（应用化学专业论文）α硫辛酸的合成.pdf

a 硫辛酸的合成浙江大学硕士毕业论文 摘要 摘要 a 硫辛酸是一种优良的抗氧剂，不但在临床上有许多重要用途，而且广泛地应 用于生物学、化妆品和摄影技术中，具有较高的应用价值和广阔的市场前景。 本文采用了一条工业上经济可行的合成路线：以环己酮和乙烯基乙醚为原料， 经过自由基加成、b a e y e r - v i l l i g e r 氧化、亲核取代及空气氧化四步反应制取g i 硫辛 酸，基于乙烯基乙醚的总收率达3 2 左右。并且针对第三步收率较低的问题，运用 非水溶剂b 改进反应体系，合成了重要中间体6 ，8 一二溴代辛酸。 怫一步反应为自由基加成反应。实验表明，惰性气体的使用对反应有较大的促 进作用；反应温度应该控制在1 4 0 c 左右；因环己酮大大过量，所以须回收套用， 回收时先蒸馏除去叔丁醇等低沸物，再回收环己酮，回收的环己酮再次用于本反应， 收率基本不变。 第二步反应为b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应，做了通与不通惰性气体的对比实验，结 果相差很小，由此可以肯定本反应为离子型机理；双氧水浓度以3 0 为佳；内酯收 率为9 1 2 ，皂化产物收率为9 0 。 第三步反应为制各y 硫辛酸。根据文献所提供的条件进行实验，所得收率仅3 1 - - 3 3 ，分析原因为醚键断裂须较长时间，致使副产物增多。由此提出加入催化剂 a 以促进醚键断裂及羟基溴代，并进行了优化实验设计，使收率达6 1 8 。 通过对第三步中间产物及终产物的分析，发现了收率低的重要原因：碳正离子 的重排。并针对这一点对反应体系进行了改进，选用非水溶剂b 进行实验，结果从 8 一乙氧基一6 一羟基辛酸一步合成6 ，8 一二溴代辛酸，收率达9 0 左右，含量约9 0 。 第四步反应为制备n 琉辛酸。催化剂c 的使用对反应有较大的促进作用；酸化 之前应加入甲基叔丁基醚，否则会造成收率下降，甲基叔丁基醚的三次用量比为1 0 ： s ：4 。b 一 关键词：a 硫辛酸，环己酮，氢溴酸，溶剂b ，醋l 辛酸的合成浙江大学硕士毕业论文 摘要 a b s t r a c t 1 i p o i ca c i di sak i n do fg o o da n t i o x i d a n tw h i c h i sn o to n l ya p p l i e di nc l i n i c ，b u t a l s ow i d e l yu s e di nb i o l o g y , c o s m e t i c sa n dp h o t o g r a p h yw i t ha l lt h e s ec h a r a c t e r s i th a s h i g h l ya p p l i e dv a l u ea n d b r o a dm a r k e t p r o s p e c t a p r a c t i c a la n de c o n o m i c a ls y n t h e s i sp r o c e s sh a sb e e ns t u d l e di nt h i sp a p e r w i t h c y c l o h e x a n o n e a n d e t h y lv i n y le t h e r a st h es t a r t i n gm a t e r i a l , q l i p o i ca c i di ss y n t h e s i z e d v i af o u r s t e p si n c l u d i n gf r e e - r a d i c a la d d i t i o n ，b a e y e r - v i l l i g e ro x i d a t i o n ，n u c l e o p h i l i c s u b s t i t u t i o na n da t m o s p h e r i co x i d a t i o nt h ey i e l do ft h ep r o d u c ti sa b o u t3 2 f u r t h e r - m o r e ，t h er e a c t i o ns y s t e mi si m p r o v e db yu s eo f s o l v e n tbt op r o d u c e6 ，8 一d i b r o m o o c t a n i c a c i db e c a u s eo f t h ei o w y i e l do f t h et h i r ds t e p t h ef i r s ts t e pi sf r e e - r a d i c a la d d i t i o n a st 1 1 ee x p e r i m e n ti n d i c a t e s , i n e r tg a