特色肿瘤标志物的联合应用PPT课件.ppt

康乃格特色肿瘤标志物的联合应用,1,2,最新卵巢癌的标志物人附睾蛋白4(Humanepididymisprotein4，HE4),3,3,卵巢癌的危害,妇女一生中患卵巢癌的风险为1/70卵巢癌高危因素：家族聚集性、有遗传倾向的癌谱（乳腺癌、结肠癌、子宫内膜癌、输卵管癌、原发腹膜癌)、不孕等卵巢癌早期缺乏特异性的症状，“silencetumor”CA125-应用最广泛的卵巢癌标记物，我国已普及至县级医院。80%非粘液性卵巢癌升高；但I期仅约50%阳性，单独应用难以做到早期诊断。,4,卵巢癌诊治的现状,一个难题：卵巢癌早期发病隐匿，无成熟的早期诊断方法。二个70%：确诊时约70%已属晚期；治疗后即使是已达到临床完全缓解的病人仍有70%最终将复发。,5,卵巢癌的诊断策略-早期诊断,卵巢癌的早期诊断一直是卵巢癌研究中最具挑战性的课题目前临床常用的诊断方法：1）妇科三合诊(阴道、直肠及腹部联合检查)；2）阴式彩色B超；3）血清CA125的检测；4）计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET或PET/CT）等。,6,6,卵巢癌早期诊断意义重大,卵巢癌在女性生殖道恶性肿瘤中死亡率占第一位。70%卵巢癌晚期（III期和IV期）,高发年龄：56岁城市发病农村目前尚无成熟的卵巢癌早期诊断的方法每年死亡人数高于宫颈癌和子宫内膜癌的总和,7,血清学肿瘤标志物检测的优势:比影像学检测更敏感、更提前；血清检测更简便，检测结果客观；在肿瘤筛查，诊断，疗效判断，复发监测等方面应用广泛；目前临床常见的卵巢癌标志物：CA125CEAAFPCA19-9CA72-4等。其中CA125的应用最广泛：在一些妇科良性疾病中也会升高，尤其在子宫内膜异位症、盆腔结核、炎症、卵巢囊肿等甚至更高，其特异性不好；I期卵巢癌中灵敏度低,在卵巢癌的早期筛查中意义不大。临床需要更加敏感、更加特异的标志物来协助卵巢癌的早期诊断。,卵巢癌血清学标志物的检测,8,8,卵巢癌的生物标志物有比CA125更优秀的标志物？,1NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994,55,S4-S14.2ACOGPracticeBulletin.ObstetGynecol.2007,110,201-213.,有无更好的标志物与CA125联合应用，可以：提高诊断的敏感性和特异性早期发现I/II期的卵巢癌,新型卵巢癌标记物HE4,9,HE4的研发历程,1991:Kirchhoff等从人附睾上皮中发现HE41999:Schummer等发现HE4在卵巢癌组织有高表达2002:Hellstrom等研制出HE4单抗并建立HE4EIA法雏形Hellstrom等证明HE4是卵巢癌的血清标志物2007:康乃格公司开发出HE4EIA试剂盒Moore等证实HE4能有效检测卵巢癌2008:康乃格HE4EIA在欧盟通过CE-认证同年，在美国通过FDA认证2009：HE4EIA获得中国SFDA进口注册证,10,10,HE4生物学特点1,2,乳清酸性蛋白家族(WAP家族)由2个乳清酸性蛋白域（WAP）和一个4-二硫中心(WFDC2)组成乳清酸性蛋白基因编码的13KDa的分泌性糖蛋白N-端糖基化：20-25kDa（CA125分子量200kDa)蛋白酶抑制剂家族相应的底物和HE4的生物学功能未知可能是抗菌、抗炎因子肺固有免疫精子成熟有关,1BouchardDetal.LancetOncol2006;7,16774.2HellstrmIetal.CancerRes.2003,63,36953700.,11,11,HE4生物学特点1,2,生理情况下，在以下组织表达生殖系统上呼吸系统乳腺上皮肾脏远曲小管结肠粘膜胰腺恶性肿瘤，在卵巢癌、子宫内膜癌、肺癌（腺癌）和间皮瘤表达升高肿瘤的早期和晚期阶段，表达均升高,1BouchardDetal.LancetOncol2006;7,16774.2HellstrmIetal.CancerRes.2003,63,36953700.,12,12,HE4的临床意义改善盆腔肿块诊断的敏感性,来源于不同文献盆腔肿块良性VS.