出血性疾病.ppt

出血性疾病,正常止血机制,正常人除大动脉出血外，一般都能自行止血，生理性止血有赖于：三种因素：(1)血管的完整结构和正常的生理功能；(2)足够的血小板数量和其正常的功能；(3)正常的凝血系统,（一）血管壁的作用,1.血管的收缩，局部血粘度的增高：内皮素（ET）2.血小板的激活：胶原暴露、VWF释放3.凝血系统的激活：胶原暴露、TF因子释放4.注意：血管内皮细胞还有重要抗凝功能：AT、TM/PC、硫酸肝素、TFPI、NO等。,（二）血小板的作用,血小板的主要功能是参与止血过程，由巨核细胞生成，寿命为711d。血小板生成受到血小板生成素（TPO)和巨核细胞克隆刺激因子调节。血小板沿着毛细血管内壁排列，维持其完整性。,血小板在止血过程中的功能：,(1)粘附功能：血小板粘附在血管破损处，是止血和血栓形成第一步，这项功能依赖于血小板膜GPIb分子的功能，VWF参与GPIb与胶原连接；(2)聚集功能：在Ca2存在下，通过GPIIbIIIa与因子I联结，使血小板相互粘着，称为聚集。以上为血小板第一相聚集，呈可逆反应。,(3)血小板释放功能：血小板激活时血小板颗粒内容物分泌到血浆中。释放ADP、ATP、TXA2、5HT。释放血小板第3因子(PF3)，VWF、血小板球蛋白(TG)凝血酶敏感蛋白(TSP)等物质加速血小板聚集成为不可逆的第二相聚集，形成白色血栓，构成初期止血作用。,（4）促凝作用：血小板激活后在其膜上形成血小板因子3，在Ca2存在下，与因子a，因子Va形成复合物（凝血活酶）。还能吸附和浓集因子VIII，提供血液凝固过程中链锁反应的场所，起到促进凝血的作用。,(5)血块收缩：血小板肌动蛋白纤维与肌球蛋白棒之间相互滑动，使血小板发生收缩，血小板的收缩导致整个纤维蛋白网的紧缩，挤出细胞间隙里的血清，血块变得致密结实。,止血过程总结：1血管壁损伤，血管反射性收缩，同时血管壁胶原纤维暴露。2血小板粘附于破坏血管壁，在诱导剂（ADP)作用下发生聚集反应。3血小板分泌释放ADP等活性物质。4血小板进一步聚集，形成血小板血栓，暂时堵塞管。5同时凝血机制启动，形成纤维蛋白(血栓)，进一步收缩形成血块。,（三）凝血因子的作用,生理条件下，凝血因子一般处于无活性状态，血管损伤后，内皮下组织暴露，立即从内源和外源两条途径启动凝血最后进入共同途径完成血液凝固过程。,1凝血因子血浆中的凝血因子是凝血反应的主体，国际凝血因子命名委员会命名的凝血因子有14种，其中第VI因子是V因子的衍生物，除IV因子外其余都是蛋白质，除因子III外，其余均存在新鲜血浆中，此外，血小板第3因子是重要的凝血因子，尚有两个激肽系统的因子，即激肽释放酶原(PR)和相对分子质量高的激肽原(HMWR)。它们的生物学和分子生物学特性列于表161。2凝血因子特性,因子同义名称血浆合成部位血清凝血障碍性疾病是否依K先天获得I纤维蛋白原有肝无低无重肝等II凝血酶原有肝依K有凝血酶原缺乏VK缺乏、肝病III组织因子组织中组织中IV钙离子有有V易变因子有肝无副血友病重肝DICVII稳定因子有肝依K有VII缺乏症重肝VK缺乏VIII抗血友病因子有肝无血友病甲DIC纤溶症I凝血激酶成分有肝依K有血友病乙重肝VK缺乏斯图因子有肝依K有因子缺乏症重肝VK缺乏、DICI凝血酶前质有肝有血友病丙重肝II接触因子有肝有II因子缺乏症III纤维蛋白有肝无III因子缺乏症重肝纤溶稳定因子PR激肽释放酶原有肝有HMWK相对分子有有质量高的激肽原,3凝血过程血液由流体状态转变为凝胶状态的现象称为血液凝固。血液凝固是以纤维蛋白原转变为纤维蛋白为特征的。血液凝固机制多用瀑布学说予以解释。