（应用化学专业论文）含噁唑、噻唑基螺杂环化合物的合成.pdf

含嗯唑、噻唑基螺杂环化合物的合成 摘要 本论文的主要工作是研究新的催化剂通过l ，3 一偶极环加成反应合成含嚅唑、 噻唑基的螺杂环化合物。 以马尿酸和芳醛为原料在微波加热下合成出4 芳亚甲基2 苯基嗯唑5 酮，再 以此为甲亚胺叶立德亲偶极体，分别与靛红和肌氨酸，靛红和脯氨酸生成的1 ，3 - 偶极体在蒙脱土k 1 0 的催化下，采用三组分“一锅煮”法，共合成了1 6 种新型含 嗯唑基的双螺杂环化合物。通过不同催化剂的对比实验发现，蒙脱土k 1 0 在此反应 中是一种高效的催化剂。 以罗丹宁和芳醛为原料合成出5 芳亚甲基一噻唑啉二硫代2 ，4 二酮，再以此 为亲偶极体与靛红和肌氨酸生成的i ，3 - 偶极体在未见文献报道的催化剂b a c i ：蒙 脱土k 1 0 的催化下，同样采用三组分“一锅煮”法，合成出1 1 种新型含噻唑基的 双螺杂环化合物。实验表明，b a c l 。蒙脱土k 1 0 能大大缩短反应时间，提高反应产 率。 最后我们使用罗丹宁、芳醛、苊烯1 ，2 - 二酮和肌氨酸为原料，在m g s 0 。和三乙 胺的存在下使用四组分“一锅煮”的方式合成6 种含噻唑基的螺杂环化合物。 全文共合成含嗯唑、噻唑基的螺杂环衍生物3 3 个，所合成的化合物结构均经 取、1 hn m r 、元素分析及高分辨质谱验证。部分化合物还经过1 3 cn m r 分析。 实验过程中培养出两个新型化合物的单晶，通过对单晶的x 射线衍射分析，确定 了目标化合物精确的空间结构和立体构型，验证了在新的催化剂条件下能够得到 目标化合物。 关键词：螺杂环化合物1 ，3 - 偶极环加成 催化剂合成 甲亚胺叶立德 晶体结构 s y n t h e s i so fs p i r o h e t e r o c y c l ec o m p o u n d s o fo x a z o l e ，t h i a z o l ea n dq u i n o l i n e t h ep a p e rf o c u so nt h es y n t h e s i so fan u m b e ro fn o v e ls p i r o h e t c r o c y c l e sb yt h ei ， 3 - d i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o ni nt h ep r e s e n c eo fc a t a l y s t s 4 - a r y l i d e n e - 2 一p h e n y l o x a z o l - 5 ( 4 i - i ) - o n e ，w h i c hs y n t h e s i z e db yh i p p u f i ca c i da n d a r o m a t i ca l d e h y d e s ，a sa z o m e t h i n ey l i d e sr e a c t e dw i t hi s a t i na n ds a r c o s i n eo rp r o l i n e i nt h ep r e s e n c eo fm o n t m o d l l o n i t ek 1 0t og i v et h e1 6t a r g e tc o m p o u n d sv i a o n ep o t p r o c e d u r e c o m p a r e d 、i t ht h ed i f f e r e n tc a t a l y s t s w ef o u n d t h a tm o n t m o i l l o n i t ek 1 0 w a sa ne f f i c i e n tc a t a l y s t w ea l s ou s e d5 - a r y l i d e n e 一2 - t h i o x o t h i a z o l i d i n - 4 - o n ew h i c hw a ss y n t h e s i z e db y r h o d a n i n ea n da r o m a t i ca l d e h y d e sr e a c t e d 诵t ha z o m e t h i n ey l i d eg e n e r a t e df r o m s a r c o s i n ea n di s a t i nt oo b t a i nt h e1 1 t a r g e tc o m p o u n d si n t h ep r e s e n c eo f b a c l j m o n t m o r i l l o n i t ek 1 0 u s i n gt h i sn e wt a p ec a t a l y s t , t h et h r e ec o m p o n e n t r e a c t i o np o s s e s st h ev a l u a b l ef e a t u r e so fh i g h e ry i e