（应用化学专业论文）手性二苯基乙二醇衍生物的合成、结构表征及催化性能研究.pdf

摘要 不对称催化是手性合成中极富前景的发展方向，其中新型手性催化剂是不对称 催化研究的核心内容。本文以手性二醇为手性源，设计并合成了一系列含氮杂环的手 性衍生物，研究了相关化合物的晶体结构和一些手性催化剂对- - 7 , 基锌与苯甲醛加成 反应的不对称催化效果。主要工作如下： 1 、通过s h a r p l e s s 不对称双羟基化反应，合成了高纯度的( 1 r ，2 r ) 一l ，2 二苯基乙 二醇。以叔丁基二甲基氯硅烷( t b d c s ) 作为硅醚化试剂，对( 1 r ，2 r ) 1 ，2 二苯基7 , - - 醇进行单硅醚化保护，并与2 溴甲基吡啶溴酸盐、含甲氧基或- 吗啉取代的氰尿酰 氯衍生物反应，经过( n b u ) 4 n f 脱保护后得到一系列含羟基的手性衍生物。 2 、以( 1 r ，2 r ) 1 ，2 二苯基7 , - - 醇为手性源，通过与吡啶甲酸或溴甲基吡啶溴酸盐 反应合成了含吡啶的酯类和醚类化合物。 3 、以( 1 r ，2 r ) 一1 ，2 二苯基z , - - 醇为手性源，采用两种方法合成了( 1 r ，2 r ) 2 一甲氧 基一l ，2 一二苯基乙醇，并将其与氰尿酰氯的单烷氧基或单氨基取代物反应，合成了含一 个三嗪环的c 2 对称手性衍生物。将( 1 r ，2 r ) 1 ，2 - 二苯基乙醇与氰尿酰氯双取代化合物 反应合成了含两个三嗪环的c 2 对称手性衍生物。 4 、研究了化合物( 1 r ，2 r ) 1 ，2 二苯基l - - 醇- ( 4 吡啶甲酸) 酯、( 1 r ，2 r ) - 2 羟基 1 ，2 二苯基乙醇( 3 一吡啶甲酸) 酯和二( 2 一( ( 1 r ，2 r ) 一1 , 2 二苯基2 羟基乙氧基) 甲基) ) 吡 啶的晶体结构。 化合物( 1 r ，2 r ) 1 ，2 二苯基7 , - - 醇- - ( 4 吡啶甲酸) 酯的晶体结构属单斜晶系，空间 群挖l ，晶胞参数犷1 1 9 2 5 ( 1 0 ) a ，b = 5 8 2 6 ( 5 ) a ，c = 1 7 7 8 7 ( 1 5 ) a ，q = y = 9 0 。， 1 3 = 1 0 5 6 2 9 ( 1 0 ) 。，每个晶胞单元中含有两个化合物的分子。化合物( 1 r ，2 r ) 一2 羟基 1 ，2 二苯基乙醇一( 3 一吡啶甲酸) 酯的晶体结构属单斜晶系，空间群尸2 l ，晶胞参数 a = 8 9 3 9 ( 2 ) a ，b = 5 8 1 2 8 ( 1 4 ) a ，e = 1 6 1 9 1 ( 4 ) a ，o r = y = 9 0 0 ，1 3 = 1 0 0 3 0 3 ( 3 ) o ，每个晶胞单元 中含有两个化合物的分子。化合物- - ( 2 ( ( 1 r ，2 r ) 一1 , 2 二苯基一2 - 羟基乙氧基) 甲基) ) 吡 啶的晶体结构属于正交晶系，空间群p 2 1 2 1 2 1 ，晶胞参数a = 5 4 3 7 0 ( 1 1 ) a ，l o = 1 9 9 1 l ( 4 ) a ， c = 2 6 9 6 2 ( 6 ) a ，q = y = b = 9 0 。，每个晶胞单元中有四个化合物分子。这些晶体的晶 胞中都存在叫n 氢键和c h o 氢键，这些氢键作用的存在有利于晶胞的堆 积和晶体的形成。 5 、将设计、合成的含吡啶或三嗪环的六种( 1 r ，2 r ) 1 ，2 一二苯基7 , - - 醇衍生物用于 二乙基锌对苯甲醛加成反应的不对称催化中，初步研究表明，( 1 r ，2 r ) 1 ，2 二苯基乙 二醇吡啶衍生物催化的立体选择性明显高于三嗪环衍生物催化剂，催化剂的立体选择 性与其结构中手性中心上的羟基有关。 ( 1 r ，2 r ) 一l ，2 二苯基- 7 , - - 醇的醚键衍生物比酯基衍生物具有更好的光学催化活 性。( 1 r ，2 固一2 一( 2 吡啶甲氧基) 一l ，2 一二苯基乙醇在催化反应中取得了7 8 的收率和 5 6 e e 的对映选择性。 关键词： ( 1 r ，2 r ) 1 ，2 二苯基l - - 醇，衍生物，合成，晶体结构，不对称 催化 a b s t r a c t a s y m m e t r i cc a t a l y s t i cr e a c t i o nh a sr e c e n t l yb e e nt h es u b j e c to fi n t e n s er e s e a r c hi n c h i r a ls y n t h e s e sw h e r en o v e lc h i r a lc a t a l y s t sa r et h ec o r eo ft h ec o n s t r u c t i o n u s i n g 职皿) - h y d r o b e n z o i n a sc h i r o n ，as e r i e so fc h i r a ld e r i v a t i v e so fn i t r o g