该学说的基本观点是：“许多凝血因子在血液中均以无活性的酶原形式存在，当其中某一因子被激活后，便以另一个因子为底物而将其激活，多个酶原按一定规律被激活即产生生物放大作用，最终导致纤维蛋白的生成和血液凝固。”,凝血机制图,(四)抗凝系统的作用,正常情况下，当凝血因子被激活和(或)促凝物质进入血循环时，可激活凝血系统，最后使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，同时机体有抗凝系统调节以抗衡凝血过程，当抗凝功能减弱时则会导致血栓形成.,(1)细胞的抗凝作用单核巨噬系统：吞噬进入体内的组织因子，细胞磷脂、内毒素等；肝细胞清除血液中被激活的因子IIa、Ia、a、VIIa等。血管内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素和血栓调节蛋白(TM)能分别促进ATIII灭活凝血酶和使凝血酶激活蛋白C(PC)，另外TFPI可以阻断外源凝血途径.,(2)体液抗凝作用1.ATIII:是一种多功能的丝氨酶蛋白酶抑制剂，在肝素的介导下，灭活凝血酶，a、Ia、IIa这种抗凝作用占体内总抗凝血作用的75。2.蛋白C(PC)和蛋白S(PS)是依赖维生素K的抗凝蛋白，PC在PS协同下，灭活Va、VIIIa和激活纤溶系统。3.组织因子途径抑制物（TFPI)：抗a、TF/VIIa.其他抗凝蛋白(2球蛋白、1抗胰蛋白酶等)作用较弱。,(五)纤维蛋白溶解(纤溶)系统的作用。,体内或体外的凝血块可以被溶解，这由纤溶系统来完成。纤溶系统是纤维蛋白溶解系统的简称，本系统的主要作用是溶解纤维蛋白，以防止和清除血管内由于纤维蛋白沉积所引起的阻塞现象，有重要的生理和病理意义。,1纤溶酶原(PLG)及纤溶酶(PL)：PLG由A、B两条肽链组成，当其结构中第560(精)561（缬）肽键断裂。PLG即变成有活性的PL。PL能特异地水解Fg及(或)Fb，生成一系列代谢产物。,2纤溶酶原激活途径和激活剂-三条途径(1)内激活途径：指内源性凝血途径中，因子IIa和激肽释放酶(KK)，裂解PLG，形成PL过程。(2)外激活途径：组织型纤溶酶原激活物(tPA)和尿激酶型纤溶酶原激活剂(uPA)裂解PLG形成PL的过程，(3)药物：指药物链激酶(SK)，尿激酶uk等，使PLG转变为PL过程。这是应用溶栓药物治疗血栓的理论依据。,3纤溶系统的抑制物纤溶酶原激活剂抑制物(PAI)(内皮细胞合成),出血性疾病概述,概念出血性疾病分类出血性疾病诊断出血性疾病治疗原则,出血性疾病概念,因止血功能缺陷引起的以自发性出血或血管损伤后出血不止为特征的疾病，称为出血性疾病。,出血性疾病的分类,血管壁异常血小板异常凝血异常抗凝及纤维蛋白溶解异常复合性止血机制异常,血管壁异常,先天性或遗传性遗传性出血性毛细血管扩张症家族性单纯性紫癜先天性结缔组织病（血管及其支持组织异常）,血管壁异常,获得性感染：败血症等过敏：过敏性紫癜化学物质、药物：药物性紫癜营养不良：VitC缺乏代谢及内分泌障碍：DM、cushing病其他：动脉硬化、体位性紫癜,血小板异常,血小板数量异常(1)血小板减少(2)血小板增多血小板质量异常,有关血小板的几个小知识,血小板寿命天左右血小板体积812fl80100109/L血小板减少状态800109/L血小板增多症运动后和饱餐后血小板数增加晨间比午后少,高原居民比平原高,血小板减少,血小板生成减少：AA、白血病、放疗化疗后血小板破坏过多：ITP等血小板消耗过多：DIC血小板分布异常：脾亢,凝血异常,先天性或遗传性（1）、血友病A、B及遗传性FX1缺乏症（2）、遗传性F（凝血酶原）、F（易变因子）、（稳定因子）、F缺乏症。