l d sa n ds h o r t e rr e a c t i o nt i m e i nt h ee n d , w eg o tt h e6s p i r o c o m p o u n d sv i at h ef o u rc o m p o n e n t sr e a c t i o nw h i c h c o n t a i n st h o d a n i n e ，a r o m a t i ca l d e h y d e s ，a c e n a p h t h y l e n e 一1 ，2 - d i o n ea n ds a r c o s i n ei n t h ep r e s e n c eo fm a g n e s i u ms u l f a t ea n dt r i e t h y l a m i n e 3 3s p i r o h e t e r o c y c l ec o m p o u n d sw e i es y n t h e s i z e di nt h i sp a p e r a l lt h et a r g e t c o m p o u n d s ss t r u c t u r e sw e r ec o n f i r m e db yt h ei r , e l e m e n t a la n a l y s e sa n d1 hn m r s o m eo ft h e mw c r ef u r t h e rc o n f i r m e db y1 3 cn m ra n dh i m a s ss p e c t r a t h es t e r e o c o n f o r m a t i o n so f2n e wp a r e n th e t e r o c y c l e sw e r ea c h i e v e db yx - r a ys i n g l ec r y s t a l a n a l y s e s t h er e t r o - c y c l o a d d i t i o nr e a c t i o no fc y c l o a d d i t i o ns t y l ew a sd e t e r m i n e db y x - r a ys i n g l ec r y s t a la n a l y s e st o o a tt h es a m et i m e ，x r a ys i n g l ec r y s t a la n a l y s e s f u r t h e rc o n f n m e dt h ec a t a l y s t sv a l i d i t y t h er e g i o s e l e c t i v i t ya n ds t e r o s e l e c t i v i t yo ft h e r e a c t i o nw a sa l s od i s c u s s e d k e y w o r d s ：s p i r o - h e t e r o c y c l e s 1 ，3 - d i p o l a rc y c l o a c l d i t i o n a z o m e t h i n ey l i d e c a t a l y s t s y n t h e s i sc r y s t a ls t r u c t u r e 论文中使用的符号说明 1 m pm e l t i n gp o i m ，熔点，单位吣。 2 t i t h i nl a y e rc h r o m a t o g r a p h y , 薄层层析或薄层色谱。 3 1 hn m r , p r o t o nn u c l e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e , 氢质子核磁共振，即核磁共振氢 谱。 4 1 n 懈，c a r b o n - 1 3n u d e a rm a g n e t i cr e s o n a n c e ，c - 1 3 同位素核磁共振，即核 磁共振碳谱 5 i r , i n f r a r e ds p e c t r o s c o p y , 红外光谱，论文中的所有红外光谱均是用傅立叶变 换( f o u r i e rt r a n s f o r m ) 技术得到的。 6 m s ，m a s ss p e c t r o m e t r y , 质谱。 z4c h e m i c a ls h i f t 核磁共振中的化学位移，无量纲单位。 8 屿w a v e n u m b e r , 红外光谱中的波数，单位c m 一。 9 j ，c o u p l i n gc o n s t a n t , 核磁共振中的偶合常数，单位i k 。 1 0 o r t e pd r a w i n g ，o a kr i d g et h e r m a le l l i p s o i dp l o td r a w i n g , x 射线单晶衍射中 原子位次编排示意图( 即，用棍棒式表示的标有原子编号的分子结构图) 。 