镇静催眠药和抗精神失常PPT课件.ppt

,镇静催眠药、抗癲痫药及抗精神失常药,作用于中枢神经系统，对中枢神经活动起到抑制或兴奋作用，用于治疗中枢神经系统疾病。,1,中枢神经系统药物,镇静催眠药,抗抑郁药,抗癫痫药,抗精神病药,中枢兴奋药,镇痛药,2,2.1镇静催眠药,3,药品成瘾已成为当今世界令人瞩目的医学和社会问题，本章药物大多数为第二类精神药品。临床应用中要严格按照国家特殊管理的二类精神药品的规定执行。,4,作用：镇静、催眠、抗癫痫、抗焦虑,镇静药:使服用者处于安静或思睡状态的药物。催眠药:引起类似正常睡眠状态的药物。,1998年有2160万美国人患有失眠，在欧洲和日本为3070万目前，我国的失眠人数已达120140万，发病率为10%20%。,5,特点：不同剂量产生不同作用,苯巴比妥,自2001起，法国暂停所有含苯巴比妥的产品用于非癫痫适应症.苯巴比妥用于癫痫的疗效无争议,但含苯巴比妥产品不再用于诸如心脏健康病人的心悸、轻度焦虑或轻度睡眠紊乱等适应症。,6,镇静催眠药的分类：,镇静-催眠,巴比妥类：异戊巴比妥、苯巴比妥,其它,醛类：水合氯醛氨基甲酸酯类：甲丙氨酯喹唑酮类：甲喹酮吡咯酮类：佐匹克隆咪唑并吡唑类：唑吡坦,苯二氮卓类：地西泮（安定）,按化学结构分为三类,7,2.1.1苯二氮卓类药物,2.1.1.2构效关系,2.1.1.3体内代谢,2.1.1.4化学性质,2.1.1.5代表药物,2.1.1.1发展,8,苯二氮卓类药物为近50年多来发展起来的一类镇静、催眠、抗焦虑药，同时还有中枢性肌肉松弛、抗惊厥作用。,2.1.1.1苯二氮卓类药物的发展,由于其具有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，且安全范围大，毒副作用小，目前已取代其它药物而成为镇静、催眠、抗焦虑的首选药物。,9,根据病因学分析统计，大约80%的失眠患者都是由焦虑所引起的，本类药物对焦虑所致的失眠症具有特殊的治疗价值。,10,进一步研究，发现氯氮卓分子中的脒基及氮上的氧并非生理活性所必需的。于是制得同型物地西泮（Diazepam,安定）。,Diazepam,氯氮卓,11,地西泮的作用较氯氮卓强，不仅能治疗神经官能症如紧张、焦虑和失眠，也是控制癫痫持续状态的较好药物。现已广泛用作催眠药。,12,2.1.1.2构效关系,地西泮,结构特征为具有苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的苯二氮卓类母核,13,A环为苯环,当苯环被其它芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好的生理活性。,C7位引入吸电子基能增强生理活性,14,B环：具有七元亚胺-内酰胺的环是产生药理作用的基本结构,在1位N上引入甲基可增强活性；若此甲基被代谢脱去仍保留活性,2位羰基氧若用二氢原子或一个S原子取代，则活性有所下降,15,C3位的一个H原子可被-OH取代，虽活性稍有下降，但毒性很低,4，5-位双键饱和可导致活性降低。但骈入四氢恶唑环，镇静作用加强，具有抗抑郁作用,16,C5-苯基上的2位引入吸电子基团（ClFBrNO2CF3H）可增强活性,在1,2位及4,5位并入杂环可增强活性,B环1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键在酸性条件下都可以发生水解开环反应,17,三唑仑Triazolam,水解反应几乎都在4，5位上进行,增强药物生理活性,在1，2位骈入三唑环,增加了药物的稳定性增加了药物与受体的亲和力,18,三唑仑按一类麻醉药管理,【三唑仑】（Triazolam）（别名迷昏药、蒙汗药、麻醉药）强力的安眠镇定用药，致眠效果是安定的50至100倍。