能不全,1,.,2,概述,3,Kupffercell,4,5,物质代谢：包括糖、脂、蛋白、维生素等。分泌和排泄：胆汁(包括胆盐和胆红素)。参与凝血和抗凝血的调节免疫：产生Ig和补体；处理抗原、抗体；枯否细胞。生物转化:药物、毒物、激素等。,肝脏的功能,“人体化工厂”,6,二、肝功能不全,各种致病因素使肝实质细胞和Kupffer细胞发生严重损害，引起明显代谢、分泌、合成、生物转化和免疫功能障碍，机体发生水肿，黄疸，出血，感染，肾功能障碍及肝性脑病等临床综合征，称肝功能不全,肝功能衰竭,肝性脑病,肝性肾功能衰竭,7,病因,1.生物性:hepatitisvirus(HBV),bacteria,parasites,etc,8,ChronicviralhepatitistypeBfrequentlyleadstocirrhosis,9,晚期血吸虫病,10,2.化学性因素:药物（抗生素等）、工业毒物（CCl4，P，苯、氯仿）、酒精Toxinssuchasalcohol,drugs,orpoisonscancausehepatitisdirectly(bydamaginglivertissue)orindirectly(byreducingdefensesorstimulatinganautoimmuneresponse),11,AlcoholicFattyLiver,Normalliver,12,13,3.遗传因素.Wilsonsdisease:arareinheritedcondition.inabilitytoexcretecopperintobile.resultinginthetoxicaccumulationofcopperintheliverandnervoussystem.,14,4.免疫性因素慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化等与肝细胞自分泌和旁分泌炎症细胞因子有关,5.营养性因素.饥饿、黄曲霉素、亚硝酸盐、毒蕈,15,二.肝功能不全时机体功能代谢的改变,凝血障碍物质代谢障碍胆汁分泌和排泄障碍生物转化功能障碍免疫功能障碍,16,(一)代谢障碍：物质代谢中心,1.糖代谢：低糖血症：受损肝细胞G-6-P酶活性分解糖原能力糖原肝细胞大量坏死肝细胞灭活胰岛素胰岛素2.蛋白质代谢：低蛋白血症：白蛋白、凝血因子、运输蛋白、多种酶、AP,17,门脉高压淋巴循环障碍肝动脉-门静脉吻合支大量开放,3.电解质：肝性腹水,18,血浆胶体渗透压下降肝肾综合症醛固酮、抗利尿激素过多,19,20,低K+：K摄入醛固酮灭活腹水RA醛固酮分泌K排出低Na：有效循环血量ADH，灭活稀释性低Na血症细胞水肿,21,(二)胆汁分泌障碍：黄疸,1.高胆红素血症：Hb胆红素运输肝细胞摄取酯化排泄2.肝细胞内胆汁淤积症：黄疸+其他成分引起的表现,22,(三)凝血障碍,肝对凝血-抗凝血平衡中起重要作用1.合成凝血因子、纤溶酶原、抗纤溶酶；2.清除循环中的活化凝血因子和纤溶酶激活物多种肝病易发生出血倾向或出血,23,(四)免疫功能,枯否氏细胞：非特异性吞噬功能，也是免疫球蛋白和补体的产地，处理抗原抗体的重要场所。1.细菌感染与菌血症：感染致死达20%30%2.肠源性内毒素血症(intestinalendotoxemia)：(1)通过肝窦的血流：肝小叶结构破坏、侧枝循环建立(2)枯否氏细胞的功能受抑制：伴有淤积性黄疸者，胆汁酸和胆红素抑制其功能(3)LPS吸收增加，进入腹腔后果(1)使肝组织损伤，引起肝内胆汁淤积，加剧肝功不全；(2)进一步损伤肾功能(3)使血脑屏障通透性增加，肝性脑病,24,(五)生物转化功能障碍,1.药物代谢障碍(1)药物半衰期延长：增加药物的毒副作用，易发生药物中毒(2)药物或毒物代谢异常(3)药物分布发生改变2.毒物解毒障碍肠道吸收的蛋白质代谢终末产物：氨、-GABA、硫醇、酚等肝性脑病3.激素灭活减弱激素降解、排泄、转化、和储存的主要场所,25,26,肝性脑病,(一)概念,肝性脑病(hepaticencephalopathy):是继发于严重肝脏疾病的神经精神综合征肝昏迷（hepaticcoma）,（二）、分类：1.按毒物来源：外源性：肝硬化，有诱因，血氨，慢性、反复发作，预后好内源性：急性重症病毒性肝炎，无诱因，急，血氨N，预后差2.按病程分：急性或亚急性暴发性、急性或亚急性复发性、慢性复发性、慢性永久性,27,1.