1 1 m c r , m u l t i c o m p o n e n tr e a c t i o n ，多组分反应。 1 2 t i - i f ，t e t r a h y d r o f u r a n , 四氢呋喃。 1 3 t m s ，t e t r a m e t h y l s i l a n e ，四甲基硅烷。 1 4 m k 1 0 ，蒙脱土m o n t m o r i l l o n i t ek i o 1 5 l i t 1 i t e r a t u r e 删) 青岛科技大学研究生学位论文 独创性声明 本人声明所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得 的研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢中所罗列的内容以外， 论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含本人已用于其 他学位申请的论文或成果。与我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均 已在论文中做了明确的说明并表示了谢意。 申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。 本人签名 日期：年月日 关于论文使用授权的说明 本学位论文作者完全了解青岛科技大学有关保留、使用学位论文的规定，有 权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借 阅。本人授权学校可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索， 可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存、汇编学位论文。本人离校后发表或 使用学位论文或与该论文直接相关的学术论文或成果时，署名单位仍然为青岛科 技大学。( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 本学位论文属于： 保密口，在年解密后适用于本声明。 不保密口。 ( 请在以上方框内打“”) 本人签名 导师签名 日期： 日期： 年月日 年月日 引言 碳环化合物中的一个或多个成碳原子被o 、s 、n 、s e 、p 、a g 、s b 等非碳原 子取代后的化合物，即为杂环化合物。杂环化学是研究杂环化合物的分子结构， 物理和化学性质，制法及其应用的一门学科，是有机化学的重要组成部分。杂环 在分子生物学、有机合成化学、医药化学、染料化学、农药化学中有着广泛的应 用。杂环化学的研究越来越引起人们的重视，是目前化学学科的一个活跃研究领 域。 螺杂环化合物作为一类结构特殊的杂环，往往具有多种显著的生物活性，广 泛存在于天然产物中，它的合成一直是化学家所研究的重要课题。 1 3 偶极环加成反应是合成五元杂环的常用方法。偶极体与带环外双键的化 合物的1 ，3 偶极环加成反应是合成螺杂环化合物的重要方法之一。本论文主要研 究新型母体环系螺杂环化合物的合成。通过选择适宜的亲偶极体与具有较高反应 活性的偶极体，经l ，3 偶极环加成反应“一锅煮”方式合成螺杂环化合物，为先 导化合物的筛选提供结构新颖的新化合物；并研究不同的催化剂对该类反应的影 响，为今后寻找高效的催化剂提供基础。 多组分反应( m u l t i - c o m p o n e n tr e a c t i o n ，m c r ) 是指3 个或3 个以上的起始原料 进入反应，用一锅煮( o n e p o tp r o c e d u r e ) 的方法最终生成一个最终产物，在最终产 物结构中含有所有原料的片断的合成方法。由于很多m c r 在原子经济性、环境友 好性、步骤的简化、资源的有效利用等方面占有很大的优势，更加接近理想的合 成反应，同时，m c r 可以实现快速大量地合成具有结构多样性和复杂性的化合物 并建立相应的化合物库，已引起了化学家的关注，使得m c r 在药物发现、农药化学 和有机合成等方面得到了广泛的应用。 青岛科技大学研究生学位论文 第一章文献综述 1 1 1 ，3 一偶极环加成反应 1 , 3 偶极体系【1 1 ，为近代1 3 一偶极环加成反应的理论研究和合成应用奠定了重要的 子( 1 ) 与亲偶极体的重键发生分子间或分子内【3 + 2 】的环加成反应，形成五元杂 v + 。i e 一仓仑 ( 1 )( 2 ) 。 一 du l ，3 偶极子是在三个原子中有一个正电和一个负电中心并具有四个石电子的 体系，一般可以分为烯丙基阴离子型和炔丙基丙二烯阴离子型两类”】，烯丙基阴 离子型偶极体的特点是在垂直于偶极体平面的三个平行的p z 轨道上有4 个电子， 而且偶极体是弯曲的。属于这类的偶极体有甲亚胺叶立德、羰基叶立德、硫羰基 叶立德、硝酮等。炔丙基丙二烯阴离子型偶极体为线性的，它有一个多余的石 轨道，不参与共振结构和反应。