每次用药0.25mg-0.5mg，可持续六个小时以上。无任何味道，压碎后可溶于水、饮料、食品或伴随酒精类服用。,19,当C3位引入取代基，则产生手性中心。例如Oxazepam有一对对映体，它的右旋体的作用比左旋体强。因此可以说B环的构象决定了药物与苯二氮卓受体的亲和力。,奥沙西泮Oxazepam,20,2.1.1.3体内代谢,肝脏代谢,替马西泮,葡萄糖醛酸结合物,21,Diazepam的代谢产物有活性，被开发成药物使用，即为奥沙西泮和替马西泮。这两个药物的催眠作用较弱，副作用较小，半衰期较短，适宜老年人和肝肾功能不良者使用。,奥沙西泮,替马西泮,22,2.1.1.4化学性质,Diazepam,23,水解开环反应,空气中稳定，酸、碱中受热水解,24,针对1，2位水解的研究,在7位和1，2位有强的吸电子基团（如-NO2或三唑环等）存在时，水解反应几乎都在4，5位上进行。,硝西泮,氯硝西泮,三唑仑,25,去甲地西泮与Diazepam的区别,Diazepam无此反应，因N-1上为CH3不能水解成芳伯氨基。,26,氧和脒结构不是活性的必要部分,结构简化,氯氮卓,地西泮,氯氮卓结构简化,2.1.1.5代表药物,27,较好的抗焦虑和镇静催眠作用安全范围大几乎完全取代了巴比妥类等传统镇静催眠药,地西泮,作用特点,28,苯环和七元亚胺内酰胺环骈合的母核,氯氮卓是第一个用于临床的本类药物又称利眠灵,苯二氮卓类结构特点,在母核上：1号位有甲基、7号位有氯、5号位有苯环,内酰胺,亚胺,29,代表药物:,结构与命名,地西泮（Diazepam）,（安定、苯甲二氮卓）,30,母体的命名：,七元环庚三烯称为卓;,卓环上以N取代C称为氮杂卓（氮卓，azepine）;,31,苯环与其稠合，所以叫苯并氮杂卓；,由于氮杂卓环上有2个N原子,所以叫苯并二氮杂卓,也有简称叫苯二氮卓。,苯并氮杂卓,苯并二氮杂卓,32,对母体进行编号并标氢5H-苯并环庚三烯。未参加共轭的碳原子，则尽可能选择小的编号，其号数后写上大写斜体H表示未共轭碳上的氢原子。,2H-氮杂环庚三烯,33,杂环上有一个杂原子时，则杂原子为1号。多个相同杂原子时，则杂原子号数尽可能小。多个不同杂原子时按OSN的次序排列进行编号，再使第二个杂原子有最小的编号。如此逐项选择出最佳编号。,2H-1,4-二氮卓2H-1,4-苯并二氮卓,34,而Diazepam结构中只有两个双键，那么1，2，3位不考虑取代基时都是饱和的，所以有两个氢按加氢原则标明，有一个氢按标氢原则处理；标氢原则为有功能基的优先，故以2H表示，1，3位按加氢处理。,1-甲基-5-苯基-7-氯-1，3-二氢-2H-1，4-苯并二氮杂卓-2-酮,7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one,35,合成路线,从3-苯-5-氯嗯呢在甲苯中用硫酸二甲酯在氮上甲基化，再用铁粉在酸性条件下还原，得2-甲氨基-5-氯-二苯甲酮。与氯乙酰氯酰化后，生成2-N-甲基-氯乙酰氨基-5-氯二苯甲酮，与盐酸乌洛托品作用，得地西泮。,36,醛、酮与伯胺发生亲核加成反应，加成产物不稳定，很容易失水生成亚胺，又称西佛碱。西佛碱经酸水解可恢复成原来的醛和胺。所以可以利用此反应来保护羰基和氨基。,37,4，5双键被饱和或并入四氢噁唑环，增加镇静和抗抑郁作用,七元亚胺内酰胺环为活性必需结构,引入吸电子基团活性增强，如氟,以长链烃基取代，如环氧甲基，可延长作用时间,引入吸电子基团活性增强如：硝基,构效关系,38,临床用途,具有镇静、催眠、肌内松弛及抗惊厥作用。主要用于治疗神经官能症。