e n - c o n t a i n i n g h e t e r o c y c l e sw e r es y n t h e s i z e d t h ec r y s t a ls t r u c t u r e so fr e l a t i v ec o m p o u n d sa n dc a t a l y t i ce f f e c t so fs o m ec h i r a l d e r i v a t i v e so nt h ee n a n t i o s e l e c t i v ea d d i t i o no fd i e t h y l z i n et ob e n z a l d e h y d eh a v eb e e n s t u d i e d 1 t h e 俾，r ) - h y d r o b e n z o i n 、) l ，i t l1 1 i 曲e n a n t i o p u r i t yw a sp r e p a r e db ys h a r p l e s s a s y m m e t r i cd i h y d r o x y l a t i o n t h ec h i r a ld e r i v a t i v e sc o n t a i n i n gh y d r o x y lg r o u pw e r e s y n t h e s i z e df r o mt h er e a c t i o no f2 - ( b r o m o m e t h y l ) p y r i d i n eh y d r o b r o m i d e ，m e t h o x yo r n - m o r p h o l i n od e r i v a t i v e so fc y a n u r i cc h l o r i d ea n dt h em o n os i l i c o ne t h e r i f i c a t i o np r o d u c t o f 俾皿) - h y d r o b e n z o i n ，f o l l o w e db yd e p r o t e c t i o ni nt h ep r e s e n c eo f ( n - b u ) 4 n e 2 u s i n g 俾皿) 一h y d r o b e n z o i na sc h i r o n , e s t e r sa n de t h e r sc o n t a i n i n gp y r i d i n ew e r e s y n t h e s i z e db y t h er e a c t i o n w i 廿l p y r i d i n e a c i do r 2 - ( b r o m o m e t h y l ) p y r i d i n e h y d r o b r o m i d e 3 u s i n g 俾，r ) - h y d r o b e n z o i na s r a wm a t e r i a l ，t w om e t h o d sw e r es t u d i e dt o s y n t h e s i z e ( 1r ，2 r ) - 2 一m e t h o x y - 1 ，2 b i b e n p h e n y l e t h a n 0 1 t h ec 2 - s y m m e t r i c c h i r a l d e r i v a t i v e sw i t ho n es - t r i a z i n e r i n g w e r e s y n t h e s i z e d f r o m ( 1r ，2 r ) 一2 - m e t h o x y - l ，2 一b i b e n p h e n y l e t h a n o la n dt h ed e r i v a t i v e so fc y a n u r i cc h l o r i d ew h i c h w e r em o n o s u b s t i t u t e db ya l k o x yo ra m i n og r o u p t h ec 2 一s y m m e t r i cc h i r a ld e r i v a t i v e s w i t l ld o u b l es t r i a z i n er i n g sw e r es y n t h e s i z e df r o m ( r , r ) - h y d r o b e n z o i na n dt h ed e r i v a t i v e s o fc y a n u r i cc h l o r i d ew h i c hw e r eb i - s u b s t i t u t e db ym e t h o x yo rn - m o r p h o l i n o 4 