（化学工程专业论文）地红霉素的合成.pdf

摘 要 摘要 以红霉素a 为起始原料，红霉素腙及红霉素胺作为中间体经腙化、亚硝化、 硼氢化钠还原、与侧链缩合反应合成了新一代大环内酯类抗生素地红霉素，总 收率3 1 。成功地由乙二醇独甲醚为主要原料经氯取代、水解、裂解氧化反应 合成了侧链2 ( 2 甲氧基乙氧基) 乙醛。本工艺比由侧链2 ( 2 甲氧基乙氧基) 乙醛 二乙醇缩醛合成地红霉素的总收率2 0 - 2 6 有所提高。 优化了各步反应工艺条件。腙化反应优化条件为回流时间2 4 h ，投料比n ( 水 合肼) ：n ( 红霉素) = 1 1 ：l ，后处理操作优化为5 环境下进行，收率达到8 7 6 5 ； 亚硝化反应适宜条件：反应温度0 - 5 ，酸滴加速度为l m l m i n ，加入3 m o l 1 盐酸保持溶液p h 4 0 4 3 ；还原反应过程的优化条件：反应温度1 5 2 0 ，反应时 间8 m i n ，配料比n ( 硼氢化钠) ：n ( 腙) = 1 ：1 5 ；在碱性条件下，选用3 0 过氧化氢 为氧化剂，直接破坏硼氢化钠一红霉素胺的复合物，实验结果提高了收率，同时 改变了原工艺要在酸性条件下操作处理复合物，其加入量n ( 过氧化氢) ：n ( 红霉 腙) = 2 4 2 ：1 ，红霉素胺收率达8 9 4 。缩合反应优化条件为：投料比 n ( m e a ) ：n ( e r a ) = 1 2 ：1 ，反应时间1 4 h ，反应温度2 5 ，收率5 0 1 6 。得到的 产品经由质谱、红外光谱、核磁共振谱确认结构正确。 由乙二醇独甲醚合成2 ( 2 甲氧基乙氧基) 乙醛是新工艺。氯取代反应的优化 条件为反应物配料比为n ( 氢氧化钠) ：n ( 乙二醇独甲醚) ：n ( 环氧氯丙烷) = 1 4 ：1 ：1 0 2 ，反应时间为2 0 h ，反应温度8 0 ，收率为9 5 4 5 ；水解反应优化 条件为甲氧乙氧环氧丙烷的用量为5 5 m l ，高氯酸浓度为5 m o l l ，温度为8 0 ，收 率为8 6 2 6 ；裂解氧化反应的优化条件为：n ( 高碘酸) ：n ( 3 甲氧乙氧基1 ，2 一丙二 醇) - 1 1 ：l ，高碘酸浓度为0 6 m o l l ，反应时间为5 h ，反应温度为4 0 ，p h = 4 5 ， 收率为9 7 3 8 。 关键词：合成；地红霉素；红霉素；2 ( 2 一甲氧基乙氧基) 乙醛 a b s t r a c t a b s t r a c t e r y t h r o m y c i nw a sa s a l l o r i g i n a lm a t e r i a l e r y t h r o m y c i nh y d r a z o n ea n d e r y t h r o m y c y l a m i n ew e r ea si n t e r m e d i a t e s ，w h i c hw e r em a d eb yh y d r a z o n er e a c t i o n ， m t r o s a t i o nr e a c t i o na n ds o d i u mb o r o h y d r i d er e d u c t i o n t h ed i r i t h r o m y c i n ( an e w g e n e r a t i o no fm a c r o l i d ea n t i b i o t i c s ) w a sm a d eb yc o n d e n s a t i o no fe r y t h r o m y c i na n d s i d ec h a i n , t h et o t a ly i e l dw a sa b o u t31 t h es i d ec h a i n ( m e a ) ，w h i c hw a s m a d eb y r e p l a c ec h l o r i n e ，h y d r o l y z e d a n dc r a c k i n go x i d a t i o nr e a c t i o n , w a sm a d eb y 2 - m e t r o x y e t h a n o la n de p i c h l o r o h y d r i na sm a i nm a t e r i a l ，t h et o t a ly i e l do ft h i s p r o c e s sw a sh i g h e rt h a nw h i c hs i d ec h a i nw a sm a d eb y2 一( 2 - m e t h o x y - e t h o x y ) e t h a n o l a c e t a l d e h y d e ( 21 一2 6 ) o p t i m i z a t i o no ft h er e a c t i o ns t e p - b y s t e pp r o c e s s a d o p t e dt h ec o n