sp r o m o t e s t h ep r o c e s sm u c ha n dt h er e a c t i o nt e m p e r a t u r ei s1 4 0 t h es u b s t a n c e sw i t hl o v vb o i l i n g p o i n ts u c h 鹊t e r t - b u t a n o le t ca r ef i r s td i s t i l l e d ，a n dt h e nc y c l o h e x a n o n e i sr e c y c l e dt h e r e c y c l e dc y c l o h e x a n o n e i sr e u s e di nt h ef i r s ts t e p ，a n dt h ey i e l di sa l m o s tt h es a m e t h es e c o n ds t e pi sb a e y e r - v i l l i g e ro x i d a f i o n w h e t h e rt h ep r o c e s si sp r o t e c t e db yt h e i n e r tg a so rn o t , t h ey i e l di sa l m o s tt h es a n e s o ，ac o n c l u s i o ni sd r a w nf i o mt h i st h a tt h e r e a c t i o ni sb a s e do ni o n i cm e c h a n i s m t h ey i e l do fl a c t o n ei s9 1 2 ，w h i l et i l ey i e l do f t h es a p o n i f i c a t i o ni s9 0 0 s y n t h e s i so f r - l i p o i ca c i di st h e t h i r ds t e d i na c c o r d a n c ew i t hc o n d i t i o n sp r o v i d e db y l i t e r a t u r e , t h ey i e l do f t h ee x p e r i m e r i td o n eb y u sw a so n l y3 1 3 3 i t sp r o b a b l yb e c a u s e o f t h e l o n g t i m e o f c l e a v a g e & e t h e r b o n d c a t a l y s t a i s a d d e d t o t h er e a c t i o ns y s t e ms oa s t oa c c e l e r a t et h er e a c t i o n t h eo p t i m i z i n ge x p e r i m e n ti sd o n e a n dt h ey i e l di si m p r o v e dt o 6 1 8 a ni m p o r t a n tr e a s o na b o u tt h el o wy i e l dw a sd i s c o v e r e db yt h ea n a l y s i so fi n t e r - m e d i a t ea n dt h ee n dp r o d u c to ft h et h i r ds t e p ：t h er e a r r a n g e m e n to fc + t h er e a c t i o n s y s t e mi si m p r o v e db yu s eo fs o l v e n tb i nt h en 蝴r e a c t i o ns y s t e m , w i t h8 - e t h o x y 6 - h y d r o x y o c t a n o i ca c i d 勰t h es t a r t i n gm a t e r i a l 6 , 8 一d i b r o m 0 0 c t a n o i ca c i di ss y n t h e s i z e d b y o n e s t e p ，a n dt h ey i e l di sa b o u t9 0 ，t h ep u r i t y i s9 0 t h eu s eo f c a t a l y s tc h a sg r e a t l yi m p r o v e dt h el a s ts t e pw h i c hi st h es y n t h e s i so f n 1 i p o i ca c i d m e t h y lt e r t - b u t y le t h e ri sa d d e db e f o r ea c i d a t i o n , a n di t i sa d d e dt h r e e t i m e s w i t h t h er a t i o1 0 ：5 ：4 k e y w o r d s ：d - l i p o i ca c i d ，e y e l o h e x a n o n e ，a q u e o u sh y d r o b r o m i c a c i d ，s o l v e n tb 一一_ - _ _ - - _ 一 _ ! 