,39,2.1.2新型非苯二氮桌类,2.1.2.1环吡咯酮类,40,唑吡坦Zolpidem,41,唑吡坦的介绍,第一个上市的咪唑并吡啶类镇静催眠药目前已成为欧美国家的主要镇静催眠药常用酒石酸盐,42,作用靶点,选择性地与苯二氮卓w1受体亚型结合与w2、w3受体亚型亲和力很差,43,体内代谢,口服给药后迅速吸收（first-passeffect）代谢（氧化）,44,作用,具较强的镇静、催眠作用对呼吸系统无抑制作用抗惊厥和肌肉松弛作用较弱在正常治疗周期内，极少产生耐受性和身体依赖性,45,抗癫痫药,抗癫痫药（antiepilepticdrugs）发展较慢，自1912年发现苯巴比妥后，直到1938年才发现苯妥英。两种传统药物一直应用至今。1964年发现了丙戊酸钠。近20余年，又合成了很多新的药物，仍停留在对症治疗水平。理想的抗癫痫药应该对各种类型的癫痫发作都高度有效，用药后起效快、持效长、不复发，且在治疗剂量下可以完全控制癫痫的发作而不产生镇静或其它中枢神经系统的毒副作用。,46,癫痫病,由大脑局部神经元过度兴奋，产生阵发性放电，所导致的慢性、反复性和突发性的大脑功能失调。,47,概述,全世界约5000万患者药品市值50亿美元即使应用药物，仍有2530%的患者难于控制抗癫痫药物主要是预防和控制发作，治疗剂量应不产生催眠或其它中枢毒性。,48,抗结构分类,巴比妥类乙内酰脲类丁二酰亚胺类苯二氮卓类二苯并氮杂卓类脂肪羧酸类,49,2.2.1巴比妥类,结构分类理化通性构效关系体内代谢代表药物：苯巴比妥异戊巴比妥,2.2抗癫痫药,50,巴比妥类药物的结构,丙二酰脲（环丙二酰脲）,丙二酸二乙酯,尿素,乙醇钠,缩合,51,具有内酰胺-内酰亚胺互变异构。,内酰胺,内酰亚胺,52,所形成的烯醇型呈现酸性pKa=4.12，且比乙酸pKa=4.75的酸性还强，故丙二酰脲又被称为巴比妥酸。,烯醇型,丙二酰脲,巴比妥酸,53,巴比妥酸巴比妥类,巴比妥类药物的结构特征：具有5，5-二取代基的环丙二酰脲,54,2.2.1.1理化性质,内酰胺,内酰亚胺醇,55,水解反应,易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解速度加快。,+CO2,56,结构修饰及构效关系,1）C5位上的修饰,A单取代时，该类药物无镇静催眠作用。B双取代有镇静催眠作用；双取代基的总C数达4个时立即产生镇静催眠作用。如：巴比妥具有长时效的镇静催眠作用。,巴比妥酸,巴比妥,57,C5位C取代基总碳数以4-8为最好使脂水分配系数保持一定比值具有良好的镇静催眠作用碳数超过8，可导致化合物具有惊厥作用,异戊巴比妥（中时效）,58,DC5位上有芳基取代时，则有抗癫痫作用。,苯巴比妥,59,EC5取代基为烯烃、环烯烃，可能在体内易被氧化破坏，维持作用的时间短。,环己烯巴比妥（中时效）,60,FC5取代基为难氧化的烷烃或芳烃，维持作用的时间长。,苯巴比妥（长时效）,61,2）N上的修饰只能是单取代，N上引入甲基，起效快，作用时间短，易代谢。,海索巴比妥（超短时效）,海索巴比妥pKa为8.4，在生理pH值时，大约有90.91%未解离，因此起效快；若在2个氮原子上都引入甲基，则产生惊厥作用,62,3）O上的修饰将分子中C2上的O用S取代，则为硫代巴比妥类，起效快，脂溶性大，易再分配。,硫喷妥钠,63,巴比妥类药物构效关系,64,1.5巴比妥类代谢过程对作用时间的影响,C5位取代基的氧化N-烃基代谢C2脱硫水解开环,药物作用时间长短与药物的体内代谢速度有关。,多在肝脏代谢,65,巴比妥类药物的使用限制,疗效确实，生产简便，历史悠久；停药反跳；成瘾性；肝酶诱导活性，耐药性；过量引起中毒，甚至死亡。