t h e c r y s t a l s t r u c t u r e so f ( 1 r ，2 r ) 一l ，2 一d i p h e n y l - 1 ，2 一d i e t h y li s o n i c o t i n a t e 、 ( 1 r ，2 r ) - 2 h y d r o x y - l ，2 一d i p h e n y l e t h y ln i c o t i n a t ea n dd i ( 2 一( ( 1 足2 r ) 一l ，2 - d i p h e n y l e t h y l 一2 一 h y d r o x y e t h o x y ) m e t h y ) ) p y r i d i n e h a v eb e e ns t u d i e d t h e c r y s t a lo f ( 1 r ，2 r ) 一 l ，2 - d i p h e n y l - 1 ，2 一d i e t h y li s o n i c o t i n a t ei sm o n o c l i n i cw i t hs p a c eg r o u pp 2 1 ，口= 1 1 9 2 5 ( 1 0 ) a ，b = 5 8 2 6 ( 5 ) a ，c = 1 7 7 8 7 ( 1 5 ) a ，a = y ；9 0 。，= 1 0 5 6 2 9 ( 1 0 ) 。i tc a l lb es e e nt h a tt w o m o l e c u l e se x i s ti no n eu n i tc e l l t h ec r y s t a lo f ( 1 r ，2 r ) 一2 - h y d r o x y 1 , 2 - d i p h e n y l e t h y l i i i n i c o t i n a t ci sm o n o c l i n i cw i t hs p a c eg r o u pp 2 1 ，a = 8 9 3 9 ( 2 ) a ，b = 5 s 1 2 s 0 4 ) a ，c = 1 6 1 9 1 ( 4 ) a ，a = ) ，= 9 0 。，= 1 0 0 3 0 3 ( 3 ) o i tc a nb es e e nt h a tt w om o l e c u l e se x i s ti no n e u n i tc e l l t h ec r y s t a lo fd i ( 2 - ( ( 1 r ，2 r ) 一1 ，2 一d i p h e n y l e t h y l 一2 一h y d r o x y e t h o x y ) m e t h y ) ) p y r i d i n ei so r t h o r h o m b i cw i t hs p a c eg r o u pp 2 1 2 1 2 1 ，a = 5 4 3 7 0 ( 11 ) a ，b = 1 9 9 1l ( 4 ) a ，c = 2 6 9 6 2 ( 6 ) a ，a = 丫= 胪9 0 0 i tc a nb es e e nt h a tf o u rm o l e c u l e se x i s ti no n eu n i tc e l l t h e t h r e ec r y s t a ls t r u c t u r e sa r es t a b i l i z e db yo h no rc h o h y d r o g e nb o n d 5 s i xd e r i v a t i v e sc o n t a i n i n gp y r i d i n eo rt r i a z i n ew e r es t u d i e da sc a t a l y s t sf o rt h e e n a n t i o s e l e c t i v ea d d i t i o no f d i e t h y l z i n ct ob e n z a l d e h y d e t h ep r e l i m i n a r ys t u d i e si n d i c a t e d t h a tt h ee n a n t i o s e l e c t i v i t yo fp y r i d i n e c o n t a i n i n gd e r i v a t i v e so f 职皿) h y d r o b e n z o i ni s h i g h e rt h a nt h a to ft r i a z i n e - c o n t a i n i n gd e r i v a t i v e s t h er e s u l t ss h o w e dt h a ts t e r e o s e l e c t i v i t y o fc a t a l y s t si sr e l a t e dt oh y d r o x y lg r o u pa t t a