卵巢癌(所有分期)的敏感性比较特异性=95%(绝经前和绝经后),敏感性%,Huhtinenetal,20081,Mooreetal,20082,1Huhtinen,K.etal.J.Cancer,2009,100,1315-1319.2Moore,R.G.etal.GynecologicOncology,2009,112,40-46.,敏感性%,HE4,13,13,HE4的临床意义与病理组织分型有关,不同病理组织分型的卵巢肿瘤的HE4水平,a卵巢癌组与交界性卵巢上皮肿瘤和良性卵巢上皮肿瘤比较，P0.05,P0.01b交界性卵巢上皮肿瘤与良性卵巢上皮肿瘤，P0.05,陈霞等.Labeledlmmunoassays55:S42-S46.2NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.GynecolOncol.1994;55:S4-S14.,20,Paulsenetal,IntJGynecolCa,2006:16;11-17,C-20,C-20,TH:TeachinghospitalNTH:Nonteachinghospital,不同专业的外科医生对患者生存率的影响,不同类型的医院对患者生存率的影响,卵巢癌专科医生所做的手术可提高生存率,21,21,21,21,21,谁是卵巢癌的高风险人群?,22,22,卵巢癌风险评估两种不同的方法：RMI和ROMA,23,23,卵巢癌风险评估两种不同的评估方法：RMI和ROMA,ROMA(%)=,Exp(PI)x100,1+Exp(PI),绝经前的公式，HE4权重更大,CA125在绝经前良性疾病升高更常见,24,RMI在临床应用的局限性,超声波的局限：检测的主观性并非所有的形态学变化都能被检测到或者报告操作者的差异地方差异仪器的质量优劣等CA125的局限：在良性妇科疾病中也会升高。尤其在子宫内膜异位症、盆腔结核、盆腔炎症等甚至更高（1）。I期卵巢癌中灵敏度低（2）。在粘液性、生殖细胞性卵巢肿瘤中几乎不表达。,Mooreetal,JournalofClinicalOncology;10,2007,约20%的患者在肿瘤监测中检测不到CA125,1Markmanetal.1997,Kitawakietal.20052Terryetal.2004,Mooreetal.2008,25,25,HE4和CA125联合应用的cut-off值的特异性设置为75%：绝经期前的女性ROMA指数12.5%=上皮性卵巢癌的高风险组ROMA指数12.5%=上皮性卵巢癌的低风险组绝经期后的女性ROMA指数14.4%=上皮性卵巢癌的高风险组ROMA指数14.4%=上皮性卵巢癌的低风险组,一种新的风险分级工具-ROMA,对数回归模型建立双因素的ROMA计算公式,ROMA=exp(PI)/1+exp(PI),26,ROMA敏感性高于RMI,良性和上皮性卵巢癌:所有分期,*TwoSampleTestofEqualityofProportionsp=0.0129CI:置信区间,27,在卵巢癌早期ROMA的敏感性高于RMI,良性和上皮性卵巢癌:I期,逻辑回归模型(ROMA)预测盆腔包块的恶性风险，诊断特异度66.3%-87.9%，敏感度67.5%-92.3%。MooreRG,etal.Gynecologiconcology2009,HE4术后下降，最早在临床复发前30周-50周已有升高HavrileskyLJ,etal.Gynecologiconcology2008,31,胃肠道肿瘤标志物CA242,32,关于CA242,1985年由Lindholm等发现来源于人结-直肠癌细胞系Colo205唾液酸化的粘蛋白糖类抗原和CA50,CA19-9共同表达于同一粘蛋白抗原上具有不同于CA50,CA19-9的化学结构及抗原性在消化道肿瘤的临床中具有非常重要的应用价值正常参考值范围为：20U/ml,33,CA242的表达特点,与CA19-9相比,CA242在良性疾病中表达较少。CA242在恶性肿瘤中高表达，特别是胰腺癌及结-直肠癌，有助于恶性肿瘤的早期诊断。,34,CA242在良/恶性疾病中的表达比较,Haglund.,C.etal.,Br.J.Cancer,1994,70:487-492,35,在特异性为90时，CA242的敏感性在胰腺癌的每一期都高于CA19-9。