这类偶极体包括腈氧化物、重氮化物和重氮甲烷 等( 图卜2 ) 含嚼唑、噻唑基螺杂环化合物的合成 n 为中心原子 烯丙基阴离子型偶极子 o 为中心原子 c 奇弋甲聪啦德舵岫a e 一c = o k 羰德- t a e c 书文 甲亚胺亚胺舡m e t n t n e 咖e s 品一r 羰基亚胺c a r “。，- l i m i n e s 年8硝酮n i t r o n e 品一8 羰基氧化物c a r b o n y lo x i d e 、2 限 一咖m s n = o 一良一n i t r o s i m i n e s n 2 f ；i 弋 亚胺基偶氮a z i m i n e s 。一鼠 n = 。n - 。o 氧化偶氮化物a z 弧yc 。叩。u n d s n ：。o 一8亚硝基氧化物n i t r o s o x i d e s o = 。n 一8 硝基化合物n i t r oc o m p o u n d s o = 。o e o 臭氧o z o n e 一o 硝基化合物 n d s。一9 臭氧 炔丙基丙二烯阴离子型偶极子 0o 一c 三n c ： 睛叶立德n i t r i l ey l i d e c 璺埽睛亚胺n i t r i l e1 m i n e s w 蠹文 oe ) n _ = n - - n oo o e c 三n o 睛氧化物n i t r i l eo x i d en 三n - o 图1 - 2 1 ，3 一偶极体的分类 f i g 1 - 2c l a s s i f i c a t i o no f t h e1 。3 - d i p o l a r 重氮甲烷d i a z o a l k a n e s 叠氮化物a z i d e s 氧化亚胺n i t r o u so x i d e 1 ，3 偶极体的稳定性差别很大。叠氮、硝酮等是可离析的稳定化合物，而腈氧 化物、重氮化物和腈亚胺等稳定性较差；更不稳定的是腈叶立德、甲亚胺叶立德 等只能在反应过程中产生和使用。 亲偶极体系可以由c ，n ，0 等原子组成，常见的类型有：1 含有双键和8 隅 稳定结构；2 不含双键，但有8 隅稳定结构；3 含有不饱和基团的卡宾和氮烯 体系；4 中心为饱和的1 3 偶极体系，常见的类型见图卜3 0 1 ： 2 青岛科技大学研究生学位论文 n c c - - - - - - c c n ，c f 3 c - - c c f 3 ，r 0 2 c x 3 三- - - - c o d 2 r r 1 0 c c _ _ = 0 3 0 r 2 b e n z y a e , r 2 c - ；c c 0 2 r c i t - = c c 0 2 rr 2 c = c r 2 r 2 c = c h 毋= m e ，耻r 1 刮崎l ，a i y l 心= a f y l ，h c i c i r y i ) 哮争n k c - h 圪灿：珐： 图1 - 3 部分亲偶极体 f i g 1 - 3 s o m eo f d i p o l a r o p h i l e s 在使用1 3 偶极环加成反应合成目标化合物的策略大体上可分为两类： 1 利用1 , 3 偶极环加成反应，形成目标化合物中关键的五元杂环母核；或经 简单的还原开环，即可得到特定结构的目标分子。例如w i l l s t a t t e r 4 1 以1 6 步反应 完成了历史上第一个人工合成的颠茄酮( 5 ) ，随后经r o b i n s o n g 改进，到了七十 年代，b a p a t 等 6 1 和t u f a r i e l l o 掣7 】分别利用硝酮( 4 ) 的分子内1 , 3 偶极坏加成反 应方便的得到( 图1 4 ) 留一自h 一 ( 4 ) m e 詈胬 i - o h 一 + p 、+ 1 r i 面 i - m e 、呀h 乜一j 图1 - 4 颠茄酮的合成 f i g 1 - 4 s n t h e s i so f t r o p i n o n e 2 利用五元杂环的反应活性，通过一系列反应，实现官能团的变换，完成目 标化合物的全合成。例如，生物素b i o t o n ( 6 ) 是人和动物体内重要的维生素， 通过腈氧化物( 1 1 ) 的1 ，3 一偶极环加成得到五元杂环母核( i s o x a z o l i n e 1 0 ) 。后者 经过多步反应，完成了( 6 ) 的全合成嗍( 图1 - 5 ) 3 含嚼唑、噻唑基螺杂环化合物的合成 0 坷磊 一 ( 6 ) 哩 哆o - “2 一p 一+ 的 1 。3 一偶极环环加成的反应速率不受溶剂的介电常数、极性的影响 9 1 ；反应容 易进行，具有较负的活化熵a s 埘，同时具有立体、区域、非对映异构体的专一 性和选择性【1 l j 。 1 3 偶极环加成反应是d i e l s - a l d e r 反应的很好补充，此反应通过简单的起始原 料，可以合成出复杂的五元杂环，因此这个反应成为合成天然产物及药物的非常 重要的方法，现已经吸引越来越多的化学家从事这方面的研究。 1 21 3 一偶极环加成反应机理 1 , 3 偶极环加成反应涉及偶极体的4 个石电子和亲偶极体的2 个石电子。