d i t i o no f h y d r a z o n e n a t i v er e a c t i o nt oo p t i m i z et h ec o n d i t i o no fr e a c t i o nw h i c hw a sa sf o l l o w ： r e a c t i o nt i m ew a s2 4h o u r s ；r e a c t a n tr a t i oo fn ( e r y t h r o m y c i n ) ：n ( h y d r a z i n eh y d r a t e ) = l ：1 l ；t h ep o s t o p e r a t i o nw a st a k e nu n d e rt h ee n v i r o n m e n to f5 c ，h e n c et h ey i e l dr a t e r e a c h e d 8 7 6 5 o p t i m i s e c o n d i t i o n si nt h er e d u c t i o n p r o c e s s ：t h e r e a c t i o n t e m p e r a t u r el5 2 0 ，t h er e a c t i o nt i m e8m i n u t e s ，r e a c t i o nr a t i oo fn ( e r y t h r o m y c i n h y d r a z o n e ) ：n ( s o d i u mn i t r i t e ) = 1 5 ：1 ，i na l k a l i n ec o n d i t i o n s ，c h o o s e n 3 0p e r c e n t h y d r o g e np e r o x i d ea st h eo x i d a n tt od e s t r u c tt h es o d i u mb o r o h y d r i d e - e r y t h r o m y c i n a m i n ec o m p o u n d sd i r e c t l y , t h er e s u l t sr a i s e dt h ey i e l d ，a tt h es a m et i m e ，c h a n g e dt h e o r i g i n a lp r o c e s sw h i c hd e a l e dw i t ht h ec o m p l e xi nt h ea c i d i cc o n d i t i o n s ，t h ea d d i t i o n o fn ( h y d r o g e np e r o x i d e ) ：n ( e r y t h r o m y c i nh y d r a z o n e ) = 2 4 2 ：1 ，h e n c et h ey i e l dr a t e r e a c h e d8 9 4 t h eo p t i m i z e dc o n d i t i o n so fc o n d e n s a t i o nw a sa sf o l l o w ：r e a c t i o n r a t i oo fn ( m e a ) ：n ( e r a ) = 1 2 ：1 ，t h er e a c t i o nt i m e12 h , t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r e2 5 ， h e n c et h ey i e l dr a t er e a c h e d5 0 16 ，t h es t r u c t u r eo fp r o d u c t i o nw a sv a l i d a t e db y m a s ss p e c t r u m ，i n f r a r e ds p e c t r u m ，m a g n e t i cr e s o n a n c es p e c t r u m t h e2 ( 2 一m e t h o x y - e t h o x y ) a c e t a l d e h y d ew h i c hw a sm a d eb y2 - m e t r o x y e t h a n o l i san e wp r o c e s s o p t i m i s ec o n d i t i o n si nt h er e p l a c ec h l o r i n ep r o c e s s ：n ( s o d i u m h y d r o x i d e ) ：n ( 2 一m e t r o x y e t h a n 0 1 ) ：n ( e p i c h l o r o h y d r i n ) = 1 4 ：1 ：1 0 2 ，r e a c t i o nt i m ew a s 2 0h o u r s ，t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r ew a s8 0 ，h e n c et h ey i e l dr a t er e a c h e d9 5 4 5 ； i i a b s t r a c t o p t i m i s ec o n d i t i o n si nt h eh y d r o l y z e dp r o c e s s ：t h ea m o u n to fr e a c t a n tw a s5 5 m l ，t h e c o n c e n t r a t i o no fp e r c h l o r a t ew a s5 m o l l ，t h er e a c t i o nt e m p e r a t u r ew a s8 0 。c ，h e n c e t h ey i e l dr a t er e a c h e d8 6 2 6 ；o p t i m i s ec o n d i t i o n si nt h ec r a c k i n go x i d a t i o n p r o c e s s ： t h ec o n c e n t r a t i o no fp e r i o d a t ew a s0 6 m o l 1 ，r e a c t i o nt i m ew a s4h o u r s ，t h er e a c t i o n t e m p e r a t u r ew a s4 0 。c ，p h = 4 5 ，h e n c et h ey i e l dr a t er e a c h e d9 7 4 3 k e y w o r d s ：s y n t h e s i s ；d i r i t h r o m y c i n ；e r y t h r o m y c i n m ；2 - ( 2 - m e t h o x y e t h o x y ) a c e t a l d e h y d e i i i 学位论文独创性声明 学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是本人在导师指导下进行的研究工 作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地 方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含 为获得直昌太堂或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料。与 我一同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确 的说明并表示谢意。 学位论文作者签名( 手写) ： 多鼍 签字日期：矽年l 矿月肿日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解直昌太堂有关保留、使用学位论文 的规定，有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁 盘，允许论文被查阅和借阅。本人授权直昌太堂可以将学位论文的全 部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描 等复制手段保存、汇编本学位论文。同时授权中国科学技术信息研究 所将本学位论文收录到中国学位论文全文数据库，并通过网络向 社会公众提供信，g i l l 务。 ( 保密的学位论文在解密后适用本授权书) 学位论文作者签名： 耖洱 导师签名： 、 i l 叫_ i 签字日期：础年- - 月媚签字日期：扩唱年- 月斗日 第章绪论 第一章绪论 1 1 大环内酯类抗生素 1 1 1 简介1 1 。3 i 大环内酯类抗生素在抗生素市场上是一类非常重要的抗生素，从历史比较 悠久的红霉素到现在发展势头强劲的新一代大环内酯类，如阿奇霉素、克拉霉 素、地红霉素，大环内酯类都在医药市场上起到举足轻重的作用。 大环内酯类抗生素是由链霉菌产生的一类弱碱性抗生素，其结构特征为分 子中含有一个内酯结构的1 4 元或1 6 元大环，通过内酯环上的羟基和去氧氨基 糖或6 _ 去氧糖缩合成碱性甙。根据大环内酯结构的不同，这类抗生素又分为三 大类： ( 1 ) 多氧大环内酯：( 2 ) 多烯大环内酯；( 3 ) 沙蕙大环内酯。 多氧大环内酯抗生素按照大环内酯环的组元数，分为1 2 ，1 4 和1 6 元环三 大类。重要的有1 4 元环的红霉素及其衍生物，1 6 元环的主要有柱晶白霉素、交 沙霉素、螺旋霉素、麦迪霉素及它们的半合成酰化衍生物等。 大环内酯类抗生素的应用仅次于内酰胺类抗生素，对革兰氏阳性菌和某些 阴性菌、支原体等具有较强的作用，特别是对b 内酰胺抗生素无效的支原体、 衣原体、弯曲菌等感染有特效，是治疗军团菌病的首选药，还可以治疗艾滋病 患者的弓行虫感染。除抗菌作用外，还发现了许多具有新生理活性的大环内酯， 如抗寄生虫、抗病毒、抗肿瘤、酶抑制剂等作用。