薹= n 埽f 辛酸的合成浙江大学碗士毕业论文 第一章前言 l la 一硫辛酸的性质 。一硫辛酸( 1 i p o i ca c i d ) 及其前体y 硫辛酸的结构式如下： f ：。“f ：7 、。“ a 硫辛酸，又名肝健灵，是不溶于水的白色晶体，r e e d 于1 9 5 0 年从猪肝中首 次将其分离出来。它是一种双硫五元环型维生素，广泛分布于动植物等生物组织中， 是动植物及微生物的生长因子，在多种生化过程中扮演重要角色【1 i 。 众所周知，在人体代谢过程中，氧自由基( 也称活性氧r o s ) 占很大比重。自 由基在人体内经常不断产生和消除，这种动态平衡一旦破坏，自由基在人体内积蓄 过多，就会引起衰老和导致某些疾病。自由基清除剂又称抗氧剂，如维生素e ，维 生素c ，谷胱甘肽等。由于硫辛酸具有双硫五元环结构，因此具有显著的亲电 子性和与自由基反应的能力。在水溶液中，它可直接消除有害的羟基自由基和氧自 由基等。它还很容易形成聚合体，比单体具有更强的消除自由基能力。因此，a 一 硫辛酸和y 硫辛酸被誉为万能抗氧剂( u n i v e r s a la n t i o x i d a n t ) 。 由于a 一硫辛酸具有上述特性，在临床上己将它用于多种用途。在欧美，主要 用于肝功能障碍、亚急性坏死性脑病和毒蘑菇中毒的解毒；在日本和其它亚卅f 国家， 则用于亚急性坏死性脑病、链霉素和卡那霉素解毒以及噪声造成的内耳功能障碍。 众多的实验研究表明，至今尚未发现a 硫辛酸对人体和动物有严重不良的反应。 此外，n 硫辛酸还对砷、镉、汞等重金属中毒的解毒特别有效；并且越来越 多地用于治疗神经性疾病( 特别是神经性糖尿病) ；它也广泛地应用于生物学、化妆 品和摄影技术当中。随着科学技术的进步，n 硫辛酸还被用于放射性伤害的治疗， 并已成功用于前苏联切尔诺贝利事故中幸存下来的儿童的治疗。近来，有报道 2 1 称 q 硫辛酸在治疗由v i 和肌，v 一i b 所引起的疾病中，效果显著。 1 2 市场状况和课题背景 a 硫辛酸的广泛应用使其需求量日益增加。但目前国内的生产厂家甚少，仅 天津生物化学制药厂和上海医药工业研究所浦东药厂等厂家生产，其产量不能满足 一一一一一 a 硫辛酸的台成浙江大学硕士毕业论文前言 市场需求。a 一硫辛酸价格昂贵，市场前景广阔，具有很好的经济效益，是一种发 展潜力较大的化学药品。因此，如何找到一种经济合理，收率较高，易于实现工业 化的合成n 硫辛酸的途径，是摆在我们面前的重要课题。为此，浙江巨化集团公 司和浙大合作共同进行n 硫辛酸的合成研究工作，希望找出一条成本低、收率高、 适宜工业化的合成路线。 2 n 硫辛酸的合成 浙江大学硕士毕业论文文献综述 第二章文献综述 2 1 文献综述 由于n 一硫辛酸具有重要的生理活性，自从其结构得以确认以后，其合成就引起 了广大科研工作者的极大兴趣与关注。在设计合成o 硫辛酸时，必须考虑以下两个 问题1 3 】： 首先是选择含8 个碳链的适当结构。在b u l o c k 等的首次合成中，使用乙烯和 己二酸单酯酰氯反应作为8 碳链的骨架：b r a u d e 等用庚酸作起始原料；其它可用作 8 碳链起始原料是环己酮、2 一乙酰氧乙基环己酮等。 其次，合成a 硫辛酸需要形成二硫烷体系。为解决这一问题，通常将l ，3 一二醇 或其甲苯磺酸酯、1 ，3 一二卤化物，通过与含硫化合物，如二硫化钠、硫代乙酸、 苄基硫醇和硫脲等进行反应，转变为二硫化物。 以下分几大类将所查阅到的a 硫辛酸的合成方法进行介绍。 2 - 1 - 1p , - - 酸及其衍生物为起始原料的合成路线 1 、阻己二酸为起始原料，步骤包括单乙酯化、酰氯化、与乙烯加成、还原、氯化、 环合、水解等反应。 在三氯化铝存在下，己二酸单乙酯酰氯i ( 可由己二酸经单酯化、酰氯化得到) 和乙烯反应生成8 氯- 6 - 氧辛酸乙基酯，形成的氯酮可通过几种方法经几步转变为 硫辛酸。左边的路线【4 】总收率不超过3 0 ，起始原料为相对昂贵的己二酸单乙酯酰 氯i ，且步骤多，在液氮中与钠的反应一步费用高。右边的路线i 习则收率低，得到 基于己二酸单乙酯酰氯的收率只有1 7 。 也有人从1 开始| 6 】，获得了稍好一点的总收率，但由于过程中的催化剂不能完全 再生，并且要求相当高的压力，故难以实现工业化。 