c h e dt oc h i r a lc a r b o n e t h e rd e r i v a t i v e sw e r ep r o v e dt ob et h eb e t t e rc a t a l y s t st h a nt h ee s t e ro n e sw i t hr e g a r d t oe n a n t i o s e l e c t i v i t y ( 1 r ，2 r ) 一2 一( 2 一p y r i d i n e m e t h o x y ) 一l ，2 d i p h e n y l e t h a n o ly i e l d si n7 8 a n dt h ee n a n t i o s e l e c t i v i t yi s5 6 e e k e y w o r d s ：僻皿) 一h y d r o b e n z o i n ，d e r i v a t i v e s ，s y n t h e s i z e ，c r y s t a ls t r u c t u r e ， a s y m m e t r i cc a t a l y z e i v 声明 本学位论文是我在导师的指导下取得的研究成果，尽我所 知，在本学位论文中，除了加以标注和致谢的部分外，不包含其 他人已经发表或公布过的研究成果，也不包含我为获得任何教育 机构的学位或学历而使用过的材料。与我一同工作的同事对本学 位论文做出的贡献均已在论文中作了明确的说明。 研究生签名： 学位论文使用授权声明 彳i l 肿日 南京理工大学有权保存本学位论文的电子和纸质文档，可以 借阅或上网公布本学位论文的部分或全部内容，可以向有关部门 或机构送交并授权其保存、借阅或上网公布本学位论文的部分或 全部内容。对于保密论文，按保密的有关规定和程序处理。 研究生签名： 1 掣明帅 博士论文 手性二苯基乙二醇衍生物的合成、结构表征及催化性能研究 第一章绪论 1 1引言 化学和生命科学的研究表明，重要的生物有机体都是由手性分子组成的，作为 生命活动基础的大分子如蛋白质、多糖、核酸等都具有手性。 生命体中手性物质的存在，给生命过程创造了极其复杂的手性环境，往往使一 对对映异构体在生命活动中体现出十分明显的性质差异。对映体可以表现出不同的味 道、气味、药效作用等，有些对映体在生命活动中甚至会起到完全相反的作用。 研究发现，生命体对不同物质的手性识别作用也存在较大差异，一般可以分为 以下四种： ( a ) 两种对映体都有等同的或近乎等同的定性和定量的生物活性。如盖替沙星 ( g a t i f l o x a c i n ) ； ( b ) 只有一种异构体具有所希望的生物活性，而另一种没有显著的生物活性。如 沙丁胺醇( a l b u t e r 0 1 ) 和特布他林( t e r b u t a l i n e ) 是两个支气管扩张药物，它们的r - 构型药 效分别比s 构型强8 0 - - - 2 0 0 倍； ( c ) 两种对映体具有完全不同的生理活性。如右旋丙氧吩( p r o p o x y p h e n e ) 是一种镇 痛剂，而其左旋体则是一种止咳剂，两者表现出完全不同的生理活性；又如舞毒蛾性 引诱素是舞毒蛾的性信息素，对映体之一能够吸引雄性舞毒蛾，而它的镜像分子却只 能够吸引雌性果蝇； ( d ) 两种对映体之一具有活性，另一个不但没有活性，反而有毒副作用。上世纪 6 0 年代欧洲发生的“反应停( t h a l i d o m i d e ) ”事件就是一个典型的例子，它使得人们对手 性药物的重要性有了更加深刻的认识。 药学研究发现，光学纯的手性药物通常具有更高的药效活性及专一性，因此可 以降低服用剂量，减少代谢负担。服用此类药物可以避免由其对映体引起的可能的毒 副作用，并在一定程度上减少与其他药物之间的不良作用。近年来，手性药物的不断 增加改变着化学药物的构成，提示了手性新药研究开发的新方向。 除此之外，应用于农业的手性除草剂、杀虫剂和植物生长调节剂也都表现出强烈 的生物识别作用，正在引起广泛的注意。因此，采用先进的合成手段，获得光学纯的 化合物对于化学的、生物的或药学的应用目的都是非常重要的。 经过多年的实验研究和工业、医学实践，手性化学品的开发已成为制药和精细化 工产业的重要组成部分。众多化学品和制药公司已逐步将一些相对成熟的手性合成技 术运用于工业化生产，以满足不断增长的市场需求。新颖、高效的手性合成技术一直 作为有机合成研究的热点日益受到更加广泛的重视。 1 绪论 博士伦文 1 2获得手性化合物的方法 自上个世纪以来，人们对手性化合物的研究一直没有停止过，从开始阶段的手性 物质的性质研究、结构分析，逐步过渡到手性化合物的人工合成，已经取得了十分丰 硕的研究成果。维生素b 1 2 和海葵毒素的成功合成就是其中典型的代表。 f i g u r e1 1 维生素b 1 2 的结构 r 暑o h ，r 2 r 3 暑r = r s = r ，= r 7 = r - = h f i g u r e1 2 海葵毒素的结构 目前看来，获得单一立体结构的手性化合物的方法可以粗略地分为以下三类： 一、外消旋体的拆分。