遗传性FI（纤维蛋白原）及F（纤维蛋白稳定因子）缺乏或减少症获得性（1）、肝病性凝血障碍（2）、纤维素K缺乏症（3）、尿毒症性凝血异常,抗凝及纤维蛋白溶解异常,主要为获得性1.肝素用量过多2.香豆素类药物过多及敌鼠钠中毒3.抗F、抗体形成4.蛇咬伤、水蛭蚊伤5.溶栓药物过量,复合性止血机制异常,先天性或遗传性：血管性血友病（vWD）获得性：DIC,出血性疾病的诊断病史,(一)、出血的类型皮肤淤点、淤斑PC50109/L黏膜淤点、淤斑皮下大片片状出血肌肉血肿关节出血消化道、泌尿道出血颅内出血PC20109/L创伤及手术后出血,出血的特点与疾病鉴别诊断,以皮肤及粘膜的瘀点、瘀斑为主，多提示血小板性或血管性出血，如瘀斑隆起，多提示为血管性。如以深部组织（肌肉关节腔）出血为主，则提示凝血因子缺乏。此外，前二者往往于外伤后可即刻出血，持续时间短；后者发生缓慢，持续时间长。,血小板及血管性疾病与凝血性疾病出血的特点初期止血障碍性疾病凝血异常致出血性疾病临床特点出血诱因自发较多或外伤外伤，较多自发出血部位皮肤粘膜，内脏较少内脏和肌肉深部血肿少见典型皮下出血典型，小，多发常见，较大，单个出现关节血肿罕见多见性别女性较多男性多见病因先天性：血管性血友病，血友病A；血友病B血小板功能障碍性疾病其他凝血因子缺陷获得性：特发性血小板减少性紫癜DIC；肝病；VitK缺乏脾亢凝血因子抑制物，抗凝治疗家族史常染色体显性或隐性遗传性连锁遗传,出血性疾病的诊断病史,（二）出血诱因有药物接触史，多提示血小板性；如轻伤后出血不止，多为凝血因子障碍。（三）家族史因遗传性出血疾病常有一定遗传方式，应询问祖父母，父母及兄弟姐妹以及外祖父母、舅父有无类似病史及出血史。,出凝血疾病过筛试验,血小板计数出血时间测定毛细血管脆性试验血块退缩试验凝血时间（试管法）（CT）活化的部分凝血活酶时间（APTT）凝血酶原时间（PT）凝血酶时间（TT）,出血性疾病的诊断-实验室检查,初期止血缺陷的临床特点与实验诊断毛细血管-血小板型止血缺陷。主要是由于毛细血管壁的通透性、脆性增加或血小板数量、质量异常所致的出血。以皮肤、粘膜出血为主，而肌肉、关节、内脏出血少见;损伤或手术后，伤口即刻发生渗血难止，持续时间一般不长；对压迫止血有效，且血止后不易复发；本型出血有遗传性，也有获得性。,血小板计数出血时间测定,减少正常,外周血涂片血小板形态,增大轻度增大/正常,骨髓检查巨核细胞,减少增多伴成熟障碍,先天性无巨核ITP细胞性再障脾亢骨髓衰竭,延长,血小板聚集试验,GTvWD,vWF:Ag多聚体分析瑞氏托霉素辅因子试验,二项聚集波缺如服用阿斯匹林血小板释放障碍无纤维蛋白血症,初期止血障碍的实验诊断,出血性疾病的诊断-实验室检查,二期止血缺陷的实验诊断：也称凝血障碍-抗凝物质型止血缺陷，主要是由于凝血因子缺乏或抗凝物质增多所引起的出血。,二期止血缺陷的临床表现,以肌肉、关节和内脏出血为主，也可伴皮肤、粘膜出血；小手术或创伤当时出血可能不明显，但事后出血严重；出血持续时间较长；局部压迫止血和药物止血效果差，但输血或输血浆制品有显效；本型出血有遗传性，也有获得性。,部分凝血活酶时间（APTT）凝血酶原时间（PT）,APTT延长PT延长APTT，PT延长,FVIII，FIX，FXI测定,FVIIIFIX正常,HAHBFXI缺乏,FVII测定,FII，FV，FX纤维蛋白原缺乏,凝血酶时间,正常异常,FII，FV，FX纤维蛋白原测定,正常异常,异常纤维蛋白原血症低纤维蛋白原血症,先天性凝血异常的实验诊断,常见出血性疾病的临床鉴别血管性血小板性凝血障碍性,性别女性多见女性多见多为男性家族史较少见罕见多见紫癜常见多见罕见大片瘀斑罕见多见可见血肿罕见可见常见关节罕见多见多见内脏偶见常见常见眼底罕见常见少见月经少见多见少见手术外伤少见可见多见,筛选试验,特殊试验,蛋白质分子水平：蛋白质结构分析、氨基酸测序DNA分子水平：遗传性疾病基因变化、基因多态性检查,诊断步骤,原则：先常见后罕见、先普通后特殊、先易后难。