二塑塑墅里盐生一一 塑坚查兰堡主兰些堡奎 奎堕鳖些 c 人叩 1 1 岛岫2 s n a i2 均0 h 宁h b 、，j 、v 、，讣 旦 _ - r 2 、天津生物化学制药厂采用的路线如下【7 l ： 一儿吖“警。儿吖导。k 吖 c j l 洲。旦 乩1 吣糕1 。“ 4 粼 蝴删 h 旧， a 藏辛酸的合成 浙江大学硕士毕业论文文献综述 该方法的总收率为3 4 6 ，但一个显著的不利因素是形成硫辛酸聚合物，难以 分离，致使纯度低。 2 - 1 - 2 环己酮及其衍生物为起始原料的合成路线 舻2 一汐。2 一p m c h 3 _ 上o 。 b 叫 2 、以环己酮为原料，按以下机理制各硫辛酸【8 j ： + b r o 。2 舭一 2 1 t 5 b a e y e r v i 】i j g e r 该方法的缺点是作为起始原料使用的2 一乙氧基乙基溴价格高，且n 硫辛酸的总 收率只有1 0 ( i 代表y 一硫辛酸，i i 代表a 一硫辛酸，以下同) 。 3 、以2 一( 2 一乙酸乙酯基) 环己酮为原料，经由以下方法p ，1 0 j ，制备d 硫辛酸： 苴o a 硫辛酸的合成 浙江大学硕士毕业论文 文献综述 r r ，i i i 该方法原料成本较低，但美中不足的是收率较低，只有1 9 。 4 、以环己酮为原料，经四步反应得产物n 1 】： +殄。科士畸 r 7 该方法的原料成本较低，收率较高，基于乙烯基烷氧醚的收率约为4 5 ，反应 步骤短，条件要求不是非常苛刻，易实现工业化，是一条具有工业化潜力的合成路 线。 2 - 1 3 其它合成方法 其它的合成方法，起始原料大多比较复杂，也有一些生物合成法，但这些方法 也都存在着收率低、原料成本高、受反应条件限制等问题，对于实现工业化生产比 较困难。 1 、以2 一( 3 - 烷硫基丙酰基) 环戊酮为起始原料“】，制各过程如下： 6 a 硫辛酸的台成浙江大学硕士毕业论文 文献综述 o r 从r u 口 h 、1 1 s rr 生型 - 2 0 竺坚：竺兰，i - 6 0 t o 一1 0 c 该方法的不足之处在于起始化合物价格高，因为它们必须通过多步反应制得 在液氨中与钠的反应要在6 0 到一l o 的低温下进行，费用也比较高。 2 、6 一烯基庚酸为起始原料【”l 。 b r a u d e 等是从6 - 烯基庚酸出发，用甲醛进行p r i n s 反应生成6 , 8 一甲烯基双氧辛 酸酯和6 , 8 - 双乙酸酯辛酸酯，然后再由己知的方法转化为硫辛酸，总收率为2 0 3 0 。 如果将p r i m 反应的产物直接转化成y 一硫辛酸，总收率只有8 。 旷从一十。从一 8 r r 八 s h蚺 此方法收率不高，起始化合物还需经四氢呋喃甲醇制得。 2 2 路线选择 目 j l 、o r l 。l 对以上列举的诸多合成路线进行综合比较，从原料成本、收率高低、操作费用、 步骤长短、是否易于实现工业化等各方面因素加以考虑和评价，最终选择以下路线 作为本文的研究对象： 7 薪扛大学帧士毕业诧文 + 殄o 士坚士 1 , b a e y e r - v i l l 难e r o 2 ，n a 0 h o h 世畿卜 h 选用此法的原因是： 此合成路线采用环己酮和乙烯基乙醚为起始原料，二者成本皆低且易于获 得： 此法可以达到的最大收率为4 5 左右，为文献报导中最高的； 反应条件要求不苛刻； 步骤短，4 步反应即可获得产物，易于实现工业化： 当然，此方案也存在着一些不足之处，主要是： 第一步环己酮用量大大超过理论值，若不能回收套用，将大大提高成本， 因此第一步中环己酮的回收是一个值的关注的问题。 第三步反应时间长，且包含许多中间反应，是否真如文献报道的收率之高， 尚待实验研究。 对每一步中间产物的分析，文献并未提及，尚待探索。 总的说来，该合成途径虽非万全之策，但与目前所查阅的其它方案相比较，具 有明显的优势，且应用到工业上时某些不足之处可以通过各种途径加以改进，故选 定此合成途径为实验方案。 暑 a 硫辛酸的合成浙江大学颈士毕业论文实验结果与讨论 第三章实验结果与讨论 3 1 2 一( 2 一乙氧基乙基) 一环己酮的合成 + 夕。入士望士 o v 本反应为自由基加成反应。漓加乙烯基烷基醚到环己酮中的合适的自由基引发 剂是二烷基过氧化物，而二叔丁基过氧化物特别有利，因为它容易得到，是低成本 的工业化产品，它在环己酮沸点( 1 5 5 7 ) 时立刻形成自由基。 反应的通常方法是将环己酮加热到沸点，回流环己酮时，慢慢滴加含自由基引 发剂的乙烯基烷基醚溶液，反应完成后，精馏混合物。 由于该步是自由基反应，氧气的存在会大大影响自由基的存在，影响反应，需 通惰性气体保护，合适的气体为氮气，它安全，成本低。 该反应能在惰性溶剂中进行，但最好的选择当然是用环己酮作溶剂，这不仅对 反应是特别有利的，而且在后处理中，少了一种组分，这也是有利的。 3 1 1 实验部分 3 1 1 1 主要原料及规格 化学试剂生产厂家规格 过氧化二特丁基中国医药集团上海化学试剂公司 = 9 7 * 0 环己酮杭州双林化工试剂厂 ；9 9 5 乙烯基乙醚自制 乏9 5 0 3 1 1 2 实验步骤 在1 0 0 0 m l 四口烧瓶中称取5 8 8 9 ( 6 m 0 1 ) 环己酮，缓缓通入n 2 做保护气，加热 至1 3 0 ( 2 以上。