糖尿病肾病诊断治疗新策略讲精品课件.ppt

糖尿病肾病诊断治疗新策略,1,.,一、概述：,糖尿病是胰岛素分泌的缺陷或/和胰岛素作用障碍，导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，慢性高血糖将导致多种组织、特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。,2,糖尿病是指糖尿病本身引起的肾脏损害，临床上以糖尿病出现持续的蛋白尿为主要标志。其病理改变以肾球系膜去无细胞性增宽或结节性病变，肾小球毛细血管基底膜增厚为主要特征。,3,国外一些教研对糖尿的临床诊断定义为：糖尿病患者出现持续白蛋白尿200ug/min或24小时30mg，若伴视网膜兵变，临床及实验室检查排除其它肾脏或尿路疾病，临床上即可诊断糖尿病肾病。该定义对1型和2型糖尿病均适用。DN是糖尿病常见的慢性并发症之一，也是糖尿病致残和致死的重要原因。,4,二、糖尿病肾病的流行病学,随着经济的发展和人均寿命的延长，患病率在急剧增高。2型糖尿病患病率统计:19791%19892.02%19963.21%20023.52%以每年上升1%，目前全中国糖尿病患者总数4000万。糖尿病肾病患者约1200万。,5,糖尿病肾病是糖尿病主要微血管并发症之一，发生率在不断升高，具文献报道，1型糖尿病患者DN患病率为33%40%，2型糖尿病的DN患病率为20%25%。,6,DN与糖尿病病程关系密切,1型DM中DN发生25年，患病率57%。,7,在欧美发达国家及地区DN已经成为“终末期”肾病（ESRD）的首要原因。美国1997年新诊断的ESRD患者中44%为糖尿病肾病（其中80%以上为2型糖尿病）,8,日本ESRD中糖尿病肾病也高达28%香港、台湾地区DL占ESRD的20%以上。1997年中国DN约占ESR的5%。目前这个数字在继续上升。一些资料表明已上升至16%。1型DM约有40%死于尿毒症。,9,三、病因学,DN病因学相当复杂，至今尚有许多问题没有完全明了。DN发生率与病程长短、遗传因素、糖尿病控制水平，合并高血压高脂血症，吸烟情况有一定关系。,10,1、遗传因素：有遗传倾向。Siperstein等人发现，夫妇均为糖尿病患者50%的非DM子女股四头肌毛细血管基底膜厚度增加。,11,2、代谢因素：血糖症是引起微血管病变的重要因素。（1）糖尿病控制水平与毛细血管基底膜厚度、视网膜病变的发生率以及肾脏体积相关。（2）糖尿病鼠在血糖水平得到满意控制后，基底膜及系膜区病理改变可以逆转。,12,3、激素作用：包括胰岛素、生长激素、胰升糖激素、前列腺素、肾小球加压素个心钠素的作用。血糖不变，RZ对GRF及肾血管流量无明显作用，生长激素和胰升糖素却能使二者增加。肾小球加压素，心钠素在糖尿病肾病动物体内均升高，用相应抗体与心钠素结合可使GFR下降。,13,4、肾脏血液动力学因素：起着重要作用，其高灌注、高滤过、高压力直接损害肾小管和系膜细胞，造成肾小球毛细血管通透性增加和蛋白尿的发生，最终导致肾小球硬化。,14,5、其它环境因素：如吸烟、高血压、饮食、用药等因素在糖尿病肾病的发生发展中取重要作用。DN是多种因素共同作用的结果。,15,引发糖尿病肾病的危险因素,血糖控制不良高血压糖尿病病程高蛋白摄入高血压的家族史血脂异常心血管疾病的家族史吸烟用药,16,高血压是糖尿病肾病进展的非常危险的因素,1型糖尿病10年时高血压发生率5%，20年30%，40年70%，而无糖尿病肾病者几乎不发生高血压，伴白蛋白尿者，血压均明显高于无白蛋白尿者，且随蛋白尿增多而增高。