步骤：1.是否为出血性疾病。2.大致区分血管、血小板、凝血功能因素（筛选试验）。3.判断是数量异常或功能缺陷（确诊试验）4.先天或后天？（家系调查、特殊检查）5.基因分子生物学检查进一步确定病因和发病机制,出血性疾病的防治,病因防治主要适用于获得性疾病基础疾病的治疗：治疗感染、肝、肾疾病、免疫疾病等避免接触、使用可能加重出血的物质和药物：阿司匹林、消炎痛、华法林、肝素。,出血性疾病的防治,止血治疗补充血小板或相关凝血因子：血小板悬液、新鲜冰冻血浆、纤维蛋白原、凝血酶原复合物、冷沉淀、冻干人VIII因子。止血药物,作用于血管：维生素C、安络血、芦丁等,促进止血因子释放：去氨加压素,促进凝血因子合成：维生素K系列,抗纤溶药物：氨基己酸、氨甲环酸,局部止血药物：凝血酶、巴曲酶、明胶海绵,因子VIII输注剂量,轻度关节积血、深部血肿者：因子VIII活性应提高到1530，需输注1015U/kg（因子VIII1个单位相当于正常血浆1ml所含的浓度）严重关节积血和深部血肿：因子VIII活性应提高到4050，需输注1525U/kg；需作大手术者：因子VIII活性应提高到6070以上，需输注3050U/kg。,因子VIII剂量计算公式,需输注因子VIII剂量（U）预期达到浓度（U/ml）X40ml/kgX病人体重（kg）。要使60kg重的重型血友病甲患者血浆因子VIII活性提高到50，需输注因子VIII剂量=0.5U/mlX40ml/kgX60kg1200（U）。因子VIII在循环中的半衰期约1012h，应输注23次/d。,促进血小板生成药物：TPO、IL-11局部处理：加压包扎、固定及手术结扎血管,其他治疗基因治疗：某些遗传性疾病血浆置换：ITP/TTP去除相关致病因素手术治疗：血肿清除、关节成型、置换抗凝及抗血小板：用于消耗性出血性疾病中医中药,附：出凝血实验室检查项目,一、血管壁检测,(一)毛细血管抵力试验(CRT)又称：毛细血管脆性试验或束臂试验。参考值：5cm直径圆圈内新出血点的数目,男5个，女及儿童10个临床意义:毛细血管抵抗力下降即脆性见于(1)血管壁结构和功能缺陷(2)血小板质和量异常(3)血管性血友病,方法血压计袖带上臂加压8min在前臂直径5cm圆圈内计数出血点,(收缩压+舒张压)2,二、血小板检测,(一)血小板计数(PC或PLT)参考值：(100300)109L临床意义：1血小板减小：100109L称血小板减小。(1)生成障碍：AA、AL，放射线损伤，巨幼细胞性贫血等。(2)破坏或消耗增多：ITP、SLE、DIC、TTP等。(3)分布异常：如脾肿大(肝硬化)，血液受到稀释。,2血小板增多：血小板数400109L，称血小板增多。(1)原发性增多：见于骨髓增殖性疾病。(2)反应性增多：见于急或慢性炎症，急性溶血、某些癌症患者。,(二)血小板平均容积和血小板分布宽度测定血小板平均容积(MPV)代表单个血小板的平均容积。血小板分布宽度(PDW)表示血液中血小板大小的离散度。参考值：MPV为711fl，PDW为1517。,临床意义1MPV增加：(1)血小板破坏增加而骨髓代偿功能良好者(2)造血功能抑制解除后，MPV增加是造血功能恢复的首要表现MPV减低：(1)骨髓造血功能不良，血小板生成减少(2)有半数白血病患者MPV下降(3)MPV随血小板数而持续下降，是骨髓造血功能衰竭的指标之一2PDW：可反映血液内血小板容积大小的离散度，用所测单个血小板容积大小的变易系数加以表示，PDW减小说明均一性高，PDW增高表明血小板大小悬殊。