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刘春娜辽宁医学院药理学系,第二十六章治疗充血性心力衰竭的药物(Anti-congestiveheartfailuredrugs),充血性心力衰竭（chronicorcongestiveheartfailure，CHF）,概念：在充分的静脉回流下，心脏排出量绝对或相对减少，不能满足全身组织器官需要的一种病理状态。主要特征：组织血液灌流不足及体循环和（或）肺循环淤血基本病因：心肌收缩力减弱,CHF药物治疗的演变,心脏模式（洋地黄，20世纪20年代）心肾模式（洋地黄+利尿药，4060年代）心循环模式（强心+利尿+扩血管药，7080年代）神经内分泌综合调控模式（受体阻断药，ACE抑制药，AT1拮抗药，醛固酮拮抗药，90年代）现代治疗目标：缓解症状、防止或逆转心肌肥厚，延长寿命，降低病死率和提高生活质量,心肌病变,心脏前、后负荷,交感神经系统激活,（扩血管药）,（利尿药，醛固酮受体拮抗剂）,(ACEI，AT1拮抗药),（受体阻断药）,(ACEI),（正性肌力药物）,CHF的病理生理机制及药物作用环节,AVPETTNF-ANP-BNPNOAM,治疗CHF药物的分类,1.强心苷类地高辛等2.RAAS抑制药(1)血管紧张素转化酶抑制药卡托普利等(2)AngII受体（AT1）拮抗剂：氯沙坦等(3)醛固酮拮抗剂：螺内酯3.利尿药：噻嗪类、速尿4.受体阻断药卡维地洛等5.其他治疗CHF药(1)血管扩张药硝普钠等(2)磷酸二酯酶抑制剂：氨力农、米力农(3)钙通道阻滞药：氨氯地平,强心苷类cardiacglycosides,来源：玄参科和夹竹桃科植物如紫花洋地黄，毛花洋地黄，黄花夹竹桃等，故又称洋地黄类(digitalis)药物。代表药：地高辛(digoxin),洋地黄毒苷(digitoxin)及毒毛花苷K。,甾核Steroid,不饱和内酯环Lactonering,三分子洋地黄毒糖tri-digitoxose(苷元的作用强度和时间）,ChemicalstructureofDigoxin,苷元aglycone(正性肌力),（C3、C14)OH；C17具构型。否则苷元失去强心作用。,【EffectandMechanisms】对心脏的作用对心肌收缩力作用对心率影响对心肌耗氧量影响心肌电生理特性影响对ECG影响对神经-内分泌作用对血管及肾脏的作用,强心苷,Positiveinotropicaction:心肌收缩敏捷而有力特点：（1）心肌缩短速度，使舒张期（2）心肌耗氧量甚至；（3）CHF心脏CO，不正常心脏CO。心室容积室壁张力(Fig1),1.对心脏的作用,药理作用,心室功能曲线,强心苷对压力容积环的影响,050100150200,16.0,13.3,10.7,8.00,5.33,2.67,左心室压力（kPa),1,2,3,4,5,1,正常心,给强心苷后心衰,1.舒张期2.心房收缩3.等容收缩4.射血时5.等容舒张,1,强心苷Na+-K+-ATPaseNa+-K+交换Cell内Na+短暂C内Na+超负荷，失K+影响Na+-Ca2+交换机制Ca2+超负荷异位节律点自律性Na+外流，Ca2+内流迟后去极Na+内流，Ca2+外流C内Ca2+i心律失常正性肌力,治疗量,中毒量,强心苷正性肌力作用机制,CICR,CICR:Calciuminducedcalciumrelease,1.对心脏的作用,Negativechronotropicaction：特点：只减慢CHF心脏窦性频率机制：治疗量A：CO反射性兴奋迷走B：增加迷走N敏感性大量直接抑制窦房结意义：负性频率心动周期舒张期心室充盈好，利于CO;心肌自身供血；心肌获充分休息心功能改善。,心率,对传导组织和心肌电生理特性的影响窦房结自律性房室传导心房ERP浦肯野纤维自律性，ERP、传导机制：抑制Na+-K+-ATP酶细胞内K+最大舒张电位（少负）接近阈电位自律性；除极速率ERP（中毒时室速或室颤的机制）,1.对心脏的作用,与增加迷走神经活性有关,强心苷对心肌电生理的作用,与增加迷走神经活性有关,抑制Na+-K+-ATP酶,强心苷对心电图的影响,治疗量最早T波压低，甚至倒置；S-T段呈鱼钩状，与AP2相缩短有关。P-R间期延长，说明房室传导Q-T间期缩短，反映浦肯野纤维和心室APD缩短。P-P间期延长，说明心率减慢.中毒量：可引起各种心律失常,Q,P,R,S,T,2.对神经系统及内分泌的作用,对神经系统作用治疗量：抑制交感神经活性；中毒量：增强交感活性，引起快速心律失常兴奋CTZ区神经内分泌作用抑制RAAS；促进ANP分泌，利尿作用,3.利尿作用,肾脏作用：CO肾血流间接利尿；抑制肾小管细胞Na+-K+-ATP酶，减少对Na+再吸收直接利尿。,4.对血管作用：,直接收缩VSM外周阻力局部血流；CHF时，强心苷直接/间接抑制交感其缩血管效应局部血流,一：对不同病因引起的CHF疗效有差异1.