同肝功能不全2.VascularDisorders.,Sinusoidalobstruction,portalhypertension:,病因,28,thedistalsplenorenalshuntsurgeryTheveinfromthespleenisdisconnectedfromtheportalveinandreconnectedtothetopoftheleftrenalvein.Theleftgastricveinisdisconnectedfromtheportalveinandtiedoff.Thebloodflowsfromthevaricesthroughthesplenicvein,totheleftrenalveinandemptiesintotheinferiorvenacava.Thebloodflowtotheliverismaintainedthroughtheportalvein.,29,HE患者的临床表现是一个从轻到重的连续过程，可人为地分为4期，肝性昏迷是最后阶段。,临床表现,30,肝性脑病第一期,第一期：轻微的性格及行为异常记忆力下降，学习、定向障碍,(前驱期),31,肝性脑病第二期,第二期：睡眠障碍，行为失常、肌张力增高、扑翼样震颤,(昏迷前期),32,肝性脑病第三期,第三期：昏睡期，精神错乱、易怒、暴躁,(昏睡期),33,肝性脑病第四期,第四期：昏迷期，神志丧失、不能唤醒,(昏迷期),34,严重肝病(severeliverdiseases),脑病(encephalopathy),？,肝性脑病的发病机制,多数肝性脑病病人脑组织没有明显的特异性形态学改变。,35,一.氨中毒学说(ammoniaintoxication)二.假神经递质学说(falseneurotransmitterhypothesis)三.氨基酸失衡学说(aminoacidimbalance)四.-氨基丁酸(GABA)及其受体的作用(thegamma-amiobutyricacid/benzodiazepinesreceptorcomplex)五.多毒物协同作用学说(synergisticactionsofmultipletoxins),发病机制(pathogenesis),36,氨中毒学说ammoniaintoxication,1.肝性脑病发作时，血、脑脊液中NH32.慢性肝病或门体分流病人，高蛋白饮食或口服较多的含氮物后病情加重，而限制蛋白饮食后好转。3.动物实验：给予大量铵盐，可诱发肝脑4.临床采用降血氨治疗有效,证据,37,NH3production,NH3clearance（ureacycle）,Undernormalcondition,theproductionandtheclearanceofNH3isinbalance,NH3production,主要论点,38,Severehepaticdysfunction,HE,Hyperammonemia,39,NH3产生,1.肠道：40%2.肾：glutamineNH3+glutaminicacid,glutaminase,Pr、尿素,NH3,肠菌酶,NH3,pH,H+,NH4+,3.骨骼肌：腺苷酸分解代谢,40,NH3清除,肝：鸟氨酸循环尿素CO2+NH3+3ATP+Aspartate+2H2OUrea+2ADP+2Pi+AMP+PPi+Fumarate肝、脑、肾：ammonia+glutaminicacidglutamine,41,肝功能不全时NH3生成,1.肠道产氨(intestinal)肠粘膜淤血、水肿、胆汁分泌肠蠕动消化吸收功能细菌丛生肠菌酶未消化蛋白尿素出血2.肌肉产氨(muscular)躁动、抽搐等使肌肉活动增加。腺苷酸分解3.肾脏产氨(renal)碱中毒肾小管腔H+NH3弥散,Pr、尿素,肠菌酶,pH,NH3,42,1.鸟氨酸循环障碍,2.门-体分流氨绕过肝脏,肝功能不全时血氨清除减少,43,Liverfailure肝衰竭,肠道protein、尿素,NH3,NH3,urea,BloodNH3,ShuntingCirculation门-体分流,BrainNH3,44,肌肉产氨,合成尿素,通过侧支循环入血,肾脏泌氨,来源,去路,碱中毒,liver,肠道产氨,血氨,pH对肠道氨吸收的影响,45,(二)氨对脑组织的毒性作用(detrimentaleffectofammoniaonCNS),1.干扰脑能量代谢(disturbingenergymetabolism)2.干扰脑内神经递质(disturbingcerabralneutrotransmitter)3.干扰神经细胞膜离子转运(disturbingmembraneiontransport),46,1.干扰脑能量代谢,47,2.干扰脑内神经递质神经介质成分改变,48,脑内神经递质异常(abnormalneutrotransmitter),兴奋性递质(excitingneurotransmitter),抑制性递质(inhibitingneurotransmitter),脑功能抑制disturbedbrainfunction,49,有人提出氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。氨与钾离子有竞争作用，影响在神经细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。