大环内酯抗生素的另一个特 点是虽然血药浓度不高，但组织分布和细胞内移行性良好，因此临床上的应用 比较广泛。 本类抗生素作用于敏感细菌的5 0 s 核糖体亚单位，通过阻断转肽作用和( 或) m r n a 转位而抑制细菌的蛋白质合成。临床上细菌对大环内酯类产生耐药的原 因是5 0 s 核糖体r n a 的一个腺嘌呤残基转录后甲基化，导致细菌对大环内酯耐 药。由于本类抗生素的化学结构有一定的近似性，故交叉耐药关系较为密切。 1 1 2 红霉素i 1 红霉素( e r y t h r o m y c i n , e m ) ，学名为：3 一 ( 2 ，6 二脱氧一3 甲基o 一甲基- l 一 第一章绪论 核毗哺糖基) 氧 1 3 一乙基- 6 ，l l ，1 2 一三羟基一2 ，4 ，6 ，8 ，l o ，1 2 一六甲基一5 1 【3 ，4 ， 6 一三脱氧一3 - ( 二甲氨基) 一d 一木一吡喃糖基) 氧 氧杂环十四烷一l ，9 一二酮。结构 式见下图： 红霉素( e r y t h r o m y c i n ) 是当今抗感染药物研究、开发与临床研究最为活跃 和发展比较迅速的一类药物。红霉素由m c g u i r e 等人于1 9 5 2 年红霉素链霉素的 代谢产物中发现，是美国e l il i l l y 公司开发成功的第一个大环内酯类抗生素。红 霉素属于1 4 元环的大环内酯类抗生素，它是由红霉素内酯环和两分子糖结合的 碱式甙，在3 位的是克拉定糖，5 位是脱氧氨基糖。 红霉素的结构中存在多个羟基，9 位上有一个羰基，故红霉素在酸性条件下 不稳定。在酸性条件下，红霉素c 6 位羟基与c 9 位羟基形成半缩酮羟基，接 着与c 8 上氢消去一分子水，形成8 ，9 脱水6 ，9 半缩酮衍生物；然后c 1 2 上羟 基与c 8 ，c 9 双键加成，生成6 ，9 ，1 2 螺环酮：最后c 1 1 羟基与c 1 0 上氢消 去一分子水，同时水解成红霉胺和克拉定糖。这种降解破坏了红霉素的抗菌活 性。 红霉素对各种革兰氏阳性菌有很强的抗菌作用，对部分革兰氏阴性杆菌如 布鲁氏菌、立克次氏体、钩端螺旋体等也有抑制作用，但对肠道革兰氏阴性杆 菌如大肠杆菌、变形杆菌、沙门氏菌等不敏感。 红霉素抗菌谱窄、水溶性小、只能口服、血药浓度低、服用剂量大以及胃 肠道副作用大等缺点，且对酸极不稳定。为增加红霉素的稳定性和水溶性，早 期的红霉素的结构修饰是制成红霉素酯类和盐类药物。对红霉素结构改造的另 一方面是提高其稳定性和抗菌活性，关键是解决红霉素分子内环合降解。 2 第一章绪论 矮寺黩，车 垃鬻 p ， i - t 哀j4 i l l 哪，、，c h + g ： 蛳优吩 1 1 1 1 1 1 1 东鼙托 吐鹭x 鼍 1 1 3 红霉素的降解及改良1 7 l 红霉素分子内环合降解，参与的功能基团有：c 9 酮羰基、c 6 羟基、c 8 氢及c 一1 1 ，c 1 2 二醇部分，对这些部位改造得到了一些有效的红霉素衍生物。 c 9 酮羰基是活性最强的部位，也是阻断酸性水解的最好部位。将c 9 羰基与羟 胺形成生成红霉肟，再与侧链缩合得罗红霉素，或经b e c k m a n 重排得阿奇霉素； 将红霉素c - 6 羟基甲基化得克拉霉素；将红霉素c 8 引入f 原子得氟红霉素： 将红霉素c 9 ，c 1 1 位和醛基反应形成恶嗪类衍生物地红霉素，由于其分子结构 中的c 一9 位和l l 位羟基与侧链醛缩合形成曙嗪环，阻止了6 ，9 和9 ，1 2 位螺 缩酮的形成而对酸和酶稳定，半衰期长达2 0 - - - 5 0h ，增强了对g + 菌、幽门螺旋 菌和衣原体、军团菌活性，并具有一定的免疫调节作用和良好的药代动力学性 质。 地红霉素由德国b o e r h r i n g e ri n g e l h e i m 公司创制，后许可证转让给美国 e l l i l i l l y 公司，1 9 9 3 年首先在西班牙上市。 对红霉素进行结构改造后，不仅提高了活性，而且改善了药代动力学性质， 能更好地被人体吸收，且毒副作用较小。保留了红霉素的主要适应症，即呼吸 道感染，泌尿生殖道感染，皮肤及软组织感染和消化道感染等。 1 2 地红霉素的优势、抗菌作用及应用 地红霉素结构： 3 第一章绪论 c h 3 0 c h 2 地红霉素( d i r i t h r o m y c i n ) ，a s e 1 3 6 ，( l y 2 3 7 2 1 6 ，d r m ) ( f i g u r e1 ) 是一 种新的第二代十四元环大环内酯类抗生素，是红霉素c 9 和c 1 l 位衍生物，为 红霉胺的前药，其1 2 服剂型为肠溶薄膜包衣片，克服了其他红霉素类衍生物因 胃酸破坏而失活的缺点。与红霉素相比，地红霉素的药代动力学性质改善，口 服吸收快，消除半衰期长，较少与由细胞色素p 4 5 0 代谢系统的其他药物相互作 用。地红霉素在体内可经非酶水解成为有微生物活性的红霉胺，虽然血药浓度 低，但在体内组织移行性好，浓度高，如在扁桃体、肺、鼻粘膜和- 前f y 0 腺中的 稳态浓度均超过1m g k g ，比血药浓度高2 0 4 0 倍。单次口服5 0 0 m g 地红霉素后， 各组织中的药物浓度维持在敏感菌m i c s 范围内的时间至少长达2 4 小时。 