1 , 3 偶极 环加成反应机理有两种观点，一种是认为该反应是通过环状过渡态协同进行的， 其机理符合6 电子周环反应的w o o d w a r d - - h o f f m a n n 规则【场，偶极体的三个p z 轨道 和亲偶极体的两个p z 轨道是平面结合的。协同的1 ，3 偶极体环加成反应的过渡态 是由底物的前线轨道( f m o ) 控制【1 3 1 ，这就意味着所有的新键是同时产生，但并 不是一定是在一定时间同时存在，这个由最终产物可以说明，如图1 6 这个例子中， 顺丁烯( 1 2 ) 与假想的偶极子( 1 3 ) 反应得到唯一的产物( 1 4 ) 。 + g 苫一l ￥i 一诳 o i “、b 4 i“、b “ ( 1 2 ) ( 1 3 ) 。 ( 1 4 ) 图卜6 由前线轨道( f m o 怅制产物的例子 f i g 1 - 6 t h e e x a m p l e o f p r o d u c t c o n t r o l l e d b y f m o 青岛科技大学研究生学位论文 如果这个反应不是协同进行，而是分两步进行，那么顺丁烯( 1 2 ) 在反应过 程中构型会发生变化，反应得到的产物( 1 5 ) 与( 1 4 ) 为同分异构体。如图1 7 所示。 + 咎一 ( 1 2 ) o ( 1 3 )一 蟹 一鼍 图i - 7 假想分步反应的例子 f i g 1 - 7 t h ee x a l 呷| e o f m a c t l o n c a r r i e d b y t w o - s t e p 另一种观点认为1 3 偶极环加成反应为双游离基和偶极中间体的反应历程 t 4 1 。h u i s g e n 等系统的研究了1 ，3 偶极环加成的机型1 5 】，肯定了1 ，3 偶极环加成 是以协同反应机理进行的。 1 31 3 一偶极环加成反应区域及立体选择性 飞￥ 飞专 、矿+ 爻一择性 ) + 导( r 卜性 内型 、 内型7 非对映异构体 图卜81 ，3 - 偶极环加成反应区域及立体选择性 1 8r e g i oa n ds t e r os e l e c t i v i t yo f1 ，3 m i p o l a rc y c l o a d d i t i o nr e a c t i o n s 烯烃与偶极体的反应主要包括三种选择性问题“，以烯烃与甲亚胺叶立德的 反应为例( 图卜8 ) ，在图卜8 中的反应( 1 ) 中出现了区域选择性。如果烯烃带有 取代基，这个取代基所连的碳原子可以加到带电荷的碳原子上，得到2 ，4 - - - 取 代吡咯烷，也可加到双键端碳原子上，得到2 ，3 一二取代吡咯烷。1 ，3 - 偶极环加 5 够。 廷or 心对 含咏唑、噻唑基螺杂环化合物的合成 成反应的区域选择性主要由底物的电子和空间因素控制【1 7 1 。每一个区域异构体包 括一对非对映异构体，即内型和外型异构体。1 3 偶极环加成反应的内型外型选 择性主要由底物的结构或催化剂控制。内型外型选择性也是非对映选择性的一 种，每一个非对映异构体包含一对映异构体。 1 4 甲亚胺叶立德( a z o m e t h i n ey l i d e s ) 偶极体系 亚甲胺叶立德( a z o m e t h i n ey l i d e ，c = n + _ c 一) 作为c + n c 一型的l ，3 偶极 子，早在2 0 世纪6 0 年代由h u i s g e n 发现并应用于有机合成【堋。如今，亚甲胺叶立德 参与的f 3 + 2 1 偶极环加成反应已成为最为普遍而有效的含氮五元杂环的合成方法 之一广泛地应用于药物化学、组合化学、天然产物化学、纳米材料化学等领域， 是当今化学领域的热点之- - 埘。 甲亚胺叶立德是由一个氮原子和两个末端s p 2 杂化的碳原子组成的一个平面 分子。由于甲亚胺叶立德偶极体比其它偶极体的结构复杂，其环加成反应具有立 体选择性，使其成为有机合成化学中最有吸引力的1 ，3 偶极体之_ 2 0 1 。其与烯烃 的环加成反应生成的吡咯烷衍生物是许多生物碱的骨架。由于甲亚胺叶立德种类 繁多且易得到，使其在有机合成中得到广泛应用。 甲亚胺叶立德的研究主要包括：( 1 ) 能够从易得的起始原料高效地生成各种甲 亚胺叶立德；( 2 ) 各种甲亚胺叶立德对不同烯烃亲偶极体的高反应性；( 3 ) 充分理解 甲亚胺叶立德在环加成反应中的几何构型；( 4 ) 解释甲亚胺叶立德的1 ，3 一偶极环加 成反应中选择性的决定因素。 在7 0 年代末期，甲亚胺叶立德的研究集中在杂芳基n - 叶立德和高度稳定的 叶立德【2 1 蚓。因为当时制备甲亚胺叶立德唯一可行的方法是亚胺盐的脱质子法和 吖啶的热解开环法。含氮芳杂环如吡啶、喹啉、异喹啉和噻唑的亚胺盐脱质子法 广泛用于合成许多杂芳基n - 叶立德。这种方法目前仍是最有效和应用最广泛的合 成杂芳基n 叶立德的方法。而吖啶的热解开环是合成至少有一个吸电基稳定的甲 亚胺叶立德的较好方法。 、m e j s 吲发现的脱硅烷基合成甲亚胺叶立德法表明不含吸电基的甲亚胺叶立 德也能容易的生成，而且这些甲亚胺叶立德有相当的稳定性，其对亲偶极体有高 的反应性。 g r i g g i 刎发现了亚胺盐与甲亚胺叶立德的互变异构现象，拓展了酯稳定的甲亚 胺叶立德的合成用途，因为它们易于得到且在环加成反应中有高的立体选择性。 