,细胞,3.干扰神经细胞膜离子转运(disturbingmembraneiontransport),Na+-K+-ATP酶,Na+,Na+,K+,K+,50,氨中毒学说的不足,部分肝昏迷的病人，血氨正常血氨很高的病人不一定出现昏迷有些血氨并昏迷的病人，降低血氨后，昏迷并不好转,51,二.假性神经递质学说(FNThypothesis),假性神经递质(falseneurotransmitter,FNT),1970年Parkes首先报道L-多巴治疗肝昏迷获得成功其后，Fischer等对肝昏迷的发生提出了假性神经递质学说主要论点：严重肝病时，假递质在脑干网状结构中堆积，使神经冲动的传递发生障碍，引起CNS功能紊乱。,52,HO,HO,CHOHCH2NH2,CHOHCH2NH2,HO,CHOHCH2NH2,HO,HO,CHCH2NH2,去甲肾上腺素noradrenaline,苯乙醇胺phenylethanolamine,多巴胺dopamine,羟苯乙醇胺octopamine,真递质,FNT,53,FNT形成的机制(mechanismofFNTsynthesis),54,gut,liver,brain,Normalmetabolism,酪胺苯乙胺,Tyraminephenylethylamine,Tyrosinephenylalanine,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,MAO,55,Tyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamine,Liverfailure肝衰竭,Shunting门-体分流,Octopaminephenylethanolamine,羟苯乙醇胺,苯乙醇胺,酪氨酸,苯丙氨酸,酪胺,苯乙胺,-羟化酶,56,FNT,replacingNT(取代),DisturbingNeuro-transmission神经冲动传递受阻,脑病,部位？,FNT引起脑病的机制(possiblemechanismleadingtoencephalopathy),57,FNT取代NT的部位,脑干网状结构上行激动系统,嗜睡，昏迷,锥体外系黑质-纹状体,扑翼样震颤性格行为改变,58,假性神经递质学说的证据,(1)门体分流术大鼠，脑内苯乙醇胺、羟苯乙醇胺、NE(2)肝性脑病病人，血中和尿中苯乙胺、酪胺，且其的程度与脑功能紊乱相平行。(3)L-多巴可有效地改善脑病的病情，此是该学说的最具说服力的证例,59,假性神经递质学说的不足,(1)肝硬化死亡病人，脑多巴胺和NE并不减少(2)大鼠脑室注入羟苯乙醇胺，虽脑内NE和多巴胺，但动物活动无明显变化,60,Healthy：支链氨基酸/芳香族氨基酸=3.03.5/1branchedaa/aromaticaa3.03.5/1(BCAA)(AAA),Liverfailure:BCAA/AAA0.61.2往往1,氨基酸失衡(Aminoacidimbalance),三.血浆氨基酸失衡学说(aminoacidimbalancehypothesis),该学说是假性神经递质学说的补充和发展历史：Murno观察到肝衰时，血BCAA，胰岛素、AAA,某些氨基酸含量与脑病的发展平行。如：游离色氨酸/BCAA可反映脑病昏迷程度,61,liverfailure肝衰竭,胰高血糖素glucagon,蛋白分解代谢,胰岛素insulin,utilizationBCAA,AAAcatabolis,BloodAAA,BloodBCAA,氨基酸失衡的机制(pathogenesisofAAimbalance),肌肉,肝、肌肉,肝,62,氨基酸失衡引起脑病的机制(detrimentaleffectofaaimbalanceonencephalopathy),63,羟化,羟化,脱羧,羟化,64,色氨酸在肝性脑病中的作用,脑内色氨酸机制(1)色aa分解(2)白蛋白游离型,色氨酸的后果(1)5-HT生成(2)干扰正常递质,实验表明，在肝昏迷患者脑脊液中的氨基酸当中唯有游离色氨酸明显高于无昏迷的肝硬化患者，且游离色氨酸与肝昏迷的出现、严重程度及其发展呈平行关系，可见游离色氨酸在肝性脑病发生中起着关键性作用。,65,氨基酸失衡引起脑病的机制,1.CerebralFNT,2.CerebralNT,3.Cerebral5-HT,5-HT既是抑制性介质，又是假性神经介质！,66,氨基酸失衡学说的不足,1.BCAA/AAA与脑病病情不平行2.增加BCAA不一定逆转肝性脑病3.食入或注入大量色氨酸未引起昏迷。尽管如此，该学说仍是用BCAA治疗肝性脑病的理论基础,67,四.-氨基丁酸学说GABA/benzodiazepines(BZ)receptorcomplexandhepaticencephalopathy,GABA是最主要的抑制性神经介质。不足：以动物实验为基础，临床报道少，有待验证liverf