,66,2.2.1.2巴比妥类药物的合成通法,丙二酸二乙酯的合成方法,67,2.2.1.2代表药物,原来按巴比妥酸作为母核，简单:5-乙基-5-(3-甲基丁基)巴比妥酸5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)barbituricacid,异戊巴比妥Amobarbital,1.7.1结构与命名,68,内酰胺,内酰亚胺,巴比妥酸又称为丙二酰脲,1H,3H,5H-嘧啶三酮2,4,6-三羟基嘧啶酮式烯醇式,69,弱酸性:在水溶液中，可发生内酰亚胺醇-内酰胺的互变异构，呈弱酸性pka为7.8，能与NaOH和NaCO3成盐。,1.7.2化学性质,70,2)水解反应异戊巴比妥钠盐很不稳定，易水解，分解成2-异戊基丁酰脲而失去活性。水解的速度受温度和pH值的影响，较高的温度和pH值增加使分解加速。异戊巴比妥钠盐注射液须制成粉末，密封于安瓿，临用时配制,为避免注射剂水解失效,不能预先配制，进行加热灭菌,须制成粉针剂，临用时溶解。,71,3)鉴别反应(1)与铜盐反应(2)与硝酸汞反应(3)与硝酸银反应,72,(1)与铜盐反应,与吡啶和硫酸铜试液作用，生成紫蓝色的络合物。该试剂与含硫的巴比妥显绿色，可用于区别含硫的巴比妥类药物。类似双缩脲反应.,73,(2)硝酸汞试液作用,白色胶状沉淀，溶于过量的试剂和氨试液中.,74,(3)与硝酸银反应,异戊巴比妥系丙二酰脲类结构的药物，可用丙二酰脲类药物的一般鉴别试验来鉴别。在本品的碳酸钠溶液中加入过量的硝酸银试液，可生成白色的不溶的二银盐沉淀。,75,1.7.3合成路线,采用巴比妥类药物的合成通法，即用丙二酸二乙酯合成法。在乙醇钠的催化下，在丙二酸二乙酯的a碳上先上较大的异戊基，再上较小的乙基，最后与脲素关环缩合而成。,76,甲基取代起效快,硫取代起效快,若R、R1为氢则无活性,应有2-5碳链取代，或有一为苯环取代,R、R1的总碳数为4-8最好,异戊巴比妥,硫喷妥钠,解离常数脂水分配系数体内代谢过程,巴比妥类药物的构效关系,99%以上被解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和血脑屏障，故无镇静作用。,R1为直链烃或芳烃：长效；支链烃或不饱和烃：短效,77,2.2.2乙内酰脲类,78,苯妥英钠（phenytoinSodium),大伦丁钠,79,结构与命名,5,5-二苯基-2,4-咪唑烷二酮钠盐,80,理化性质吸湿性和酸性,钠盐具有吸湿性空气中易吸收CO2,析出苯妥英-水溶液呈碱性-苯妥英的pKa8.3(H2CO3pKa3.96.35),81,理化性质水解性,环状酰脲结构-与碱加热，分解产生二苯基脲基乙酸，最后生成二苯基氨基乙酸，并释放氨。（可用于鉴别）,82,鉴别反应,加入硝酸银溶液，产生白色银盐沉淀，不溶于氨水。加入吡啶硫酸铜溶液，生成蓝色络合物，可用于鉴定苯妥英钠与其它巴比妥类药物,83,体内代谢,主要被肝微粒体酶代谢，具有“饱和代谢动力学”特点。用量过大或短时内反复用药，可使代谢酶饱和，代谢显著减慢，并易产生毒性反应。约20以原型从尿液排泄，代谢物为无活性的5-(4-羟苯基)-5-苯乙内酰脲，与葡萄糖醛酸结合排出,84,二苯并氮杂卓类（亚氨芪类）,卡马西平(Carbamazepine)主要用于用苯妥英等其它药物难以控制的大发作、复杂部分性发作或其它全身性或部分性发作，对失神发作无效,奥卡西平(Oxcarbazepine)卡马西平的10-酮基衍生物，临床用途同卡马西平。其作用可能在于阻断脑细胞的电压依赖性钠通道，因而可阻止病灶放电的散布。,2.2.3三环类抗癫痫药,85,卡马西平Carbamazepine,酰胺咪嗪,5H-二苯并b,f氮杂卓-5-甲酰胺,2个苯环与氮杂环合成的二苯并氮杂卓类化合物二个苯环通过烯键相连形成共轭体系,86,2.2.5GABA类似物,GABA为中枢抑制性递质，该类药物具有与GABA的类似结构，可通过抑制GABA氨基转移酶的活性，或为GABA的前药，在体内释放GABA，提高脑中GABA的浓度等机制发挥抗癫痫作用，其中有些药物具有毒性小，不良反应小的应用特点。