生成甲亚胺叶立德主要有两大类基本方法。第一种方法是亚胺盐的a 位正电 荷基团的消除。被消除的基团可以是硅烷基阳离子、质子或质子与二氧化碳；第 6 青岛科技大学研究生学位论文 二种方法是甲亚胺叶立德的可分离的异构体的互变异构。 1 4 1 甲亚胺叶立德的一些具体合成方法 ( 1 ) 吖啶热解开环法： h e m e 和p e o w y 闭在1 9 6 5 年第一次报导了吖啶c - c 键裂解生成甲亚胺叶立德 的方法。1 , 2 , 3 三苯基吖啶( 1 6 ) 在甲苯中回流，在乙炔基二羧酸乙酯的存在下， 生成的甲亚胺叶立德( 1 7 ) 被乙炔基二羧酸乙酯捕获，得到1 , 2 , 5 三苯基3 吡咯 烷3 a 二羧酸乙酯( 1 8 ) p h p h 尸厶 ( 1 a ) p h p h h 尉p h ( 1 7 ) 图卜9 吖啶热解开环法合成甲亚胺叶立德 瑰1 - 9 t h e o p e n - l o o p o f a c r i d i n e m e t h o d t o s y n t h e s i sa z o m e t h i n e y l i d e s ( 1 8 ) ( 2 ) 脱硅烷基法： 1 9 7 9 年v d e j s 和m a r t i n e z z 3 报道了一种新的生成氮、硫和磷叶立德的方法。 该方法用三甲基硅烷基甲基三氟甲基磺酸酯对胺、亚胺、硫化物或膦化物的杂原 子烷基化，然后用氟离子脱去硅烷基。 以合成甲亚胺叶立德为例，用三甲基硅烷基甲基三氟甲基磺酸酯在乙腈中室 温下处理亚胺，得到相应的三氟甲基磺酸亚胺盐，当亚胺盐形成后，在同一反应 器中用氟化铯脱去硅烷基得到相应的甲亚胺叶立德，可由乙炔基二羧酸甲酯捕 获。 r 2 r 1 c = n r 3 + 峨s t 哪峨m ，e 。c n 嗽：r 3 瞄；。兰一一畦 r t n t 卢u12 图卜1 0 脱硅烷基法 f 噜1 1 0t h ed e - s i l i c a n y lm e t h o d 这种通用方法可以生成不稳定的甲贬胺叶立德。人们用亚胺的v e d e j s - - m a r t i n e z 方法合成了许多不稳定的甲亚胺叶立德1 2 6 - 捣1 。 7 含嚼唑、噻唑基螺杂环化合物的合成 ( 3 ) 互变异构法： ， a 氨基酸酯亚胺的氮原子的a 氢酸性很强，它脱去质子形成的共轭碱可以同 时被亚胺和酯基稳定。当得到的n - 质子化甲亚胺叶立德偶极体有显著的稳定性 时，旺氢可以迁移到邻位的氮原子上。 ii 一5 2 n 一6 0 0 0 1 3 。一一g 一8 瑚 图卜1 l 互变异构法 f i g 1 - 1 1t h ei n t e r c o n v e r s i o no fi s o m e r i s mm e t h o d g 啦g 首先报导了甲亚胺叶立德作为亚胺的互变异构体存在的证据。 当o 氨基酸酯的亚胺与不同的亲偶极体在苯或甲苯酯回流时，能以高收率得 到吡咯烷或3 毗咯啉2 - 羧酸酯。这些杂环化合物是由甲亚胺叶立德与亲偶极体的 l - 3 偶极环加成反应得到的。这就证明了n - 氨基酸酯亚胺与甲亚胺叶立德存在热 平衡。 叫洲善龇一叫c 辑善c o 啪竺n - 世h 1 4 长。 r h c 2 n 一8 一o m 8 r 1 h c 。i ：i 一8 一。0 0 m 8 “1 ) 。i ? 采 餐 图1 - 1 3 脱质子法 f 垃1 1 3t h ed e - p r o t o nm e t h o d d e y n l p 旧首先报导了此类方法。他用三氟甲基磺酸甲基酯对亚胺进行n - 烷基 化，然后用二( 三甲基硅烷基) 氨基钠脱去n 氢，得到甲亚胺叶立德。 8 青岛科技大学研究生学位论文 = 生 胁卜鼠 附 吉u t 图1 - 1 4 脱质子法合成甲亚胺叶立德 f 遮1 1 4t h ed e - p r o t o nm e t h o ds y n t h e s i z ea z o m e h i n ey l i d c s ( 5 ) 脱羧法： r i z z i l 3 3 1 首先发现了甲亚胺叶立德偶极体与脱羧缩合有关。将肌氨酸和二苯甲 酮在1 7 0 c 共热，得到3 甲基2 ，2 , 5 , 5 四苯基嗯唑啉，这与甲亚胺叶立德加成到羰 基上的产物一致。 这个过程也许包括内铵盐型羧酸酯亚胺盐的生成，随后脱羧生成不稳定的甲 亚胺叶立德。 牛0 + s 甲一材寻o o t - 一c 剞苔一c * 5 图1 - 1 5 脱羧法 f 毽1 - 1 5t h ed e e a r b o x y l a t i o nm e t h o d s 这是第一个由伽氨基酸和羰基化合物经脱羧过程生成甲亚胺叶立德的报导。 b i l g e 刚提出n - j r 代洳氨基酸与羰基化合物的脱羧缩合过程包括一个环状的5 嗯 唑烷酮中间体的生成。其机理如下( 图1 - 1 6 ) ： o c 一+舢一一博一岭一 * 舢一一黄一岭一 * 图1 - 1 6 脱羧法合成甲亚胺叶立德 f 塘1 - 1 6d e c a r b o x y l a t i o nm e n h o d ss y n t h i z ee a e d l j n ey l i d e 由脱羧法生成的甲亚胺叶立德在合成中应用广泛。