在此温度下，缓慢滴加一定量二叔丁基过氧化物和乙烯基乙醚的混 合溶液，滴加完毕后，混合物继续回流。当回流较小时，冷却，减压蒸馏除去低沸 物( 叔丁醇、残留的乙烯基乙醚和过氧化物) 和过量的环己酮。残留物继续减压蒸 馏( 5 0 0 p a 以下) ，得到含量为9 5 以上的2 一( 2 一乙氧基乙基) 环己酮。 n 硫辛酸的合成浙江大学硕士毕业论文实验结果与讨论 3 - 1 l - 3 产物分析 1 、核磁共振氢谱： 表3 一l2 一( 2 一乙氧基己基) 一环己酮的各峰归属 化学位移6 ( p p m )氢数归属 i l - 1 83r “o 、 u 口 3 4 32 0 y 3 4 32 0 8+ 2 1 32 扩 f 2 5 01、f 、， u 2 3 2 目 2r 、 、一仉 2 3 8u 1 8 4f 2 0 2 0 7 f 1 6 82，丫、o 太 1 3 92 ，、r 一、o 、 u 实验产物的核磁氢谱所显示的峰与计算值基本吻合，说明成功合成了2 一( 2 - 乙氧基 乙基) 一环己酮，并通过峰面积比较，估算出产物含量。 2 、气相色谱： 由于没有2 一( 2 一乙氧基乙基) 一环己酮的标样，所以先利用填料塔对第一步的 反应混合物进行精馏，得到气相色谱面积百分含量为9 9 2 的产物，并认为此即其 1 0 a 硫辛酸的合成浙江大学硕士毕业论文实验结果与讨论 真实含量，将其与环己酮按一定质量比进行混合，再利用气相色谱进行测定，作出 色谱含量一实际含量校正曲线，以后即利用此曲线与所测色谱含量来求取实际含量。 表3 - 22 一( 2 一乙氧基己基) 一环己酮与环己酮含量关系表 产物( 克)环己酮( 克)实际含量( 9 6 )色谱含量( 9 6 ) o 1 1 3 31 9 2 0 25 5 7i 9 3 0 2 0 5 91 8 l l ol o 2 l5 0 0 0 9 9 5 01 0 0 7 74 9 6 83 6 0 7 1 7 9 9 00 2 0 7 68 9 6 58 3 5 3 1 9 1 0 2o 1 1 9 49 4 1 29 0 5 3 1 9 6 2 90 0 4 6 59 7 6 99 5 0 l 1 0 0 8 删0 6 舟 噬 描( o - 4 0 2 o o n 4o 冉 色谱含量 图3 - 12 一( 2 一乙氧基乙基) 一环己酮与环己酮古量校正曲线图 具体色谱条件：上海分析仪器厂l1 0 2 型气相色谱仪，s e 一3 0 型毛细管柱，柱温：2 0 0 检测温度：2 5 0 2 2 气化温度：2 8 0 ，灵敏度：8 ，衰减：3 ，迸样量：0 2 微 升。 a 硫辛酸的台成浙江大学硬士毕业论文实验结果与讨论 3 1 1 4 实验装置图 1 电热套2 烧杯( 油浴) 3 温度计4 恒压滴液漏斗5 搅拌器6 冷凝管 图3 - - 2 合成2 一( 2 一乙氧基乙基) 一环己酮实验装置图 3 1 2 结果与讨论 3 - 1 2 1 反应机理 据文献报道，该步反应为自由基加成反应，通常自由基加成历程包括链引发、 链增长和链终止三个阶段1 1 4 1 。过氧化二特丁基在反应条件下均裂形成两个自由基 r o 而环己酮羰基邻位的碳氢键是比较薄弱的环节，在一定温度有自由基存在下， 发生如下链反应： r o - + r o h + 按照以上机理，反应结束后应该有叔丁醇生成，这将在以后的实验里得到验证。 接着应该是链增长，反应是通过碳自由基与烯烃加成而进行的，碳自由基与碳负离 子不同，它是缺电子性的，因此它很容易进攻电子云密度高的地方，也就是进攻在 氢原子多的碳原子上：此外，自由基的相对稳定性一般是：叔 仲 伯，这也可以解 释反应的加成方向m 1 。所以生成的是反马尔科夫尼科夫规律的产物，即氢加在含氢 1 2 a 硫辛酸的合成浙江大学硕士毕业论文实验结果与讨论 较少的双键碳原子上，生成的产物中主要是( i v ) ： + 八r + + 自由基中间体的卜c 键可以自由旋转，因此该反应是没有立体专一性的，即不 能得到单一的左旋或右旋的a 硫辛酸。 反应链的终止主要是自由基的相互偶合，在本反应体系中有如下几种可能方式 占6 2 + 自由基终止产物的沸点都较高，是本步反应的主要副产物。 3 - 1 2 - 2 反应条件的优化 本步反应是一个自由基反应，温度对自由基的形成，链增长和链终止都是一个 重要影响因素，一些有关二叔丁基过氧化物在一定温度下分解半衰期的物性数据如 硫辛酸的合成渐江大学硕士毕业论文实验结累与讨论 下表所示： 表3 3 二叔丁基过氧化物半衰期与温度关系表 温度( ) 1 0 01 1 51 2 61 3 01 4 01 5 01 9 3 半衰期 2 1 8 h3 4 h1 0 h6 5 h2 2 h0 8 hl m l n 从中可以看到在1 4 06 c 时，其半衰期为2 2 h ，即在反应时间为6 小时左右时，选择 1 4 0 的温度将是比较合适的，而实验结果也证明了这一点。 