,87,2.3抗精神病药Antipsychotics,88,抗精神病药,又称强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药能在不影响意识清醒的条件下控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状,89,药物特点,具有不同程度的镇静作用抗精神病作用是药物的选择性对抗和治疗，而不是通过镇静作用长期应用一般不产生成瘾性,90,作用机制,精神分裂症的病因是由于脑内多巴胺（DA）神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量所致。,药物的抗精神分裂症作用主要与阻断多巴胺受体有关。,91,吩噻嗪类：氯丙嗪、奋乃静噻吨类（硫杂蒽类）：氯普噻吨（泰尔登）二苯二氮卓类：氯氮平丁酰苯类：氟哌啶醇其他：苯甲酰胺类：舒必利,分类,三环类,92,吩噻嗪类噻吨类（硫杂蒽类）二苯氮卓类丁酰苯类其它类,化学结构分类,1,2,3,4,通称三环类,93,吩噻嗪类药物的发展,早在20世纪40年代就已发现某些抗组织胺药具有镇静作用，在研究吩噻嗪类抗组胺药异丙嗪的构效关系时发现了氯丙嗪。,2.3.1吩噻嗪类,异丙嗪,氯丙嗪（冬眠灵）,94,异丙嗪,氯丙嗪（冬眠灵）,吩噻嗪环与侧链间C为3时，抗组织胺作用减小，安定作用增强。,95,氯丙嗪的成功发现也导致了对吩噻嗪类药物的深入研究，构效关系和结构改造的结果得到了一系列的三环类抗精神病药物。,氯丙嗪乙酰丙嗪三氟丙嗪,氯丙嗪具有很强的抗精神失常作用。氯丙嗪的发现开辟了精神病的化学治疗的新领域；有精神科阿司匹林之称。,96,N10侧链上的二甲氨基用碱性杂环取代，其中以哌嗪的衍生物疗效较好。,奋乃静,97,氯丙嗪环上2位氯原子引起分子的不对称性，优势构象中侧链倾斜于含氯原子的苯环是该类药物分子抗精神病作用的重要结构特征，失去氯原子则无抗精神病的作用。,氯丙嗪,98,利用侧链的醇羟基与长链脂肪酸成脂，可增加药物的脂溶性，在体内吸收减慢，水解成原药的速度较慢，是可延长作用时间的前药，特别适用于需长时期治疗且服药不合作患者。,99,2.3.1.3代表药物,命名,盐酸氯丙嗪(chlorpromazinehydrochloride),100,命名,N,N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐,2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-phenothiazine-10-propanaminehydrochloride,盐酸氯丙嗪,101,结构特点,母环为吩噻嗪的基本结构三环结构两个苯环，联结一个含硫和氮原子的环（噻嗪环）,102,盐酸氯丙嗪合成,间氯苯胺,高温脱羧,与硫熔融环合,3,N，N-二甲基-3-氯丙胺,2-氯-吩噻嗪母环,邻氯苯甲酸,氯丙嗪,氯丙嗪盐酸盐,酸化,母核+侧链,缩合,103,化学性质(1)还原性：易氧化(2)鉴别1)与硝酸反应2)与FeCl3反应,104,(1)还原性：易氧化,吩噻嗪(苯并噻嗪)母环，易氧化,盐酸氯丙嗪注射液在日光作用下引起氧化变质反应，使注射液pH值降低，无论是口服或是注射给药，有部分病人在日光强烈照射下发生严重的光化毒反应。,105,注射液配置方法：,注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠维生素C等,106,本品水溶液遇氧化剂时氧化变色，加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色。