1 2 1 地红霉素的优势i 纠o j 地红霉素用于治疗呼吸系统、消化系统、泌尿生殖系统以及皮肤软组织感 染，与其它大环内酯类抗生素比较，抗菌活性和抗菌谱相似，并对酸稳定。地 红霉素最大的优点是药代动力学性能卓越，特别是具有良好的组织分布，组织 浓度高、半衰期长( 能缓慢地从组织和细胞中排出) ，可一日一次给药，是大 环内酯类抗生素口服给药的理想换代产品。 经临床应用，地红霉素用于治疗气管炎、慢性支气管炎急性发作或群体获 得性肺炎患者，效果明显高于其它大环内酯类抗生素；后期临床治愈率高于同 类产品5 1 0 。用于治疗链球菌扁桃体炎和咽喉类患者，效果高于红霉素和青 霉素3 5 。治疗皮肤和软组织感染临床治愈率比红霉素要高4 8 。 ( 1 ) 半衰期长，疗效持久。每天给药只需一次，疗效可维持2 4 小时。而红 霉素每天给药要4 次，极大地方便了患者，改善了患者的依从性。其它如罗红 4 第章绪论 霉素、阿奇霉素、克拉霉素等也不具备如此长的半衰期，每日至少需要服用两 次。 ( 2 ) 体内分布广，组织穿透力强：地红霉素在扁桃体、前列腺、鼻粘膜组织 和肺中都可保持稳定的高浓度。 ( 3 ) 安全度高，副作用少：地红霉素在体内水解为具有生物活性的红霉环胺， 除此之外几乎检测不到别的代谢产物。而且代谢物绝大部分通过胆汁排出，几 乎不经过肝肾，连续2 1 天多剂量给药，也未见体内蓄积。因此，地红霉素用药 安全，轻中度肝肾功能不全以及老年体弱患者也不用调整服用剂量，是大环内 酯类药物中唯一没有肝肾毒性的产品；在国内外都曾刊登过阿奇霉素、克拉霉 素和罗红霉素引起心血管事件的相关报道，但在国外十多年的临床应用中，地 红霉素与严重副反应相关的报道却不曾出现过。 ( 4 ) 抗菌力强，不易产生耐药性：地红霉素在低浓度时即能抑制化脓链球菌、 肺炎双球菌和增多性李斯特菌等常见致病菌；近几年由于阿奇霉素、克拉霉素 和罗红霉素等抗生素的长期、广泛使用，引起耐药反应的发生率直线上升。地 红霉素作为新开发的产品，相对而言，产生耐药性的几率明显降低。 1 2 2 地红霉素的抗菌作用i l l - 1 2 i 1 2 2 1 体外抗菌作用 地红霉素对革兰氏阳性菌的抗菌活性与红霉素、罗红霉素、阿奇霉素相似， 均低于克拉霉素。抗菌谱与红霉素相近，其活性代谢产物红霉胺的抗菌活性与 地红霉素相似，但地红霉素与阿奇霉素均对c a m p y l o b a c t e rj e j u n i 具有最强的活 性，敏感的革兰氏阴性菌包括：幽门螺杆菌和空肠螺杆菌，卡他性摩拉克氏菌， 百日咳博代氏杆菌和副百日咳博代氏杆，以及淋病双球菌的一些菌株。 地红霉素对除了座疮丙酸茵，产气荚膜杆菌的一些菌株和c d i f f i c i l e 之外的 厌氧菌只有极小抑菌活性。地红霉素对肺炎支原体的4 0 种临床分离株的m i c 9 0 为0 1m g l ，与红霉素类似，但是低于四环素。地红素在4 m g k 的浓度可以制 沙眼衣菌属。 抗生素的治疗有效性部分依赖于它对吞噬细胞的进入以及对吞噬细胞的影 响，当以治疗浓度存在时，地红霉素和红胺浓于人嗜中性粒细胞中，地红霉素 的细胞内外浓度比在药物接触1 2 0 分钟后即可达到3 4 5 。地红霉素和红霉胺的 胞内杀菌活性随靶位病原体的不同而有变化。 5 第一章绪论 1 2 2 2 体内抗菌作用 在标准小鼠致死率试验、大鼠实验性e f a e c i u m 心内膜炎试验及由金黄色葡 萄球菌、酿脓链球菌、肺炎双球菌引起感染试验中，两种药物皮下给药时，地 红霉素比红霉素更为有效。这一结果在局部由金黄色葡萄球菌感染的鼠科巨噬 细胞海绵体模型中也得到了进一步证实，地红霉素对感染的控制比红霉素更强。 1 2 3 地红霉素药代动力学性能1 1 3 - 1 4 l 地红霉素空腹单次口服5 0 0 ，7 0 0 或1 0 0 0 m g 后的血峰浓度c m a x 分别为0 2 9 ， 0 6 4 ，0 4 1m g l 。血药浓度一时间曲线下面积( a u c ) 范围为3 3 7 6 4 5h m g l 血 药浓度在服用剂量2 5 0 7 5 0 m g 范围内呈线性增长，地红霉素消除半衰期长，血 中半衰期达到4 4 h ，表明地红霉素日服一次即可。 地红霉素的低c m a x 和a u c 值反映了地红霉素从血浆进入血管外组织快 速而且广泛。组织分布广表现在该药较大表观分布容积( 8 0 0 l ) 上，地红霉素 在服用4 2 4 h 内达到最高组织浓度( 0 8 5 0 m g l ( g ) ，比同期血药浓度高2 0 - - 4 0 倍，而红霉素仅高1 2 倍。地红霉素的组织浓度大体上均超过了大多数呼吸系统 和感染皮肤的病原体m i c 9 0 值。 地红霉素在体内经非酶水解为具生物活性的红霉素胺除此之外几乎检测不 到别的代谢产物。约有1 5 3 0 的地红霉索与血浆蛋白结合。大大低于红霉素 ( 7 0 ) 。这可能是地红霉素具有良好组织分布的原因。地红霉素在体内主要经 由肝脏代谢。连续2 l 天多剂量给药，从血药浓度及尿排泄来看未见体内蓄积。 