伴有房颤及心室率快：疗效最好2.继发于瓣膜病、风心、先心、冠心、高心：疗效较好3.继发于机械性阻塞、能量代谢障碍甲亢，严重贫血，vitB1缺乏：较差4.继发于肺心,心肌炎风湿活动期，严重心肌损伤疗效差,【临床应用】,强心苷,1.心房纤颤：350-600次/分（f波）强心苷迷走兴奋房室传导房室结隐匿性传导心室率2.心房扑动：240-430次/分（F波）强心苷心房ERP扑动变颤动心室率；3.阵发性室上性心动过速：迷走兴奋（现已少用),房扑,二、心律失常：,【不良反应与注意事项】,1.心脏反应：各种心律失常，最危险！50%快速型心律失常：室早(33%)、二联律、三联律室速甚至室颤。Na+-K+-ATP酶高度抑制。房室传导阻滞。迷走N兴奋；Na+-K+-ATP酶高度抑制RP0相除极速率窦性心动过缓(3ng/ml,洋地黄毒甙45ng/ml-停药；3.注意药物相互作用：排钾利尿药：低血钾加重毒性，注意补钾；钙阻滞剂：维拉帕米抑制地高辛经肾小管分泌减量50%；肝药酶诱导剂：消胆胺类树脂-吸附剂-血药浓度。,【中毒预防措施】,给药方法,全效量后再用维持量：较少采用每日维持量法：小剂量维持量法，经45个t1/2后在血中达到稳态浓度可减少中毒发生率.地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），经6-7d达到Css。,第二类：RAAS抑制药,1.血管紧张素转化酶抑制药代表药：卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)等,抗CHF的作用机制,1.抑制ACE活性：抑制循环及局部组织ACE，AngII生成缓激肽降解促NO及PGI2产生醛固酮生成；2.抑制心肌及血管重构：抑制并逆转心肌肥厚3.改善血流动力学：全身血管阻力，CO，室壁张力，肾血流等。4.抑制交感N活性：中枢、突触前膜、末梢、,临床应用,消除或缓解CHF症状、提高生活质量、防止和逆转心肌肥厚、降低病死率。治疗CHF基础药物。,2.AngII受体(AT1)拮抗药,药物有：氯沙坦（losartar）,维沙坦（又称缬沙坦,valsartan）,伊白沙坦（irbesartan）不仅拮抗ACE途径产生的Ang，同样拮抗非ACE途径(食糜酶)产生的Ang；不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等抗CHF作用类似ACEI，降低患者再住院率和病死率,3.抗醛固酮药,螺内酯与ACEI合用,效应,AT1受体,ACE,Ang原,Ang,Ang,肾素,糜酶,醛固酮,促生长促心肌肥厚,ACEI,醛固酮受体,螺内酯,AT1受体拮抗药,缓激肽,失活肽,NO,PGI2,ACE,RAS,激肽系统,作用于RAS系统药物主要作用,抗血管增殖,抗生长,第三类：利尿药(Diuretics),1.【EffectsonCHF】血容量前负荷血管扩张后负荷（内Ca2+）2.【Clinicaluses】：轻度CHF：噻嗪类急性或严重CHF：呋塞米3.【Adversereaction】,第四类：-Blocker,药物：拉贝洛尔（labetalol）、卡维洛尔（carvedilol）、【EffectandMechanism】拮抗交感神经活性（HR、心肌收缩力、AC、肾素分泌、RAS）对心脏功能与血流动力学影响（HR、BP、心肌收缩力、CO恶化；长期改善）抗心律失常与抗心肌缺血,【ClinicalUses】:扩张型心肌病者尤为合适【Notice】：应用初期可出现（第3-5周内）心功能恶化，须小量给药，逐渐增量到最大耐受剂量（数月内）。不能突停。,-Blocker,第五类：血管扩张药,特点：（1）易产生耐受性，作用短，长期疗效不佳（2）主要用于对正性肌力药物，利尿药无效的顽固性心衰病人；（3）不良反应多：反射性心率加快，体位性低血压，水钠潴留等。,1.血管扩张药,硝酸甘油：主要扩V。易耐受肼屈嗪：主要扩小A。合用；肾功能不全的CHF硝普钠：扩A、V。危急的CHF哌唑嗪：扩A、V。,2.钙通道阻滞药（CCB）,短效CCB如硝苯地平等可使CHF恶化，增加CHF者的病死率，不适于CHF治疗长效CCB如氨氯地平等作用出现缓慢而持久，治疗CHF时不伴有不利的神经激素方面作用，且可逆转心肌肥厚。用于其他药物无效,3.非苷类正性肌力药,磷酸二酯酶抑制药（PDEI）代表药：氨立农(amrinone)、米力农(milrinone)机制：抑制PDEcAMP正性肌力和扩血管外周阻力CO。应用：CHF短时间的支持疗法，尤其对强心苷、利尿药、扩血管药反应差者。不良：长期应用可增加死亡率，缩短生存时间。,PDEI,PDEI,利尿药,心力衰竭治疗建议概要（2002）不同心功能分级心力衰竭患者的治疗NYHA心功能级：控制危险因素；ACEI。NYHA心功能级：ACEI；