这是早期常用的获得手性化合物的方法，通过手性拆 博上论文手性二苯基乙二醇衍生物的合成、结构表征及催化性能研究 分剂与外消旋体结合得到两个非对映异构体，根据非对映异构体物理性质的差异把二 者分离，然后脱去拆分剂得到光活的手性化合物。近几年来发展的酶拆分被越来越多 的化学家应用。 二、天然产物的修饰。以天然的手性物质如氨基酸、生物碱、碳水化合物等为起 始原料，经过化学转化获得新的手性化合物。 三、不对称合成。就是在手性环境中把非手性原料转化为手性产物的方法，它是 制备手性化合物的最佳途径。 不对称合成主要合成方法包括 ( 1 ) 通过手性试剂( c h i r a lr e a g e n t ) 的手性合成，也叫试剂控制方法即产物的手性 中心是由在反应中加入的具有光学活性的手性试剂来实现的。 ( 2 ) 通过手性助齐u ( c h i r a la u x i l i a r y ) 的手性合成，也叫手性辅基控制方法，手性 控制仍是通过底物中的手性基团在分子内实现的。与前者不同的是，为了完成立体选 择性反应而在非手性底物上连接手性定向基团( 即手性“辅基) ，这些手性辅助剂诱 导新的手性中心的形成( 不等量非对映异构体) ，得到一个手性分子。该手性辅助基团 在完成不对称合成反应后可以从产物中脱去，有时还可以回收并重复使用 ( 3 ) 通过手性催化剂( c h i r a lc a t a l y s t ) 的手性合成，也叫催化控制方法，属于近年 来进展最快的手性合成反应。许多新型高效、高选择性的手性配体的合成，特别是近 年来许多过渡金属配合物的出现，为手性催化合成开辟了无限广阔的前景。 在催化的手性合成方面，做得最为出色的是k n o w l e s 开创的相关化合物的不对称 氢化，s h a r p l e s s 开创的s h a r p l e s s 环氧化和n o y o r i 开创的第二代不对称氢化。为此， 他们获得了2 0 0 1 年的诺贝尔化学奖。 不对称合成是手性技术中非常活跃的领域，特别是不对称催化。不对称催化方式 可以实现由少量手性催化剂得到大量手性化合物，实现手性增值，是最“手性经济 的方法，是手性合成中极具吸引力和最富挑战性的研究方向。 张 讼一 m ：金属；a ，b ：反应物和底物 f i g u r e1 3 催化原理示意图 3 1 绪论博士伦文 1 3 不对称催化反应 不对称催化是最理想的不对称合成方法。探讨简单易行的合成手性配体的新方 法，筛选出高活性、高立体选择性的催化剂就成为化学家需要解决的重要课题。 1 9 7 1 年k a g a n 和d a n g 以天然俾水) ( + ) 酒石酸为原料成功的合成了第一个手性双 膦配体d i o p t ，成为不对称催化研究的一个极为重要的里程碑。目前，催化不对称 合成已成功实现了不对称催化氢化、不对称氧化、不对称加成、不对称偶联、不对称 异构化、不对称环丙烷化等众多的反应类型，催化的不对称合成不再只是一个纯粹的 理论问题，也不仅只局限于在实验室内进行研究，许多反应已成功地用于工业生产【2 j 。 p h 2 pp p h 2 1 - 1 ：d i o p f i g u r e1 4 第一个手性双膦配体的结构 1 3 1 不对称催化氢化 催化氢化反应产率高( 接近定量) ，产物后处理简单，是工业上广泛应用的合成 反应。不对称催化氢化是研究最早、最有成效的不对称反应之一。目前，已经工业化 的不对称反应中，氢化反应约占7 0 。通过不对称催化反应，含有c = c 、c = n 及c = o 键的各种不同结构的底物都可以转化成相应的手性化合物 1 3 1 1 碳碳双键的不对称催化氢化 a 一乙酰氨基丙烯酸及其衍生物是最早进行不对称催化氢化反应并获得成功的烯 烃底物。在铑手性二膦( d i o p ) 催化剂作用下【2 】，氢化反应的对映选择性很好，达到或 接近1 0 0 e 。 o o 叫古r n h a ed i o p 鬣爿 商二| + 7 y 。o 。 r 铑一 h a c p h 2 p p p h 2 s c h e m e1 1 q 一乙酰氨基丙烯酸的不对称还原 经多年研究，美国m o n s a n t o 公司的k n o w l e s 等人在2 0 世纪7 0 年代中期报道了 另一种双膦手性配体( 足，足) 一d i p a m p 与铑的配合物，其催化q 乙酰氨基。3 ，4 ，一二羟苯 基丙烯酸的不对称氢化反应用于制备l 多巴【3 】( 一种用于治疗帕金森病的特效药) ， 博士论文手性二苯基乙二醇衍生物的合成、结构表征及催化性能研究 m r p 画蛰 h o o h r 尺) d i p a m p r h h s c h e m e1 2l 一多巴的合成路线 o h l 多巴 9 6 e e 大多数膦配体中的手性部分和膦部分通过c p 键相连，近期出现的有效手性配体 中，也有通过c o p 或c - n p 键相连的手性配体。与c p 连接的双膦配体比较，这 类配体突出的优点是容易制备，只要用相应的的手性二醇或二胺与c i p p h 2 反应就可 得到，但在大多数情况下，对反应操作有严格要求。 