2型糖尿病被诊断时即有40%伴高血压，且有半数无白蛋白尿。高血压常伴有肥胖，且预示将有心血管病变。,17,血压和HBALC对糖尿病肾病肾小球滤过率下降的影响,18,糖尿病肾病发病机制,确切机制至今未明，可能有相互关联的多种因素参与。高血糖的作用：大型的临床实验已经证实，无论是1型还是2型糖尿病，良好的控制血糖均能显著减少糖尿病肾病的发生。高糖本身可引起肾小球系膜细胞合成大量的细胞外机质，内皮细胞生存期短，引起毛细血管收缩，肾小球基底膜增厚。肾血流动力学改变：高灌注、高内压、高滤过,19,蛋白质非酶糖化多元醇旁路激活：山梨醇、肌醇细胞因子：NO、ET、IL1、IL6、TNF、PDGF、IGF、TGF血脂代谢异常遗传因素：DN仅在一部分DM患者中发生,20,四、糖尿病肾病的病理改变。,肾脏肥大（早期肾脏体积增加20%40%）肾小球硬化症（基底膜增厚和系膜内玻璃样物质增生聚集）病变包括：弥漫性病变结节性病变渗出性病变,21,肾小球渗出性损害糖尿病肾病的特异性病理改变为糖尿病肾小球硬化症。分为弥漫性肾小球硬化症和结节性肾小球硬化症。肾小管间质损害。肾小管基底膜也呈弥漫性增厚，近端随着糖尿病肾小球硬化症的进展可随之出现肾小管萎缩，肾间质纤维化及单核细胞和淋巴样浸润。,22,肾脏血管损害大量血浆蛋白漏出沉积于肾小球毛细血管衣攀周边部分的内皮下。呈“纤维样帽状沉积”。肾小球毛细血管基底膜弥漫性增厚和系膜基质的增多是主要的超微结构改变。,23,糖尿病肾病的临床特征,尿白蛋白排泄量正常,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,终末期肾病,死亡,糖尿病肾病发展的过程。箭头代表各阶段之间的转换，向回的箭头表示患者可以停留在此阶段一段较长的时间。指向“死亡”的箭头的宽度代表在此糖尿病肾病阶段患者发生死亡的可能性,24,糖尿病肾病的临床分期1期：GFR增加2540%；肾脏体积增加2040%，无临床症状2期：正常白蛋白尿期UAE正常（400mg/day）下降60%临床蛋白尿（300mg/day）下降54%糖尿病神经病变下降64%,40,胰岛素强化治疗能有效地延缓TIDM微血管和神经并发症的发生和进展。,结论：,41,强化治疗组糖尿病肾病危险度下降（DCCT）,一级预防组二级预防组合计1、微量白蛋白尿34%43%39%（UAE40mg/24h）2、持续（2次）微量56%61%60%白蛋白尿3、明显微量白蛋白尿39%56%51%4、持续（2次）明显微量白蛋白尿54%67%65%5、临床蛋白尿44%56%54%6、严重肾病强化组2例常规组5例(UAE300mg/24h.Cr70ml/分/1.73m2),42,UKPDS控制血糖研究强化控制血糖组：FBS110mg/dl常规组：饮食控制，如果有症状或FBS270mg/dl,加降糖药物。结果强化组常规组HbAlc7.0%7.9%FBS7.39.0mmol/l,英国前瞻性糖尿病研究,43,UKPDS结果：控制血糖,强化治疗组：总的糖尿病相关终点12%心肌梗塞16%微血管病变终点25%白内障摘除24%视网膜病变进展21%微量白蛋白尿33%,44,UKPDS强化组与常规组比较,微血管病变25%激光治疗29%微量白蛋白尿24%(at9year)33%(at12year)30%(at15year)血清肌肝增加1倍60%(at9year)74%(at12year),45,降压治疗防止糖尿病肾病说明,在1型糖尿病患者中，降压治疗可以使患者从正常肾小球滤过率发展成为终末期肾功能衰竭的时间推迟到30年而不进行积极的降压治疗则患者出现肾衰的时间平均为7年。