,(2)鉴别反应：,1)与硝酸反应吩噻嗪类化合物的共有反应,2)与FeCl3反应,与三氯化铁试液作用显稳定的红色,107,稳定性,吩噻嗪类药物分子中含有吩噻嗪环，易氧化，在空气或日光中放置渐变为红棕色。日光及重金属离子有催化作用。遇氧化剂则被破坏。,蛋白质,过敏反应,H2O,光照,光照,108,氯丙嗪的结构改造,增强6-10倍,乙酰丙嗪,奋乃静,氟奋乃静,三氟拉嗪,哌泊塞嗪,美索达嗪,在氯丙嗪10位、2位侧链上进行结构改造，得系列药。,109,母环改变NC(=C)SCH2CH2,CH=CH,氯丙嗪,阿米替林,丙咪嗪(抗抑郁药),氯普噻吨(泰尔登),110,2位的氯原子可引起分子的不对称性，侧链倾斜于含氯原子的苯环,失去氯无抗精神病作用。,2,5,10,酰基,二甲基磺酰胺基,111,临床应用,具有多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症，亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等。,112,吩噻嗪类：氯丙嗪、奋乃静噻吨类（杂硫蒽类）：氯普噻吨（泰尔登）二苯氮卓类：氯氮平丁酰苯类：氟哌啶醇其他：苯酰胺类：舒必利,抗精神病药,三环类,113,吩噻嗪母环中氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连形成硫杂蒽（噻吨）类衍生物。,氯普噻吨,2.3.2噻吨类,114,结构特点,有双键存在几何异构体顺式（）和反式（）抗精神病作用顺式比反式强7倍,115,临床作用,与Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦虑的精神分裂症更年期抑郁症焦虑性神经官能症,116,2.3.4丁酰苯类丁酰苯类药物的发现,对4-苯基哌啶类化合物进行了系统的研究，合成了许多N-取代的衍生物，当用丙酰苯基代替哌替啶氮上的甲基后，发现该类似物镇痛效果较吗啡强100倍；延长丙酰基得到丁酰苯基化合物，其镇痛效果仍比吗啡强，但也惊奇的发现该化合物还有类似氯丙嗪的作用。当用简单的OH代替羧酸酯基后，发现化合物的阿片样作用消失，而抗精神病活性增强，和氯丙嗪相比无论在活性还是强度上均相当。,117,氟哌啶醇(Haloperidol),命名,1-(4-氟苯基)-4-4-（4-氯苯基)-4-羟基-1-哌啶基-1-丁酮,4-4-（4-Chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl-1-(4-fluorophenyl)-1-butantone,2.3.4丁酰苯类,118,丁酰苯类药物的构效关系,丁酰苯结构中的第4个碳原子上必须连有叔胺基团，这是保持其抗精神失常活性所必需的。尽管丁酰苯类与吩噻嗪类的基本结构差别很大，但其侧链部分仍有某些相似之处，如丁酰苯类中的Ar一C一C一C一C一N结构就与吩噻嗪类的侧链部分Ar一N一C一C一C一N十分相似。,119,丁酰苯类药物的构效关系:,所有的有效化合物在苯环的对位都为氟所取代。酮基若被硫代羰基、烯基、苯氧基取代或被还原，则抗精神分裂作用减弱。延长、缩短三个碳原子的侧链，或引人支链，都会引起活性下降。叔胺常结合于六元杂环中，如哌啶、四氢哌啶，哌嗪，通常在环的4位上还有其它取代基。