,(三)血小板相关免疫球蛋白测定：(PAIg：PAIgG、M、A)参考值：PAIgG078.8ng/107血小板PAIgm07ng/107血小板PAIgA02ng/107血小板PAC3012ng/107血小板临床意义：1见于ITP，SLE，MM，输血后紫癜，药物免疫性血小板减少性紫癜，恶性淋巴瘤，慢性活动性肝炎。2观察病情：经治疗后，复发后。,三、凝血因子检测,(一)活化部分凝血活酶时间测定(APTT)原理：参考值：手工法3243秒，较正常对照值延长10s以上为异常。,临床意义1延长：见于(1)因子VIII、I、I明显减少(活性20)，如甲、乙、丙型血友病（2）凝血酶重度减少：如严重的肝损害，阻塞性黄疸，新生儿出血等(3)纤维蛋白原严重减少：如先天性纤维蛋白原缺乏症，严重肝损伤等(4)应用肝素、双香豆素等抗凝药物时(5)纤溶亢进使纤维蛋白原降至12gL以下或生成大量FDP时(6)循环中有抗凝物质：如抗因子VIII或I抗体，痕疮抗凝物质等。,2缩短：(1)高凝状态：如DIC的高凝血期，促凝物质进入血流以及凝血因子的活性增高等(2)血栓性疾病：如心梗，脑血管病，深静脉血栓等。,(二)血浆凝血酶原时间测定(PT)参考值：1113秒，应测正常对照值，病人测定值超过正常对照值3秒以上为异常。凝血酶原比值（PTR）：即被检血浆的凝血酶原时间（S）/正常血浆的凝血酶原时间（S），参考值1.0+0.05。国际标准化比值（INR）：即PTRISI，参考值1.0+0.1。ISI为国际敏感度指标。,临床意义1PT延长：见于先天性凝血因子I、II、V、VII、缺乏后天性凝血因子缺乏：如严重肝病、Vitk缺乏、纤溶亢进、DIC、口服抗凝剂、异常凝血酶原增加等。2PT缩短：见于高凝状态，如DIC早期、心梗。,(三)纠正试验：是在病人标本中分别加入含不同凝血因子的纠正物(新鲜血浆、正常血清，吸附血浆)后，观察能否纠正其异常，可以推断是何种凝血因子异常，为诊断和补充所缺乏的凝血因子提供依据。,1纠正试剂(即纠正物)(1)新鲜血浆：提供VIII、I、I、II(2)吸附血浆：经BaSO4处理后，提供VIII、I、II(3)正常血清：提供I、I、II,2纠正试验及其结果解释。纠正试剂因子VIII缺乏因子I缺乏因子I缺乏新鲜血浆能纠正能纠正能纠正正常血清不能纠正能纠正能纠正吸附血浆能纠正不能纠正能纠正,(四)血浆纤维蛋白原测定参考值：24g/L临床意义1见于糖尿病，急性心梗，感染，MM等。2见于DIC，原发性纤溶征，重症肝炎和肝硬化等。,(五)凝血酶凝固时间(TT)：当纤维蛋白原明显减少或有结构异常，或循环中有抗凝物质时，本试验时间延长。参考值：1618sTT延长见于(1)患者血循环中ATIII活性明显增高。(2)肝素样物质增多：见于严重肝脏病、胰腺病及过敏性体质等。(3)FDP，如DIC时。(4)纤维蛋白原少于750mg/L或有异常纤维蛋白时。(5)异常球蛋白，如MM患者。,四、生理性抗凝蛋白和病理性抗凝物质检测,(一)血浆抗凝血酶III活性测定(ATIII：A)反色底物法：参考值：108.5%5.3.意义：1见于血友病、白血病和AA等的急性出血期以及口服抗凝药物治疗过程中。2见于先天性和获得性ATIII缺乏症，后者见于血栓前状态、血栓性疾病、DIC和肝脏疾病等。,五、纤溶活性检测,(一)血浆纤维蛋白(原)降解产物测定（FDP）。参考值：5mg/L。意义：见于原发性纤溶症、DIC、恶性肿瘤、MM、肺梗塞等。,(二)血浆D二聚体测定：原理：参考值：乳胶凝集法为阴性ELISA法为200ug/L意义：继发性纤溶症(如DIC)为阳性或，而原发性纤溶症为阴性或不升高，此是两者鉴别的重要指标。但是，本试验