常用的n 取代甘氨酸包括 肌氨酸、n 苄基甘氨酸和n - 苯基甘氨酸，这些氨基酸与芳香醛、酮和甲醛经脱羧 生成甲亚胺叶立德【3 5 调。 1 4 2 甲亚胺叶立德( a z o m e t h i n ey l i d e s ) 偶极体系在有机合成中的应 用 9 谛。 盹 附 含曝唑，噻唑基螺杂环化合物的合成 自1 9 7 8 年以来，由于脱硅烷基法、互变异构法和脱羧法等其它生成甲亚胺 叶立德偶极体的方法为人们所熟知，能够得到的甲亚胺叶立德也越来越多。甲亚 胺叶立德的化学得到完全改变。 甲亚胺叶立德偶极体系在合成含有螺环结构的化合物中有广泛的使用，是合 成螺杂环化合物的重要方法。而许多螺环化合物具有很好的疗效和生物活性 3 7 - 4 0 1 日益受到越来越多多的化学家所关注。 r a g h u n a t h a n 等以2 - 芳亚甲基环己酮为亲偶极体与靛红和肌氨酸生成的甲亚 胺叶立德发生【3 + 2 】环加成反应，生成含有吲哚基和吡咯烷基的双螺环化合物【4 1 1 。 该反应具有良好的区域选择性，得到了唯一的目标产物( 图1 1 7 ) 。 + 吼一坚m e t h a n o l o r r e f l e x 图1 1 7 甲亚胺叶立德与单芳亚甲基合成螺杂环化合物 f 塘1 1 7s p l r oh e t y c l e sc o m p o u n d ss y n t h e s i z e db ya z o m e t h i n ey l i d e sa n dm o n o - a r y l n l c t h e n c r r a g h u n a t h a n 等人又用双芳亚甲基亲偶极体与靛红和肌氨酸生成的甲亚胺叶 立德发生环加成反应得到唯一的双螺杂环产物，该反应同样具有良好的区域选择 性 4 2 1 ( 图卜1 8 ) 。 滞 。 反 青岛科技大学研究生学位论文 0 r 黼- - - - - - - r 0 1 3 删- - c i t 2 - c 0 伽 图1 - 1 8 甲亚胺叶立德与双芳亚甲基合成螺杂环化舍物 f i g 1 - 1 8s p i r oh e t e r o c y c l e sc o m p o u n d ss y n t h e s i z e db ya z o m e t h i n ey | l i d e sa n dd i - a r y l m e t h e n e 甲亚胺叶立德偶极体系在合成富勒烯的衍生物的过程中也有广泛的使用，例 如a k a s a k a 及他们的小组利用甲亚胺的1 ，3 - 偶极环加成反应合成出l a c 8 2 为母 体的含吡咯基的大分子化合物，该反应具有很好产率及选择性1 4 3 1 。 一专协i c - i 图卜1 9 甲亚胺叶立德与c 。z 反应得到含吡咯基的富勒烯 f 毽1 - 1 9f u l l e r e n ec o n t e n t e dp y r i d i n es y n t h e s i z e db ya z o m e t h i n ey l i d e sa n d l a if e n g 等也利用甲亚胺叶立德与c 8 2 中的双键发生偶极环加成反应，在c s 2 结构 中引入吡咯烷，在这个反应中发现g d c s 2 的反应活性要比单纯的c 6 0 反应活性高 m 。 这些反应具有d i e l s - - a l d e r 反应f 4 5 1 ，b i n g e l 嗍等反应没有的优点，例如较高的 产率和良好的反应选择性和制备的简便性，经过结构修饰的足球烯中可以作为一 些特殊的材料而使用，例如，一种经过结构修饰的c 可以作为高效液相色谱中 的固定相使用1 4 7 1 ，还可以作为一种功能性的缩氨酸【耜l ，这个反应在制备足球烯衍 1 1 含嗯唑、噻唑基螺杂环化合物的合成 生物方面有着广阔的应用前景。 以甲亚胺叶立德为偶极子的1 。3 环加成反应在天然产物合成中也有广泛的应 用 4 9 - 5 4 。其主要用于生物碱中孤立的或稠合的吡咯烷骨架的建立。 w i l l i a m s 5 5 l 在合成具有抗癌活性的螺i 吡咯烷3 , 3 羟吲哚】类生物碱 s p i r o t r y p r o s t a t i n 时采用甲亚胺叶立德的1 ，3 偶极环加成反应完成了一步关键的 转化。即由3 甲氧基3 甲基1 丁胺与5 , 6 - - 苯基2 吗啡啉酮原位生成的手性甲亚 胺叶立德和伽乙氧羰基乙亚甲基羟吲哚反应得到关键的中间体，然后经多步转化 得到s p i r o t r y p r o s t a t i n 类生物碱。 咂 黻一葛”“。葫。龟 嚼 s p i m 劬p 协舳 图l 一2 0 生物碱s p i r o t r y p t o s t a t i n 的合成 f i g 1 - 2 0 t h e s y n t h e s i s o f s p i r o u y p r o m t i n c 0 l i nw g 等人以含味唑基的a ，b 不饱和羰基化合物为亲偶极体，与甲亚胺叶立 德进行【3 + 2 】环加成生成丫- l a c t a m 生物碱冈。 