m e 大量研究发现，双键上带有极性基团，如氨基、羟基、羰基、羧酸酯基、酰胺基 等的烯烃在不对称催化氢化反应中通常可以获得较高的光学产率。这是因为这些极性 基团可与催化剂的金属配位，增强了催化剂与底物所形成的络合物的刚性，使烯烃处 在确定的位置，按一定的取向进行加氢反应，从而提高了反应的立体选择性。 1 3 1 2 羰基化合物的不对称氢化 羰基化合物的不对称还原反应在经过过去几十年的研究，已获得重要的进展。主 要的方法包括直接催化氢化和通过金属氢化物还原两类。 直接催化氢化是通过手性过渡金属络合物催化的羰基化合物的还原。手性配体与 过渡金属的配合物催化的氢化反应，相当长一段时间内一直没有找到优先选择c = o 1 绪论博：l 伦文 加氢的通用催化剂体系，直到n o y o f i 等发现由r u c l 2 、双膦手性配体和手性二胺以 1 ：l ：l 组成的配合物r u c l 2 d p d a 4 1 。在络合物中金属r u 与b i n a p 所形成七员配位螯 环，在催化过程中营造了良好的手性环境发挥出最佳的手性催化性能，使其立体选择 性高达1 0 0 e e 。r u c l 2 d p d a 不仅在不饱和酮的不对称氢化反应中表现出高的化学 选择性( c = o c = 1 2 达4 5 0 - - 一1 5 0 0 ) 和高的立体选择性( 通常大于9 0 e e ，最高可达 1 0 0 e e ) ，而且在其它各类酮的不对称氢化反应中都是选择性最好的催化剂之一1 5 l 。 n o y o f i 等的这一发现，是酮的不对称氢化反应领域最重要的进展之一。 r u c l 2 + l h 2 n p h h 2 n i 。p h l - - - - - - - - - - 卜 1 - 5 ：r u c l 2 一d p d a s c h e m e1 3 配合物r u c l 2 d p d a 的组成 前手性羰基化合物的立体选择性还原的另一个有效途径是采用手性配体修饰的 金属氢化试剂。普通金属氢化试剂由于本身的还原性过强，化学选择性通常不高，但 通过烷氧基取代其中的某些氢原子，可将这个反应性极高的试剂改造成反应性较低但 选择性较高的试剂。为了达到将负性的氢原子选择性地传递到前手性羰基化合物的某 一面的目的，合成中采用手性配体对氢化铝锂、硼氢化钠、硅烷、硼烷等氢化试剂一 定的修饰。 早在1 9 5 1 年人们报道了用手性配体改造氢化铝锂的尝试，直到1 9 7 9 年n o y o f i 提出了一种联萘酚修饰的氢化铝试剂( 简称为b i n a l h ) ，成功地实现了金属氢化物对 羰基的立体选择性还原【6 。用该试剂还原芳香酮一般能达到较好的效果，反应的立 体选择性最高可达1 0 0 e e 。 rp 斗hrp - 1 _ 6 ：( s ) 一b i n a l - h 1 - 7 ：( 尺) b i n a l h f i g u r e1 71 ，1 一联萘二酚为配体的氢化铝锂试剂 还原剂b h 3 、l i a i h 4 等与各种手性配体形成配合物也能够进行立体选择性的还原 反应，虽然效果较好，但由于此类手性试剂对空气及水分十分敏感，需要较苛刻的反 - 6 一 h h p p ：i： h n n h 吣 r l iil叫ij 工o 博e 论文手性二苯基乙二醇衍生物的合成、结构表征及催化性能研究 应条件，且手性配体难得，金属价格昂贵，回收再利用也存在一些困难，因此在工业 应用上受到了很大的限制，还有待进一步研究。 1 3 1 3 亚胺的不对称加氢 亚胺的不对称还原反应与前手性羰基化合物的不对称还原十分相近。后者得到有 机合成的重要中间体手性仲醇，前者的产物则是手性仲胺。同手性仲醇一样，手性仲 胺也是非常重要的有机合成中间体，从这个角度讲，通过亚胺不对称催化还原方法制 各光学纯的手性伸胺与手性仲醇的制备具有同等价值【引。但是，尽管亚胺不对称催化 还原反应在合成中具有明显的潜在应用价值，实际上手性c = n 键的不对称氢化反应 成功的例子却不多，亚胺的不对称氢化是已有的成功范例之一【9 】，得到的手性化合物 是制备左氟沙星的中间体。 f f ( 2 , 9 ，4 s ) 一d p p m l r h 2 ，b i l 3 产率9 6 m e f f卧2 u m 2 s c h e m e1 4 亚胺的不对称氢化反应 1 3 2 烯烃的不对称氧化 烯烃的不对称氧化反应主要包括：烯烃的不对称环氧化，烯烃的不对称双羟基化 ( a d ) ，烯烃的不对称氨基羟基化( a a ) 。 1 3 2 1 烯烃的不对称环氧化 烯烃在多种不同氧化剂的作用下都能转化为环氧化合物，早期曾用手性过氧酸直 接诱导环氧化反应，但没有取得理想的立体选择性。直到1 9 8 0 年，s h a r p l e s s 等用酒 石酸二酯与t i ( o i p r ) 4 混合作催化剂，过氧化叔丁醇( t b h p ) 作氧化剂对烯丙伯醇进行 不对称环氧化取得了突破性进展，以7 0 9 0 的化学收率和大于9 0 e e 的光学产率得 到了环氧产物【m 】。 三h t i ( o i - p r ) 4 t b h p c h 2 c 1 2 。