,46,糖尿病肾病患者血压控制标准为：125/75mmHg以下。ACEI/ARB：除了降低血压，还有特殊的肾脏保护作用，现为治疗药物的首选。Ca通道阻滞剂：小剂量能降低而不影响胰岛素分泌和糖代谢其它,47,糖尿病肾病患者血压控制标准为：,120/80mmHg，如蛋白尿1g/24h血压控制在125/75mmHg以下。ACEI/ARB：除了降低血压，还有特殊的肾脏保护作用，现为治疗药物的首选。Ca通道阻滞剂：小剂量能降低而不影响胰岛素分泌和糖代谢其它,48,糖尿病患者高血压的发生率明显高于非糖尿病人群，而高血压又是加重糖尿病肾病进展的一个非常重要的因素。许多临床研究显示，糖尿病身并患者血压控制越低，GFR的下降速度越慢，因而对糖尿病高血压的控制目标要比非糖尿病的高血压患者低,49,血压控制目标应在120/80mmg但老年患者有心血管病变及血液粘粘稠度增加等因素。目前临床上将患者血压维持在略底于140/90mmHg的水平以防止心梗或脑梗的危险,50,ACEI或ARB为首选药物，理由是：,在相同降压效果情况下，ACEI具有更大的肾保护作用肾内RAS系统处于兴奋状态ACE基因D/D型者伴ACE活性明显增高纠正“三高”状态组织系膜细胞对大分子物质的吞噬减少蛋白尿减少细胞外基质形成，促进其分解改善肾小管间质病变,51,应用ACEI中的几个问题,在糖尿病无高血压无肾病者亦可考虑使用（HOPEstudyNEJM2000，342：145）ACEI用于保护肾脏的计量（举例）雷米普利3mg/d依那普利5mg/d苯那普利10mg/d卡托普利75mg/d,52,ACEI与ARB联合应用,A生成的非ACE途径ACEI抑制缓激肽降解缓激肽具有降压作用ACEI抑制醛固酮生成醛固酮使组织纤维化用ACEI后AII生成减少有利于ARB竞争AT1受体ACEI+ARB对IgA肾病具有更好的降蛋白尿作用（AJKD1999，33：851）,53,应用ACEI,1-2W后测Scr及钾,Scr不变,Scr30%,Scr50%,降压至血压达到目标值,血压达到目标值,血压未达目标值,排除低灌注状态容量不足深动脉狭窄NSAID严重左心衰竭,定期检查,Scr30%ACEI减半加其他降压药,加用其他降压药直至血压达到目标值,Scr仍30%停用ACEI,定期测Scr及钾,54,钙离子拮抗剂应用说明,非双氢吡啶类可降低蛋白尿，与ACEI合用在保护2型糖尿病肾功能上可能有协同作用短效双氢吡啶类-硝苯低平不宜单用，可能会加重蛋白尿且对心血管事件有负面影响长效双氢吡啶类与ACEI相比，后者使心血管事件发生率明显降低,55,利尿剂的使用,在限钠水分后仍有持续性水肿或高血压较顽固者的患者应适当使用利尿剂目前临床多用呋噻米（），其疗效肯定而且不良反应减少，从小剂量开始，逐渐加量，易使升高利尿剂，特别是噻嗪类利尿剂，可加重糖尿病患者的糖代谢，脂代谢紊乱。,56,受体阻滞剂,受体阻滞剂加利尿剂使心血管事件发生率降低。长效受体阻滞剂atenolol在降压，防止微血管合并症和心血管疾病上与ACEI相同。,57,降压达标治疗建议措施,血压超过目标15/10mmHgScr1.8mg/dl,血压超过目标15/10mmHgScr1.8mg/dl,ACEI/噻嗪类利尿剂,ACEI+拌利尿剂,仍未达标（130/80mmHg）,+长效CCB（中小剂量）,仍未达标（130/80mmHg）,仍未达标（130/80mmHg）,+加用长效-locker或转至高血压专科医师,AmericanJournalofKidneyDisease2000;36(3):646-61,基础脉率84次/分,+小剂量阻滞剂,+/受体阻滞剂,基础脉率84次