催化剂的量也是一个比较重要的影响因素；还有总的反应时问( 滴加时间+ 保温 时间) 对收率的影响也比较大：另外象环己酮的用量也是要考虑的问题，整个优化 实验都是通氮气保护的。 l 、反应时间的优化 本组实验中，反应温度为1 3 0 。c ，乙烯基乙醚的滴加时间是3 5 h ，分别在保温 l h 、2 h 、3 h 、4 h 取样，用气相色谱分析得到如下结果： 表3 4 反应时间与2 一( 2 一乙氧基己基) 一环己酮古量关系表 反应时间( h )3 54 55 56 57 5 产物含量( ) 4 8 76 6 了8 0 08 4 06 4 5 从上表及以下的图可以看出：过长的反应时间对提高收率并没有好处，适宜的 反应时间是在6 小时左右，而文献报道的则是滴加5 小时，再保温1 小时，总反应 时间是一致的。 5e7 反应时间( 小时) 圈3 - 3 反应时间与2 一( 2 - 乙氧基乙基) 一环己酮音量关系圈 ：2 加 ：2 砧 ：； 帖 一享一棚扣雾k g 刚攥翅避 a 硫辛酸的合成浙江大学硕士毕业论文实验结果与讨论 2 、反应温度的优化 反应温度的实验，共做了1 3 0 。c 、1 4 0 、1 4 5 。c 、1 5 0 。c ；几次实验的回流冷却 水都是冰水，温度在54 c 左右，这是为了保证乙烯基乙醚的损失量达到最小，具有 可对比性；四次实验物料的配比都是一样的，总的加料量为6 4 9 6 9 ；环己酮：乙烯 基乙醚：二叔丁基过氧化物= 5 0 ：5 ：i ，下面是本次实验的结果： 袁3 - 52 一( 2 一己氧基己基) 环己酮收宰与反应温度关系表 反应温度滴加时间反应时间收率损失率釜液百分比 ( )( h )( h )( )( )( ) 1 3 03 57 56 0 63 0 54 0 8 1 4 06 56 56 3 11 6 34 1 6 1 4 55 07 5 5 9 13 4 84 3 9 1 5 06 o7 54 3 74 6 34 7 7 根据以上数据作温度与收率的关系图如下 反应温度 ) 圈3 4 反应量度与2 一( 2 - 己氧基乙基) 一环己酮收率关系圈 由图可见，反应温度为1 4 0 c 是比较理想的，此时收率与文献报道的6 9 相比， 虽还有一点差距，但己比较接近。 再根据釜液百分比的数据，作釜液百分比和温度关系图如下： 1 5 眄 钻 帖 x v 甘荽霉k a 硫辛酸的合成浙江大学硕士毕业论文实验结果与讨论 图3 - - 5 反应沮度与釜渡百分比关系图 由图可见，随着反应温度的上升，釜液量上升，即焦油量增多。这是由于随着 温度的上升，自由基浓度增高，因自由基的链终止而产生的高沸点焦油的量增多。 另外，随着温度的上升，物料损失的量也是增加的。 3 、催化剂用量的优化 为考察催化剂量的影响做了以下实验：以环己酮：乙烯基乙醚：二叔丁基过氧化 物= 5 0 ：5 ：1 为基准将催化剂的量减少2 0 和增加1 4 3 ，得到的结果如下： 表3 6 催化剂用量与收率及釜液量关系表 反应时间损失率收率釜液百分比 催化剂用量 ( h )( )( ) ( ) 减少2 0 6 5i 0 95 7 o4 0 3 基准量 6 5l1 46 3 14 1 5 增加1 4 3 6 ol0 94 6 1 4 2 3 从以上数据中可以看出随着催化剂量的增加，釜液的量也逐渐增多，由此说明 釜液量是跟催化剂量有关的。催化剂用量的降低对收率的影响是比较大的，而提高 催化剂的用量收率反而下降。究其原因，在催化剂用量下降时，由于自由基数量减 少，致使反应不够完全；而在催化剂用量增加时，由于自由基数量增多，致使自由 1 6 蚰 盯 帖 蛇 们 鬟v丑采陋嶷洲 n 麓辛酸的合成浙江大学硕士毕业论文实验结果与讨论 基偶合终止等副反应增多，从而釜液量增加收率下降。由此确定催化剂用量以环 己酮用量的1 5 0 为佳。 4 、环己酮回收 在本步反应中，环己酮大大过量，其回收就成为一个值得关注的问题。若将低 沸物与环己酮一起蒸馏出后，直接将其用于下次反应，结果产物收率只有2 0 左右。 究其原因，可能是因为叔丁醇等的存在阻碍了自由基的生成。因此实验中将叔丁醇 与环己酮预先分离，再将环己酮用于第步反应。由于叔丁醇沸点只有8 2 5 ，与 环己酮相差较大，可以采用蒸馏将二者分离。分离后的环己酮再次用于第一步反应， 收率与用新鲜环己酮时相差很小，说明回收成功，回收率在8 0 左右。 3 2 8 一乙氧基一6 一羟基辛酸内酯的合成 + + 烷氧基乙基环己酮的b a e y e r v i l l i g e r 氧化得到内酯或内酯和内酯水解产物的 混合物。氧化的方法通常是在0 c 1 5 0 ( 依赖于氧化剂) 时，将2 一烷氧基乙基环 己酮和有机过氧酸或其盐或非有机过氧化合物反应。 适宜的有机过氧酸是过氧乙酸、过氧苯甲酸、对氯过氧苯甲酸、过氧马来酸( 从 马来酸酐和3 0 双氧水制得) 、过邻苯二甲酸及其盐，特别是镁盐；或非有机过氧化 合物，象过硼酸钠、过碳酸盐，选择适宣的过氧化物对该步反应是很重要的。 a 、过氧化物采用过硼酸钠，这是工业上大量应用的原料，成本低廉。