在胰腺癌I期，CA242与CA19-9的敏感性分别为41和29。Kawaetal,BrJCancer1994,70:481-486,CA242与CA19-9敏感性在胰腺癌的比较,敏感性,36,动态检测CA242/CA19-9可早期发现胰腺癌,高分化壶腹周围腺癌血清标志物和腹部CT动态结果,结论：1.联合监测CA242和CA19-9可早期预测胰腺癌等恶性肿瘤；2.CA242在早期胰腺癌中与疾病进展呈明显相关性，比CA19-9更敏感；陈倩、崔巍等，中华医学会检验学杂志2010年2月第33卷第2期,37,与单独使用CEA相比，CEA/CA242联合测定可使对DukesA-C期结-直肠癌的诊断敏感性提高2540%。,CEA阳性率,CA242阳性率,CEA和/或CA242阳性率,DukesAn=57,DukesBn=93,DukesCn=77,DukesDn=63,Carpelan-Holmstrmetal.DisColonRectum1996,39:799-805,CA242/CEA对结-直肠癌的敏感性,38,CA242在临床应用的价值,CA242在良/恶性肿瘤患者中其表达有显著的差异性，同时在早期恶性肿瘤中浓度呈明显的渐进性升高，可以有效地弥补CA19-9及CEA等标志物在早期胃肠道肿瘤诊断的不足。对于早期无症状胃肠道肿瘤诊断具有重要的应用价值。康乃格公司拥有CA242单抗的独家专利，唯一能提供真正检测CA242抗原的试剂生产商。,39,最完善的肺癌标志物组合,40,肺癌标志物组合,非小细胞肺癌（肺腺癌、肺鳞癌、大细胞肺癌）-CYFRA21-1，CEA，SCCA,小细胞肺癌-NSE-ProGRP(ProGastrinReleasingPeptide),41,41,肺癌标志物的联合应用,结论：联合检测NSE和ProGRP可以提高小细胞肺癌的检测敏感性。,42,肺癌标志物在临床中的应用,肺癌组血清SCCA，CYFRA21-1，NSE，CEA四项血清标志物均高于肺良性疾患组。SCCA水平在肺鳞癌中明显升高，CYFRA21-1水平以非小细胞肺癌升高明显，NSE以小细胞升高明显，CEA以肺腺癌升高为主。四项联合检测可提高肺癌诊断的准确性和敏感性。万锦平，张秋娣等，临床肺科杂志2007年2月第12卷第2期ROC曲线证实CYFRA21-1对良性肺疾病与非小细胞肺癌鉴别诊断价值最高。CYFRA21-1和CEA联合显著提高非小细胞肺癌的诊断敏感性。NSE对非小细胞肺癌的诊断价值较小。程黎明，管青等，中国实验诊断学2009年4月第13卷第4期,43,肺癌标志物的临床应用建议,对于无法进行手术切除的肺癌患者，在不能获得肿瘤的组织学类型的情况下，血清NSE水平的升高可提示SCLC的存在。CYFRA21-1是NSCLC最敏感的TM，其检测值在肾功能衰竭的患者中可出现假性升高。血清SCC水平升高强烈提示NSCLC的存在，尤其是鳞状上皮细胞性肺癌。其检测值在肾功能衰竭的患者中可出现假性升高。在肺癌的首次诊断时，可根据已知的组织学类型选择CYFRA21-1，SCC，CEA，NSE中的1种或几种进行检测，对于无法手术或无法得到组织学分型的肺癌，应同时检测多种TM，以辅助诊断组织学类型。ProGRP被广泛应用于临床SCLC的诊断，预后及疗效检测。它对于SCLC的诊断特异性优于CEA，NSE，CYFRA21-1。沈立松，中华检验医学杂志2012年2月第35卷第2期,44,鳞状细胞癌抗原-SCCA,45,鳞状细胞癌抗原-SCCA,SCCA是一种特异性很好的鳞癌肿瘤标志物；有助于所有鳞状上皮细胞起源的癌症诊断:子宫颈癌食管癌肺癌(肺鳞癌)头/颈部癌症外阴癌肛门肿瘤,SCCA是最早用于诊断鳞癌的肿瘤标志物。,46,SCCA在宫颈癌中的临床应用,SCCA是目前诊断宫颈癌最为有用的肿瘤标志物诊断原发性宫颈鳞癌敏感性为44%-69%；复发癌敏感性为67%-100%，特异性90%-96%；病情随访其血清水平与肿瘤发展、侵犯程度及有否转移有关；疗效跟踪在宫颈癌根治术后SCCA显著下降；早期发现复发在死于宫颈鳞癌复发的患者中，50患者的SCCA浓度升高，先于临床诊断复发25个月，另有25患者S