一2 0 三垮h s c h e m e1 5 烯丙伯醇的不对称环氧化 1 绪论 博士伦文 一p ，一( o - p p ，r 纂t b h p 。( 骆( h 比一煞 ( o - - t - b u 0 筏z o - t b t s c h e m e1 6 s h a r p l e s s 环氧化反应机理 s h a r p l e s s 五f 氧化方法仅适用于烯丙醇类底物，对于没有烯丙位上的羟基的底物， 选择性显著下降。为了发展适用于其他类型烯烃的不对称环氧化方法，j a c o b s e n 等系 统研究了席夫碱类手性配体在不对称环氧化反应中的应用，用n a o c i 为氧化剂，s a l e n 手性配体与五价锰的配合物催化烯烃不对称环氧化获得成功，特别是对许多顺式二取 代烯烃的不对称环氧化，取得了大于9 0 e e 的对映选择性【l 卜1 3 j 。 p 胤hm e 丽l * ( 4 m 0 1 ) p 槲h m e l ：r 1 = r 2 = t - b u s c h e m e1 7 苯基丙烯的不对称环氧化 s a l e n m n ( v ) 配合物的催化和对映识别机理已有研究，一般认为：氧化剂n a o c l 将一个氧原子转移到中心金属m n ( i i i ) 上，形成氧合锰( v ) 活性中间体，它是使双键环 氧化的直接氧化剂。由于s a l e n m n 配合物( v ) 的3 和3 位大位阻基团( r 1 ) 的阻碍， 以及手性胺上r 基团的取向的影响，烯烃底物在向氧合锰( v ) 中间体接近时，双键上 取代基只能按一定的取向并从有利的方向向“氧”靠近，因而决定了随后发生的对映 面选择性氧转移。 式 扣。o d (户畚 k o o 博士论文手性二苯基乙二醇衍生物的合成、结构表征及催化性能研究 r f i g u r e1 8 烯烃向氧合锰( v ) 侧向接近 1 3 2 2 不对称双羟基化( a d ) 早在2 0 世纪初，h o f f m a n n 就发现在四氧化锇催化下氯酸钾( 或钠) 作次级氧化 剂，可使烯烃同时加上两个羟基生成邻二醇，反应的立体化学是“顺式加成。此后 又发现三级胺能加速该反应，这些工作为开展不对称双羟基化( a d ) 研究准备了必 要的条件。 1 9 8 0 年s h a r p l e s s 首次报道了在l 薄荷基吡啶诱导下o s 0 4 催化的烯烃的不对称 双羟基化反应【1 4 】，但反应的立体选择性很低( 3 1 8 e e ) 。此后改用金鸡纳碱( 即奎宁和 奎宁定) 作手性配体，产物的立体选择性有了明显提高。进一步将二氢奎宁定( d h q d ) 或二氢奎宁( d h q ) 的9 一位上的羟基乙酰化得到的手性配体d h q o a c 和d h q d o a e ， 结合使用- 甲基吗啉- - 氧化物( n m o ) 作氧化剂可使不同类型烯烃底物的a d 反应中 都获得很高的产率，并表现出很高的对映选择性【1 5 l 。 进一步研究发现，用一个对称的芳香基团( 特别是二氮芳杂) 与d h q d 或d h q 的 9 位上的羟基通过醚键或酯键将两分子d h q d 或d h q 桥联起来的c 2 对称性手性配 体是a d 反应最有效的手性催化剂。这些配体适用范围更广，在大多数烯烃的a d 反 应中都获得了满意的结果。 ( d h q d ) 2 一p h a l 和( d h q ) 2 p h a l 是研究和实际使用最多的手性配体，用于多种 不同类型的烯烃特别是反式二取代烯烃和三取代烯烃的a d 反应都有优异的立体选 择性 1 6 , 1 7 】，它们与改进的锇源k 2 0 s 0 2 ( 0 1 4 ) 4 、氧化剂k 3 f e ( c n ) 6 三者按一定比例混合 制成的a d 反应催化剂已有商品出售。 o c h 3 c h 3 0 l 一8 ： d h o o a e1 - 9 ：d h q d 。o a e f i g u r e1 9 二氢奎宁乙酸酯和二氢奎宁定乙酸酯的结构 9 1 绪论 博士伦文 n n o r + r p h 。+ r 卜1 0 ：r * 2 一p h a l 1 - 1 1 ：r * 2 。p y r 1 - 1 2 ：r * 2 - a q n r 。= d h q d 或d h q f i g u r e1 1 0 具有c 2 对称轴的二氢奎宁和二氢奎宁定衍生物的结构 r s ， 产= 9 9 5 9 7 9 5 9 7 9 9 9 7 固 固 ( 2 s3 r ) ( 2 r ，3 s ) 假$ 假回 ( 尺，固 回 ( 2 墨3 r ) ( 2 r ，3 s ) ( 尺，固 ( 足固 ( 墨回 踮 卯” 卯 鳄 眵 博：仁论文手性二苯基乙二酵衍生物的合成、结构表征及催化性能研究 1 3 2 3 不对称氨基羟基化反应似a ) 在进行烯烃的不对称双羟基化的研究时，s h a r p l e s s 等就发现，在催化量的四氧化 锇存在下，以- 氯代对甲苯磺酰胺钠盐为氮源氧化剂，水为羟基源，可以将烯烃转 变成为外消旋的b n - 对甲苯磺酰氨基醇1 1 引。