肺癌最新的靶向治疗医学PPT.ppt

肺癌分子靶向治疗的最新总结,1,.,1.驱动突变的靶向治疗,目前，驱动突变包括常见的EGFR突变、KRAS突变、ALK易位，以及不常见的ROS1易位、RET易位、BRAF突变、HER2突变、NTRK易位、MET扩增或突变。,2,（1）EGFR突变,多项大型III期临床试验证实表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗EGFR突变阳性期非小细胞肺癌（NSCLC）的效果优于化疗，因此几乎所有的指南都推荐EGFRTKI（如吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼）作为EGFR突变阳性NSCLC的一线治疗方案。,3,LUX-lung3，LUX-lung6显示，不同位点的EGFR突变的患者对不同的EGFRTKI的反应存在差异。相比一代TKI类药物，第二代TKI类药物阿法替尼能够显著提高第19号外显子（del19）EGFR突变患者的OS，而对第21号外显子突变无显著优势。LUX-lung7显示阿法替尼的疗效优于吉非替尼，二者的中位PFS分别为11.0月和10.9月，HR为0.73，P值为0.0165。,4,以上结论需要更多证据支持。有临床研究指出，第一、二代TKI疗效无区别。,5,奥希替尼是EGFR-TKI第三代用药，用于EGFR的T790M（第20外显子第790位密码子错义突变）、第20外显子插入突变，用于原发病灶和脑转移灶效果较佳，是阿法替尼耐药后的选择。,6,药物的选择应该综合考虑患者的体力状态、治疗的便利性以及不良反应，如吉非替尼更易发生肝毒性反应，而阿法替尼更易发生腹泻和皮肤毒性反应。,7,为了提高疗效，也有研究尝试联合应用EGFRTKI和细胞毒药物或贝伐单抗。日本Kyuhu癌症中心等机构的Beta-lung研究显示，厄洛替尼联合贝伐单抗相比单独使用厄洛替尼能够显著提高EGFR突变阳性患者的无进展生存期（PFS）。,8,（2）KRAS突变,KRAS突变是肺癌最常见的驱动突变，但其靶向药物的发展并不乐观。KRAS突变有很多不同的类型，它们可能刺激不同的下游通路。此外，KRAS突变与TP53、STK11等基因突变相关，不同共突变的肿瘤具有不同的基因表达模式，因此可能需要不同的治疗。KRAS突变与TKI固有耐药相关。,9,.,（3）ALK易位,3%11%的中国NSCLC存在间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因易位。研究显示克唑替尼、色瑞替尼及艾乐替尼能够显著延长ALK阳性肺癌患者的PFS，但克唑替尼的耐药不容忽视，其最主要的耐药机制是ALK继发突变。,10,（4）ROS1易位,NSCLC患者中约有1%2%存在ROS1基因易位，以腺癌、年轻患者、不吸烟者为主。克唑替尼已被FDA批准用于ROS1阳性NSCLC患者的治疗。,11,（5）RET易位,NSCLC患者中约有1%2%存在RET基因易位，不吸烟者、年轻腺癌或鳞癌患者中多见。多靶点TKI对RET激酶有效，如凡德他尼、阿帕替尼等，目前处于临床1或2期试验阶段。,12,2.肿瘤细胞增殖和存活相关的重要分子,主要包括EGFR单克隆抗体和抗血管生成剂,13,.,EGFR信号通路在肺癌形成过程中发挥着重要作用，EGFR蛋白广泛表达于发育不良的支气管，鳞状细胞癌多见EGFR的过表达和激活。研究显示EGFR单抗能改善鳞状细胞癌的总生存，Necitumumab已被FDA和EMA批准用于晚期鳞癌患者的治疗。,14,血管生成是NSCLC发生、生长和转移的必经过程，血管表皮生长因子（VEGF）是血管生成的主要调节分子，VEGF表达增加往往提示预后不佳，VEGF受体拮抗剂在临床试验中显示出良好的疗效，其中贝伐单抗、雷莫芦单抗已被EMA和FDA批准用于临床治疗。,15,3.免疫检查点,近年来肿瘤细胞于肿瘤微环境的关系受到越来越多的关注，尤其是肿瘤细胞躲避免疫监视即免疫逃逸的分子机制。,16,抑制性检查点分子是目前最常见的免疫治疗靶点，包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）、程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）。,17,CTLA-4能够抑制激活的T细胞结合树突状细胞表面的CD80或CD86。PD-L1或PD-L2通过结合T细胞表面的PD-1同样