1 2 4 地红霉素的临床应用【1 5 朋】 在患有急性支气管炎、慢性支气管炎急性加重期或社区获得性肺炎的病例 中，将地红霉素同红霉素或美欧卡霉素进行了多中心双盲比较，在可评估病例 中，临床或细菌学的反应率方面没有显著性差异。在治疗完成1 0 至1 4 天后继 续进行的试验中，使用地红霉素每日一次5 0 0 m g 治疗的病例临床治愈率为为 8 0 8 4 ；使用红霉素每日四次各2 5 0 m g 治疗的病例，临床治愈率为8 0 o - 8 1 , 。 接受地红霉素治疗病例病临床治愈或改善率记录为8 3 9 9 ，接受红霉素治疗 的例临床治愈或改善率为8 3 1 0 0 ，使用地红霉素治疗的病例细菌学治愈率为 7 4 9 8 ，接受红霉素治疗的病例病人细菌学治愈率为7 5 一9 0 。地红霉素每 日一次5 0 0 m g 和美欧卡霉素每日两次6 0 0 m g 也具有相似的疗效。 6 第一章绪论 在年龄1 2 岁的病例中，治疗链球菌性扁桃体炎或咽炎，在治疗完成之后3 至5 周的评估中，随机指定接受地红霉素每日一次5 0 0 m g 给药1 0 天的病例临床 治愈或改善率达到8 6 2 9 2 1 ，用苯氧甲基青霉素( 青霉v ) 或红霉素每日四 次各2 5 0 m g 治疗的病例，其悔床治愈或改善率分别为8 3 3 、8 8 7 一9 6 8 。用 地红霉素治疗的病例病原体根除率达到6 9 9 8 6 5 ，用红霉素治疗的病例病原 体根除率为8 6 1 9 0 3 ，接受苯氧甲基青霉素治疗的病例病原体根除率为 8 4 1 。另外一个研究结果表明，用红霉素治疗之后3 5 周，细菌学结果要显著 好于使用地红霉素的治疗结果，但是在使用地红霉素的最新剂型治疗的一个亚 群中所得到的结果和使用红霉素得到的结果相似，在疗效上没有显著性差异。 在北美和欧洲曾进行了多中心双盲试验，在主要由金黄色葡萄球菌引起的 皮肤和软组织感染的病例中，比较了地红霉素同红霉素的疗效。在治疗结束后 1 0 1 4 天进行的评估中，接受地红霉素和红霉素治疗的病人整体细菌学反应率分 别为9 3 3 9 5 6 和8 6 8 9 1 3 。使用两种药物的临床治愈或改善率也是相 似的。在意大利进行的一个单盲试验结果表明，用地红霉素每日一次5 0 0 m g 治 疗5 天或红霉素每只四次各2 5 0 m g 治疗7 天的病例，临床反应率和细菌学反应 率都相似。 1 2 5 地红霉素不良反应1 1 8 j 患者使用地红霉素治疗的不良反应发生频率和性质与同类大环内酯类抗菌 药物相似。胃肠道反应是最常见的，包括腹痛( 患者接受地红霉素治疗及其同 类药物的发生率分别为5 6 和7 4 ) 、腹泻( 地红霉素及同类药物的发生率分 别为5 0 和5 5 0 ) 和恶心( 地红霉素及同类药物的发生率分别为4 9 和 5 1 ) 。年龄6 5 岁的患者与所研究的整体人群相比，其不良反应发生的性质和 频率也是类似的。无论用地红霉素还是其它同类药物治疗的患者，不良反应中 大约有三分之二是轻微的，近三分之一是较为严重的，约6 是严重的。 使用地红霉素合并茶碱或环抱菌素治疗的病例，未见明显的药动学相互作 用，但是地红霉素和其他药物( 如卡马西平) 之间发生相互作用的潜在可能性 还有待确定。 1 2 6 地红霉素剂量和给药途径1 1 9 l 1 2 岁以上的上、下呼吸道感染或软组织感染患者使用地红霉素的常用剂量 7 第一章绪论 为每天一次5 0 0 m g 。临床试验表明，群体获得性下呼吸道感染或皮肤软组织感 染服用地红霉5 或7 天见效但b 一溶血链球菌引起的扁桃体炎须至少给药1 0 d 以减少复发率和风湿热综合症轻度或中度肝、胆、肾损伤者不必调整地红霉素 剂量。 1 3 国内外合成地红霉素的研究进展 由红霉素出发，按中间体的不同，地红霉素的合成可采用肟路线或腙路线 合成红霉素胺，再由红霉素胺与2 ( 2 甲氧基乙氧基) 乙醛或其缩醛缩合而成。 1 3 1 红霉素胺的合成 1 3 1 1 肟路线 许多文献报道了合成红霉素肟的不同方法。但总的来说，都是由红霉素与盐 酸羟胺反应，不同之处仅在于选择不同的碱性基质。 h 3 c 。c h 3 n h 2 0 h h c i h 3 c n ，o h c h 3 1 、早期有以碳酸钡、碳酸钠、吡啶等为碱性基质的报道【2 0 。2 2 1 。 2 、g a s cjc 等人以三乙胺为碱性基质，红霉素与盐酸轻胺于甲醇中回流得 到红霉素肟，收率7 3 2 3 】。 3 、t a k a s h ia d a c h i 用醋酸钠为碱性基质，甲醇为溶剂，5 0 反应1 3 h ，产率 8 5 2 4 1 。 4 、t a k a s h ia d a c h i 还提出以一种咪唑的衍生物作为碱性基质，以甲醇为溶剂， 室温下反应4 天，产率8 7 6 【2 5 1 。 5 、m a s a m ig a l 等人用红霉素a 与价格较低廉的羟胺在酸性条件下反应合成 红霉素肟，收率7 3 【2 们，是一种较新颖的方法 6 、w i l d s m i t h 等人用红霉素a 与羟胺水溶液反应合成红霉素肟收率9 0 以 卜1 2 7 】 lo 红霉素肟还原即可得到红霉素胺。还原方法可分为化学还原法和催化还原 法。化学还原法是指用化学还原剂将红霉素c 9 位肟基还原为胺基的方法。