以前报道 的文献中主要是使用过乙酸，按照这专利是将n a b 0 2 h 2 0 2 3 h 2 0 在己酸中使用， 效果还是不错的，而反应的时间依赖于温度。 从过硼酸钠反应得到的混合物不仅含8 烷氧基_ 6 羟基辛酸内酯v ，而且含由这 种酯水解得到的自由酸( 在无水极性溶剂中形成内酯v ) ，反应得到的混合物过滤， 1 7 q 谎辛酸的合成 浙江大学硬士毕业论文实验结果与讨论 除去析出的n a h 2 8 0 3 ，浓缩即可得到氧化产物。 按照该文献1 的报道：当使用过硼酸钠时，得到8 一烷氧基- 6 一羟基辛酸内酯及 酸的混合物大约是理论收率的9 0 。 b 、过氧化物采用过氧甲酸，它可在2 烷氧基乙基环己酮存在下，直接由甲 酸和双氧水制成。反应得到以8 一烷氧基一6 一甲酰氧基辛酸为主的混合物，还有少量 的8 一烷氧基6 一羟基辛酸( v i ) 和内酯( v ) ，而r 是c 。岛烷，按照文献的报道，该 步反应的收率是理论收率的9 0 - , 9 5 7 0 。 i h d 、 ( v i d o 夕叼 8 烷氧基6 甲酰氧基辛酸能从上述混合物中，通过在薄膜蒸发器中减压连续精 馏得到纯度超过9 8 的产物。即使不进行分离，而以混合物的形式参加下一步反应 也是很有利的。在h b r 或hi 存在下，与硫脲反应转变为y 硫辛酸，它可直接分离 或按文献方法转变为q 一硫辛酸，收率约为理论收率的9 0 - - 9 5 。 两种氧化方法相比较而言，使用过氧甲酸应该更理想一些，原因在于：除了收 率高以外，使用过氧甲酸也有较大的技术优势和经济性。因为在b a e y e r - v i l l i g e r 氧化 反应中使用的两种反应物甲酸和3 0 的双氧水水溶液成本低、操作安全；此外，和 固体n a b 0 2 相比较，液体操作更方便；且过量的氧化剂容易热分解，生成c 0 2 和水。 3 2 - 1 实验部分 3 - 2 - 1 1主要原料及规格： 化学试剂生产厂家规格 甲酸宜兴市第二化学试剂厂至8 8 o 双氧水上海瑞运精细化工研究所 兰3 0 0 氢氧化钠浙江省兰溪市化工试剂厂 耋9 5 0 去离子水浙江大学化学系 a r 二氯甲烷高晶精细化工有限公司 堇9 9 0 浓盐酸高晶精细化工有限公司3 6 3 8 无水硫酸镁上海试四赫维化工有限公司 姜9 8 0 a ，硫辛酸的合成浙江大学硕士毕业论文 实验结果与讨论 3 - 2 1 2 实验步骤： l 、8 一乙氧基一6 一羟基辛酸内酯的制各 将配比量的甲酸加入到2 一乙氧基乙基环己酮中，溶液颜色变成深红色。水浴加 热到反应温度，缓慢滴加双氧水，由于反应为强放热反应，随着反应的进行，需要 加入冰块来调节温度，使反应温度维持在所需温度。溶液的颜色逐渐变淡，反应结 束时溶液的颜色为浅橙色。滴加完后，继续保温反应一定时间，然后混合物在约l h 内缓慢升温到1 0 0 。c ，这样过量的氧化剂分解，逸出c 0 ：，减压蒸馏除去甲酸和水， 所得红色粘稠液体即为8 一乙氧基- 6 - 羟基辛酸内酯。 2 、8 一乙氧基一6 一羟基辛酸的制备 在2 5 0 m i 三口烧瓶中加入水、氢氧化钠，待其完全溶解后，加入上步反应所得 的8 一乙氧基_ 6 一羟基辛酸内酯粗品，反应液变为浅黄色浑浊，但并不分层。将反应 液搅拌加热至回流，约2 h 后变为橙黄色透明液体，继续反应一定时间，待反应液冷 却后，滴加浓盐酸至p h 值为2 ，此时反应液分层，分出上层红色油层，水层用c h 2 c i 。 萃取三次，合并油层，用水洗涤三次，无水1 g s 0 , 干燥，过滤，减压蒸馏得8 一乙氧 基一6 一羟基辛酸粗品。 3 - 2 1 - 3 产物分析 1 、8 一乙氧基- ( 5 - 羟基辛酸核磁共振氢谱 表3 78 一乙氧基一6 一羟基辛酸的各峰归属 化学位移6 ( p p m )氢数归属 p 1 1 93 八叶 p 3 5 l2 太。 、 、r “ 8 3 5 9 p 2 、。 、一一、一一y “ 3 6 8s p 3 8 1l 。 k 一 、一、r 删 s 2 3 52 p 。 1 9 a 硫辛酸的合成浙江大学硕士毕业论文 实验结果与讨论 2 、8 一乙氧基一6 一羟基辛酸内酯核磁共振氢谱 表3 - 88 一乙氧基一 羟基辛酸内酯盼各峰归属 化学位移6 ( p p m )氢数归属 1 1 93 & 。 3 4 42 乩丫 3 4 82 且。 f 、矽丫o 1 6 62 机。 5 1 2l 长。 1 6 22 曲 1 3 92 6 。 1 8 62 且。 f ip v i 2 3 52 r p o _ 本步的两个产物沸点很高，在实验室条件下，无法利用减压精馏将其进行精制， 只能尽量将甲酸和永蒸馏除去，因此得不到高纯度的产物。本步的分析主要采用核 磁共振氢谱来确定产物的含量。核磁共振氢谱的含量是通过甲基峰与羧基a 位亚甲 基峰的面积比来确定的。 2 0 a 硫辛酸的合成浙江大学硕士毕业论文实验结果与讨论 3 - 2 2 结果与讨论 3 _ 2 - 2 1 反应机理 l 、氧化反应 本步反应为酮的b a e y e r - v i l l i g e r 氧化反应。