i o e + 入n 图l 一2 1y l a c t a m 生物碱的合成 f i g 1 - 2 1t h es y n l h 锚i s0 f t ia c 妇m k 青岛科技大学研究生学位论文 g i o v a n n i 等以含有不饱和双键的吲哚和甲基甲亚胺叶立德为原料，很方便的 合成出三环羟吲哚生物碱( - ) - h o r s f i l i n e 阋 悯辞一m 谢一悯详- - w m e悯瞬o + e 一详一悯详 图1 - 2 2 生物碱0 - h o r s f l l i n e 的合成 飚1 - 2 2 t h es y n t h e s i so f ( - ) h 0 胡i n c 分子内甲亚胺叶立德环加成反应能够高区域选择性和立体选择性地合成含 氮的稠和或桥式的双环化合物，是合成某些多环天然产物的重要手段【5 川。 b a r r yb 等人从取代苯甲醛亲偶极体经4 步得到生物碱m a r t i l l i 【5 9 】。取代 苯甲醛亲偶极体与n 苯基氨基乙酸生成n 苯基甲亚胺叶立德中间体，后者经分子 内1 3 偶极环加成反应得到关键中间体，然后一系列反应得到生物m a r t i n e l l i n e m a r t i n e l l i n e 图1 - 2 3 分子内1 , 3 - 偶极环加成反应合成生物碱m a r t i n c l l i n e f i g 1 2 3t h em a r t i n e l l i n es y n t h e s i z e db yi n t r a - m o l l a rc y c l o a d d i t i o n p r a b a lb a n e r j e e 等人也是先得到关键中间体，然后通过分子内的1 3 偶极环加成 反应得到生物碱( 分p a i l c r a c i n e 嗍。 含嚼唑、噻唑基螺杂环化合物的合成 生物碱任h 删脯 图卜2 4 分子内1 ，3 - 偶极环加成反应合成生物碱( ) - p a n c r a c i n e 飚1 2 4t b e ( e ) - p a n c r a c i n es y n t h e s i z e db yi n t r a - m o l e c u l a rc y c l o a d d i t i o n b e n j a m i n 等以2 一甲基吲哚为原料通过五步，实现了目标产物的全合成，其中也 是利用分子内甲亚胺叶立德环加成作为关键一步得到目标化合物。 3 朗“即l j b p 2 0 q 吼o k1 0 c 卧彤 n a h m d s ， 1 1 - 1 f - 7 8 c o 啪 r n 7 “ c o 洲8 3 明p o c bd m f c h 2 c 1 2 h 止l h n a o hc 2 m ) r 、n a c o , p h m e 1 1 0 。1 - 5 ( i 图1 - 2 5 分子内1 ，3 一偶极环加成反应合成目标产物 f 毽1 2 5t h et a r g e tc o m p o u n ds y m h e s l z e db yi n t r a - m o l e c u l a rc y c l o a d d i t i o n 类似的利用分子内甲亚胺叶立德环加成反应还有很多【6 1 州，正因为其高区域 选择性和立体选择性的特点而受到日益广泛的关注。 1 4 e 眺 厂 舻嗲0 k 伍 青岛科技大学研究生学位论文 1 5 具有生物活性的螺杂环化合物 医学与药物学的进展在许多方面与新的具有生物活性的化合物的合成有关。 大多数具有生物活性的化合物的基本结构是含氮、氧和硫原子的杂环。从2 0 世纪 六、七十年代起，生物学家和药物学家陆续发现，在从自然晃分离得到的具有生 物活性的物质中，具有螺环结构的化合物占有相当的比例”。另外，由于螺环 类化合物分子结构的特殊性分子量小，但所占空间体积较大，计算机模拟显 示含有这类“药物模板”的分子往往具有各种各样的药物活性。因此，螺环类“药物 模板”分子一直是世界医药研究和开发的热点，许多具有螺环结构的化合物也被作 为药物先导化合物的重要来源。也正是基于以上原因，近年来，设计并合成各式 具有螺环结构的分子一直是有机合成化学的一个热点。 经过3 0 多年的研究开发，许多具有氮螺环结构的化合物被证实具有各种各样 的生理和生物活性，其中多种螺环类衍生物已被证明具有前景广阔的治疗作用 陋，如抗抑郁、抑制新生血管的生成( 抗肿瘤) 、抗血小板的凝聚( 抗血栓) 、抗 阿尔海默茨病( 老早性痴呆) 等。目前，在己上市的螺环类药物中最为引人注目的 抗抑郁药丁螺环酮( 如图卜2 6 ) ，即是以氮螺环分子结构为主要骨架的一线抗 抑郁症用药。经过多年临床验证，该药具有优越的疗效和安全性。 盯。曲 o 图1 - 2 6 丁螺环酮的结构式 飚1 - 2 6t h es t r u c t u r eo fb u s p i r o n e 8 氮螺f 4 期癸烷7 ，9 - - - 酮的衍生物具有精神治疗活性，被用于神经失常的治 疗，精