e r i e 8 第一章绪论 w i l d s m i t h 提出以t i c l 3 或c r c l 3 作为还原剂还原红霉素肟为红霉素胺【2 引，反应 中生成可分离稳定存在的中间体红霉素亚胺。红霉素亚胺可被硼氢化钠或硼氢 化钾还原为红霉素胺。 ，o h p 1 3 c! 垫 一h 3 c c h 3 0 h c h 3 c o o n h n a b h j h 3 c 由于化学还原法易产生较多副反应，以上工艺涉及复杂的分离纯化过程， 文献介绍在p h 6 1 1 范围内分步萃取六次后由乙醚重结晶可得红霉素胺，产率 6 5 2 9 1 。 j a m e sp l e e d s 等人报道一步合成红霉素胺的方法【3 0 】。该方法同样以三氯化 钛和氰基硼氢化钠为还原剂，不同之处在于亚胺可接在釜中由氰基硼氢化钠还 原至胺而不需分离。氰基硼氢化钠是一种较硼氢化钠为温和的还原剂。这种方 法解决了亚胺易水解为酮式产物的问题。缺点在于产率达到5 0 ，产品需色谱 柱提纯，不适于工业化。 催化氢化是指用催化剂在氢高压下发生的多相催化反应。k o e r tg e z o n 等报 道以氧化铂( a d a m s 催化剂) 为催化剂可将红霉素肟还原为红霉素胺产率 7 1 3 1 1 。 h 3 c ，0 h n h 2 ，p t 0 2h 3 c z j 一 尽管大多数催化氢化反应仅需要使用少量催化剂即可使反应顺利进行，但 可能是由于空间结构的影响，红霉素胺的氢化必须使用高比例( 指与反应物的 比例) 的催化剂，文献报道的用量为1 ：2 0 。 催化氢化法也适用于将化学还原法产生的亚胺中间体还原至胺。 9 第一章绪论 1 3 1 2 腙路线 红霉素腙的结构为： i - ，毗 n z 举n 0 x 辽眺 创q 红霉素在蒸汽浴下溶解于无水甲醇中，加入肼的甲醇溶液，于蒸汽浴上反应 2 4 小时，蒸发溶剂后由异丙醇水重结晶得到红霉素腙。文献报道该反应收率为 6 1 【3 2 1 。 h 3 c o ，h 3 n h 2 n h 2 h a c c h a o h ，n h 2 n c h 3 通过红霉素腙可采用多种方法合成红霉素胺。 1 、g e r z o n 等报道，红霉素腙与丙酮作用可得到异丙基红霉素腙，反应在室温 下4 小时内完成。以二氧化铂为催化剂，醋酸为溶剂，通氢气还原，即得到红霉 素胺( 文献未提及反应收率) 1 3 3 1 。 2 、w i l d s m i t h 报道，红霉素腙可与亚硝酸钠反应生成红霉素亚胺，以硼氢化钠 为还原剂还原红霉素亚胺为胺，收率6 5 【3 4 】。 3 、红霉素腙也可被铝汞齐还原为红霉素胺，缺点在于易生成叠氮醇副产物， 文献未报道反应收率【3 5 】。 综合以上文献，可见红霉素胺的合成文献报道可大致分为红霉素肟法和红 霉素腙法。 1 3 22 ( 2 甲氧基乙氧基) 乙醛及其缩醛的合成 2 ( 2 甲氧基乙氧基) 乙醛与红霉素胺缩合成环后生成恶嗪结构的地红霉素。 2 ( 2 ，甲氧基乙氧基) 乙醛国内没有生产，进1 2 1 药品价格昂贵。查阅文献报道2 ( 2 甲氧基乙氧基) 乙醛及其缩醛的合成报道有以下几种。 1 、氧化法 氧化法是以甲氧基乙氧基乙二醇醚为原料，选用不同的氧化剂对其进行氧 1 0 第一章绪论 化。 c h 4 0 c h ，c h ，o c h ，c h ，0 h v c h 3 0 c h 2 c h 2 0 c h o jmh a r r i s 等人提出以二甲基亚砜醋酸酐为氧化剂进行氧化的方法【3 6 】。这一 反应的转化率仍然很低，在室温下反应3 0 h 后只达到3 0 左右。产物的提纯同 样是很困难的。 msp a l e 等人进行了以二氧化锰为氧化剂的研究，然而反应收率很低【3 刀。 wst r a h a n o v s k y 等人则进行了以硝酸铈铵为氧化剂的研究，氧化反应虽然 顺利进行，但由于聚合作用，产品提纯非常困难【3 引。 e j c o e r e y 等人进行了以氯铬酸吡啶嗡盐为氧化剂的研究3 9 1 ，这一工艺的 缺陷在于醇的转化率很低，反应较长时间后转化率不到4 0 。生成产物也难以 从未反应的醇中分离出来。 到目前为止，氧化法合成2 ( 2 甲氧基乙氧基) 乙醛均未取得较好收率，且无 法解决2 ( 2 一甲氧基乙氧基) 乙醛因水合，聚合导致的贮存和运输困难问题，因 此在工业上难以应用。 2 、先制备缩醛而后水解 smm c e l v a i n 等提出以甲氧基乙醇钠与卤代乙醛二乙醇缩醛作用合成2 ( 2 甲氧基乙氧基) 乙醛及其缩醛的方法【4 0 j 。 c h 3 0 c h 2 c h 2 0 n a + b r c h 2 c h ( o c h 2 c h a ) 2 c h 3 0 c h 2 c h 2 0 h c h 3 0 c h 2 c h 2 0 c h 2 c h ( o c h 2 c h a ) s t e v e np a l e y 等则研究了将2 ( 2 - 甲氧基乙氧基) 乙醛二乙醇缩醛的水解的反 应【4 1 】 c h 3 0 c h , c h 2 0 c h 2 c h t o c h 2 c h 3 ) 1 h 2 $ 0 4 2 s r c 0 3 c h 3 0 c h 2 c h 2 0 c h 2 0 1 4 0 缩醛水解可在温和的条件下进行。