1 9 8 7 年s h a r p l e s s 在a d 反应方面获得突 破后，他将在a d 反应中有优异表现的手性配体( d h q d ) 2 p h a l 或( d h q ) 2 一p h a l 加 到原来进行外消旋氨羟基化反应的体系中，获得5 0 9 2 e e 的立体选择性产物。手性 配体的加入不但可产生手性识别，大大提高区域选择性，而且还可抑制伴生的a d 反 应，减少副产物邻二醇的生成。 r 1 r 2 t s n c i n a 3 h 5m 0 1 ( d h q d ) 2 - p h a l 4m 0 1 o s 0 4 n h t s r ，解 o h n h t s r 1 r 2 o h s c h e m e1 9 ( d h q d ) z - p h a l 和( d h q h p h a 存在下的不对称a a 反应 为进一步提高a a 反应的选择性，s h a r p l e s s 等人对氮源氧化试剂进行了改进， 发现n 一氯代甲磺酰胺钠盐为氮源氧化剂，并以正丙醇h 2 0 为溶剂，产物的对映选择 性都大大提高了【1 9 】；- 卤代氨基甲酸酯盐为氮源氧化剂，不但产物中的n 上保护基 容易除去，而且反应的对映选择性和区域选择性更好【2 0 ，2 。 除了氮源氧化试剂的改进外，手性配体的实用化也成为不对称氨基羟基化反应 研究的另一重点。s o n g 等报道了将双金鸡纳碱固载到硅胶上的催化剂，在肉桂酸 酯的非均相a a 反应，当使用e t o c o n c l n a 为氮源氧化剂时，产物的立体选择性高 达9 2 9 9 e e ，反应后催化剂经简单过滤便可回收再用，且对映选择性不变【2 2 1 。林国 强等报道了用聚乙二醇( 8 0 0 0 ) 1 訇载的金鸡纳碱聚合物催化剂，a c n h b r 为氮源氧化 剂，在苯基上有不同取代的苯基丙烯酸异丙酯的a a 反应中，产物的立体选择性高达 9 1 9 9 e e ，产率6 5 9 3 。这种催化剂很容易回收，重复使用5 次，其活性无明显变 化【2 3 1 。 1 3 3 不对称羟醛缩合反应( a l d o l 反应) 不对称a l d o l 反应是构建新的碳碳单键的用途最为广泛的反应之一。反应中同时 生成两个邻近的手性中心，因此在合成多个含邻接手性中心的复杂分子中有重要作 用。目前研究比较多的不对称a l d o l 反应有两种类型：不对称m u k a i y a m a a l d o l 反应和 直接a l d o l 反应【2 4 1 。 1 绪论 博上伦文 1 3 3 1 不对称m u k a i y a m aa l d o l 反应 早期的羟醛缩合反应，通常是作为亲核试剂的羰基化合物在强碱的作用下，形成 烯醇盐( 也可看作q 负碳离子) ，然后进攻羰基发生亲核加成。这种反应方式常因自身 缩合和其他副反应，而使产物复杂化、产率不高。m u k a i y a m a 用t i c l 4 和硅烷基烯醇 醚作为稳定的烯醇等价物，成功使反应在酸催化下进行。用硅试剂、硼试剂或钛试剂 等使作为亲核试剂的羰基化合物烯醇化，然后在l e w i s 酸催化下进行醛醇缩合，已成 为普遍的做法。如手性0 c 一氨基酸与硼烷配位形成的硼杂恶唑烷酮催化3 一戊酮与各种醛 反应都能得到很高的选择性【z 引。 a r 0 2 s 7 m b l7 s 0 2 a r b f 1 - 1 3 ：a 肇n 0 2 c 6 h 4 f i g u r e1 1 1 手性硼试剂的结构 o j l + r c h o r = p h p r e t 1 1 3 ( - p r ) 2 n e t oo h 义? 天 9 5 s y n l a n t i = 9 4 3 5 7 ，9 7 e e 9 1 9 8 2 ，9 8 e e 8 5 9 8 2 9 5 e e s c h e m e1 1 01 1 3 存在下的3 戊酮与各种醛的不对称a l d o l 反应 这个反应可以看成是亲核试剂3 戊酮先与硼试剂生成烯醇硼酯，然后在手性硼基 的影响下，烯醇化物立体选择性与醛加成，即 p hp h 儿! 一一、一蚴r 竺以殳 ( i - p r ) 2 n e t9。t ： r s c h e m e1 11 手性硼试剂l 1 3 与3 戊酮生成烯醇硼酯中间体 丙酸苯硫酯在l - 1 3 诱导下与醛反应，也能获得很好的选择性，反应式如下： 博士论文手性二苯基乙二醇衍生物的合成、结构表征及催化性能研究 c 6 h 5 s o 义 丽1 矿- 1 3 。0o h c 6 h s r r c h o 5 了 r r = p h s y n l a n t i = 9 8 3 1 1 7 。9 5 e e r = j - p r 9 4 5 5 5 ，9 7 e e s c h e m e1 1 21 1 3 存在下的丙酸苯硫酯与苯甲醛和异丙基甲醛的不对称a l d o l 反应 反应的高选择性可用下列过渡态说明，烯醇酯从醛的研面进攻，导致生成s y n 为主的产物，手性硼除与烯醇氧结合形成共价键外，还与醛羰基氧配位，把两个反