,120,2.4抗抑郁药,Antidepressants,121,.,抑郁症属精神失常的一种,表现情绪异常低落常有强烈的自杀倾向自主神经或躯体性伴随症状,2.4抗抑郁药Antidepressants,发病率逐年增高,抑郁症患者都是天才，像打碎自己脑壳的海明威和川端康成,122,123,抑郁症的机制,可能与脑内神经递质浓度的降低有关去甲肾上腺素（NE）5-羟色胺（5-HT）,124,抗抑郁药分类,按作用机制去甲肾上腺素重摄取抑制剂（三环类抗抑郁药）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs）,主要内容盐酸丙咪嗪氟西汀SNRI类抗抑郁药：文法拉辛,125,结构与化学名,N，N-二甲基-10，11-二氢-5H-二苯并b，f氮杂卓-5-丙胺盐酸盐,1.盐酸丙咪嗪,ImipramineHydrochloride,3-(10，11-Dihydro-5H-dibenezb，fazepine-5-yl）propyldimethylaminehydrochloride,10,11,a,5,b,f,126,发现,1940s合成的二苄亚胺化合物之一动物试验-作镇静的临床试验临床观察，发现对抑郁症病人有效以后被用作抗抑郁药,127,稳定性,本品固体及水溶液稳定加速试验中发生降解,降解方式与其它类似的二苯氮卓类化合物相似,降解,降解,去甲基,脱氢,羟化,去侧链,降解,脱水,氧化,氧化,还原,还原,氧化,甲基化,128,盐酸氟西汀,典型药,FluoxetineHydrochloride,N-甲基-3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐,N-Methyl-3-4-(trifluoromethyl)phenoxybenzenepropanamine,化学命名,4,1,3,2,1,129,立体结构和代谢,含手性碳原子用外消旋体，S体的活性较强本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除在体内S体的代谢消除较慢,130,作用与机制,选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪用于抗抑郁，选择性强与三环类抗抑郁药相比疗效相当较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性,131,同类药物,其临床用途和氟西汀类似,132,同类药物,结构差异较大，似无共同的结构但作用机制相似尚未见该类药物构效关系的研究,近年开发出了对5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均有抑制的药物。称5-HT和去甲肾上腺素能重摄取抑制剂（SNRI)。,133,134,135,136,标氢的定义,环系中最大限度导入非累积双键后所留下的“额外氢”称为标氢，用此氢所在位次后加斜体大写H表示，如：1H、2H、3H。,1,2,3,1H-吡咯,2H-吡咯,3H-吡咯,标氢书写：如：-2H-置于环系前，表示环上饱和元素的位置，也可指示主要功能基。,137,键饱和形成的加氢,基本骨架上双键饱和形成加氢。也用此氢所在的位次加“hydro”表示，如：硝苯地平系统命名中的1，4-dihydro-，中文译为1，4-二氢。,硝苯地平化学结构与命名,1，4-二氢-2，6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-3，5-吡啶二甲酸二甲酯,1，4-Dihydro-2，6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylicaciddimethylester,6,2,4,2,3,5,1,硝苯地平定义加氢原则：,基本骨架为吡啶环，其中一个双键被饱和，在1，4位各加一个氢，书写为：1，4-二氢吡啶。,加氢,138,稠杂环命名规则,先确定基本环与附加环，命