此类反应是酮类化合物被过酸( 如 过苯甲酸、问氯过苯甲酸、过乙酸、过硫酸和过二硫酸盐等) 氧化，在羰基邻位引 入一个氧原子，从而转化成相应的酯，收率一般较高。过氧化氢或它与酸酐、六氟 丙酮合用也是一种有效的试剂。反应中加入少量的硫酸或对甲苯磺酸作为酸性催化 剂，可以加快反应进行，缩短反应时间。根据文献【17 l 可知，过氧酸先与酮进行反 应生成中间体，然后按照中间体性质的不同，可以按照不同的路线进行分解，得到 不同的反应机理。根据前人的实验推论及论证，其反应机理可表示如下： ( a ) 0 h ；坠r 3 呻b ，星垒塑， ( 苫) 一h + 中间产物( c ) 的c 卜_ o 键可能均裂也可能异裂，从而得到两种不同的反应机理。 1 ) 当发生。一0 键的异裂时为离子型机理，反应式如下： = b 一。 ( d ) ( e ) ( f 】 酮从质子化开始后，得到碳阳离子b ，接着是过酸对碳阳离子加成生成c ，c 失去 良好的离去基团r c 0 = - ，得到d ，然后r 基团向缺电子氧迁移后生成e ，而e 是 酯f 的质子化形式，e 失去一个质子后变为f 。 2 ) 当o o 键发生均裂时为自由基机理，反应式如下： 2 1 t 一+ + _ 磕辛酸的台成浙江大学硕士毕业论文实验结果与讨论 ( c ) ( h ) ( g ) 卅。 i r 芒o r 。1 一h t 若为不对称酮与过氧酸反应，与羰基相连的两边的烃基均可重排，生成两种结 构不同的内酯混合物，但往往一种占优。基团转移的活性次序是：叔烷基 仲烷基一 苯基 伯烷基 甲基。在本反应中，仲烷基优先重排，生成目标产物的量大大超过伯 烷基重排所产生的副产物。 2 、皂化反应 酯在碱性或酸性溶液中都能水解，在酸性溶液中反应是可逆的，并且平衡的位 置决定于水和醇的相对浓度，在水溶液中发生水解反应，在醇溶液中平衡移向有利 于酯的方向。在碱的水溶液中的水解反应基本上是不可逆的，最后质子转移一步非 常不利于逆过程，因为羧酸负离子的碱性比烷氧负离子弱得多，所以平衡远远地趋 向于右方0 1 8 】。酯的碱性水解以符号b a c 2 表示，b 指的是碱催化，a c 表示酰氧键断 裂，数字2 表示决定速度步骤的双分子性。具体历程如下所示： + o h 一当 h 各上。一 一上 + r b h ri占 0 1 a 硫辛酸的合成浙江大学硕士毕业论文实验结果与讨论 3 - 2 2 2 反应条件的优化： 在第二步反应中，b a e y e r v i l l i g e r 反应的温度通常在1 0 4 0 。c ，而文献上报道 的是1 0 7 0 ，温度的跨度范围是比较大的，为此，有必要对反应温度进行优化。 在本体系中，双氧水浓度对反应有影响，因而需要对双氧水的浓度进行优化。此外 还做了通与不通氮气对反应影响的实验，以确定该反应到底是自由基型反应机理还 是离子型反应机理。 l 、反应温度的优化 文献上报道的反应温度是4 5 。c 左右，为此做了3 5 。c ，4 5 ，5 5 三个实验点，这 三个实验点物料的配比是一样的，双氧水：2 - 乙氧基乙基环己酮= 3 ：2 ，每3 m o l 双氧 水配l l 甲酸溶液；滴加时间与保温时间均为l h ：且都不通氮气保护：得到的实验 数据如下表： 袁3 98 一乙氧基一6 一羟基辛酸内醣的收率与反应温度关系袁 反应温度( )加入上步产物的量( m 0 1 )收率( ) 3 5o 18 7 1 4 5o 19 1 o 5 5o 49 0 3 通过上表中三个温度的比较可知，温度由4 5 降至3 5 时，收率降低，考虑该 反应是强放热反应，控制较低的温度反而会消耗更多的能量；而温度由4 5 升高到 5 5 时，收率略有下降，这是因为过高的温度使过氧化物分解。由此可以确定4 5 是比较理想的反应温度。 2 、双氧水浓度的优化 对浓度的优化，只做了两个点：4 5 车口3 0 的双氧水，但加入的双氧水的摩尔数 不变，物料的配比跟上面是一样的，得到的数据如下表： 表3 一1 0 双氧水浓度与8 一己氧基一6 一羟基辛酸内醵收率关系表 双氧水浓度( )加入上一步的产物的量( g )产物收率( ) 3 07 0 89 1 o 4 57 0 89 2 3 a 巯辛酸的合成浙江大学硕士毕业论文实验结果与讨论 从上面的数据比较得知，提高双氧水的浓度对提高反应的收率来说，效果是不 明显的，且在工业上，4 5 的双氧水的价格比3 0 的双氧水的价格要高的多，从经 济上讲3 0 的双氧水更加合适。 3 、气体保护对收率的影响 为了弄清该反应到底是自由基型反应还是离子型反应，做了通与不通氮气的对 比实验，反应温度为4 5 ，双氧水的浓度为3 0 ，其他条件均不变，得到的实验数 据如下： 通氮气：产物收率：9 1 1 不通氮气：产物收率：9 0 8 从两个数据看出，通与不通氮气对反应没什么影响，由此可得出，该反应不是自由 基型反应。 4 、催化剂对反应的影响 文献报道加入定量的酸性催化剂可加快反应进行，提高收率。为此，做了以 硫酸、对甲苯磺酸为催化剂的实验，其中催化剂与2 - ( 2 一乙氧基乙基) 一环己酮的