/分,+其它CCB类药物,或,58,饮食治疗限制蛋白质摄入量,益处：减轻高滤过，减少尿白蛋白排泄减慢GFR下降，延缓肾功能恶化正常蛋白尿患者：1.01.2/kgday早期DN患者：0.81.0/kgday临床DN患者：0.60.8/kgdayDN尿毒症者：0.6/kgday,59,低蛋白饮食时，应保证足够热量及加用-酮酸-酮酸有利于尿素氮的利用，对制止钙代谢紊乱和继发甲紊乱有利，能有效延缓糖尿病肾病的发展,60,血脂异常的治疗（1）,2型糖尿病患者血脂异常主要包括：高甘油三脂血症低高密度脂蛋白胆固醇血症小而密的低密度脂蛋白胆固醇增加,61,血脂异常的治疗（2）,他汀类药物（3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂）SSSS结论：辛伐他汀使糖尿病患者总死亡率降低43%，非糖尿病患者29%，使糖尿病心梗危险性降低55%，非糖尿病患者32%HPS4000例患者研究结论：辛伐他汀使冠脉综合症、中风、血管再造的危险性降低25%,62,血脂异常的治疗（3）,贝特类药物（纤维酸衍生物）降低甘油三脂，提高高密度脂蛋白胆固醇激活PPAR而发挥抗炎作用，直接抗粥样硬化VA-HIT研究：吉非罗齐治疗后糖尿病患者心梗危险性降低了24%,63,1型糖尿病血脂异常,血脂血糖控制差血糖控制好总胆固醇增加正常或降低甘油三脂增加正常或降低VLDL-C增加正常或降低LDL-C正常或增加正常或降低HDL-C低下正常或升高,64,2型糖尿病血脂异常,血脂血糖控制差血糖控制好总胆固醇增加正常或降低甘油三脂显著增加增加VLDL-C显著增加增加LDL-C增加正常HDL-C低下低下,65,减轻血管病变的措施：,研究提示：应用抗血小板药，活血化淤，阿司匹林或双嘧达莫能延缓部分糖尿病肾病的进展，具有减轻蛋白症，保护肾功能的作用。,66,改善生活方式,如：纠正肥胖、戒烟、纠正高尿酸血症等，均有一定益处。,67,终末期糖尿病肾病的替代治疗,透析：分长期血透和不卧床持续腹膜透析(CAPD)。时机的选择宜稍早于非糖尿病病人，一般在肌酐清除率为15-20ml/min时开始透析,68,血液透析的1年存活率已从15年前的22%上升到目前的80%以上，5年存活率达45%。腹膜透析的1年及4年存活率也分别达到92%和40%。,69,两种透析方式的比较,血液透析易于做到，治疗时间短而且疗效高，但需多次造口和肝素化，血糖调节比较复杂。腹膜透析不需造口，血糖易于控制，患者自由活动和进食，可将RI直接加入透析液控制血糖，但会引起感染和蛋白丢失的可能。,70,肾或胰肾联合移植：单纯肾移植并不能防止糖尿病肾病再发生，也不能使其它糖尿病合并症改善，现主张可能的条件下尽量进行胰肾双器官联合移植,71,面临的问题：,既要进行复疫抑病治疗，又要积极控制糖尿病；既要减少皮质激素剂量，又要预防器官排斥；既要保护移植肾的功能，又要保护心、脑血管等靶器官。,72,其他治疗：,DN合并肾病综合征：ACEI、ARB低分子肝素超滤脱水早进入透析替代，破坏残余肾功能，减少蛋白尿丢失,73,部分糖尿病患者可能合并各种各样的原发性肾小球疾病，致使肾功能不全进展迅速，明显影响患者的临床治疗和预后。,74,在美国透析患者中约有50%是糖尿病肾病，在终末期肾病病因中约有17%55%合并原发肾小球疾病，包括膜性肾病、IgA肾病、局灶硬化性肾病和微小病变肾病等，其中一部分是单纯的原发肾小球疾病病理改变。目前由于对糖尿病患者合并肾损害实施肾活检过于慎重。,75,多中心研究结果显示，单纯原发肾脏病组织学改变占78%；而在肾活检指征不严组，糖尿病肾病合并其他原发肾