许多酸或酸性离子交换树脂均可催化水 解反应。这种方法制得的醛是以水合形式存在的，水解完成后从溶液中提纯 2 ( 2 甲氧基乙氧基) 乙醛是较为困难的。2 ( 2 甲氧基乙氧基) 乙醛易发生聚合反应 生成聚氧乙烯醚衍生物，也对分离造成一定困难。水解反应的转化率和产率都 较低。 第一章绪论 mej u n g 报道在无水条件下将缩醛转化为醛的方法【4 2 】。从而避免了水合反 应的发生。采用三甲基溴代硅烷为催化剂在二氯甲烷溶剂中反应，即可得到 2 ( 2 甲氧基乙氧基) 乙醛，但聚合反应仍很易发生，该化合物实际上难以稳定存 在。 3 、裂解法 报道由3 一甲氧基乙氧基1 ，2 丙二醇裂解生成2 ( 2 甲基乙氧基) 乙醛的方 法【4 3 1 。 h o c h 3 0 c h 2 c h 2 0 c h 2 c n o h c h o h r 二c 1 t 3 0 c i 1 2 c h 2 0 c h 2 c h o 反应物在高碘酸作用下裂解。工艺反应条件温和，且产率很高，文献报道 接近1 0 0 。 1 3 。3 地红霉素的合成 地红霉素的合成最早由德l 虱b o e h r i n g e ri n g e l h e i m 公司提出的由红霉素 胺与2 ( 2 一甲氧基乙氧基) 乙醛缩合制备1 4 1 i h 3 c c h ，o c h ，c h 。o c h ，c h o d i 洲 产率达8 0 。 e l l i l i l l y 公司的研究人员提出了一条以稳定的2 ( 2 甲氧基乙氧基) 乙醛二乙 醇缩醛水解为半缩醛后与红霉素胺反应生成地红霉素： c h 3 0 c h 2 c h 2 0 c h 2 c h ( o c 2 h 5 ) 2 三 c h 3 0 c h 2 c h 2 0 c h 2 c h ( o h ) o c 2 h s 国删出 1 2 h d ( c h 赴 姐 第一章绪论 第一步是水解反应，缩醛水解为半缩醛，这是个可逆反应，反应受使用溶 剂的类型、酸催化剂的类型和数量的影响。第二步缩合反应，影响水解反应的 因素也会影响缩合反应，两步反应在一个反应器内进行，得到的产品地红霉素 结晶析出有利于水解反应进一步进行。文献报道e l l i l i l l y 公司采用对氨基苯磺酸 作催化剂，此工艺收率为8 4 ，此工艺解决了2 ( 2 一甲氧基乙氧基) 乙醛原料的贮 存和运输问题，且产率较高，是一种可行工艺。 在国内，关于地红霉素方面的研究报道比较少，基本上是参照国外的一些 文献和专利，对辅助原料、溶剂、催化剂等进行改进的研究报道。 1 4 地红霉素研发开展的意义 早期开发的大环内酯类抗生素主要品种有：红霉素乙基琥珀酸酯、依托红 霉素、红霉素乳糖酸盐等；近年开发的大环内酯类抗生素有：罗红霉素、阿奇 霉素、克拉霉素、地红霉素、氟红霉素等；大环内酯类抗生素研究开发的新产 品：酮内酯；酰内酯类；氨基甲酸酯类；脱水内酯类等。 近年来，大环内酯类抗生素发展形势很好，已占到抗生素市场1 4 5 的市场 份额，而且有继续扩大的趋势。大环内酯类药物在临床使用的抗感染药物中也 牢牢地占据了稳定地位，占据抗感染药物临床应用的1 5 1 5 。大环内酯类抗生 素在抗感染药物市场中保持着较高的增长率，正在重新引起世界各国医药界的 重视。 新一代大环内酯类抗生素的研究开发己成为国际医药界的热点。加紧开发 新大环内酯类抗生素对发展我国医药事业，缩短与国外先进水平差距有重大意 义。国内大环内酯类抗生素与国外相比差距较大，因此国内企业应重视红霉素 类衍生物与半合成抗菌素的开发研究。目前，我国红霉素生产过剩，且生产技 术水平低，生产成本高，价格在国际市场上缺乏竞争力，受到出口外销量小、 下游产品及深加工产品对红霉素的耗用量少、国内市场用量增长不快等多重因 素的制约。为解决上述问题，业内人士认为：开发大环内酯类抗生素应尽量避 开国外专利或合资合作，可引进国外优良菌种，开发国内尚缺或尚无生产的新 品种如泰利霉素、氟红霉素、地红霉素等，研制开发更新换代的大环内酯抗生 素产品，如泰利霉素，氟红霉素的衍生物和复方制剂、大环内酯类抗生素的一 些复合剂型等。 1 3 第一章绪论 地红霉素的活性作用谱与红霉素、克拉霉素、阿齐霉素等相类似，它在体 内对空肠弯曲茵和b u r g d o r f e r i 螺旋体的作用强于红霉素、克拉霉素和阿齐霉素。 但总体上来说它对于大多数微器官的副作用却低于红霉素、克拉霉素和阿齐霉 素。 由此预测，地红霉素将以其有别于阿奇霉素、克拉霉素的优势进入市场， 重新调整大环内酯类的市场格局，初期占据大环内酯类约2 5 的份额，而最终 占有大环内酯3 5 - 4 5 份额将是一必然趋势。由此可见，加快对地红霉素的研 究，对于缩短与国外先进水平差距有重大意义。 1 5 课题研究目标及创新之处 1 5 1 课题的研究内容 以红霉素a 为原料，与水合肼反应生成红霉素腙，再经过亚硝化反应、还 原反应生成红霉素胺；用乙二醇独甲醚为原料，合成3 甲氧基乙氧基1 ，2 丙二 醇再合成2 ( 2 甲氧基乙氧基) 乙醛；将2 - ( 2 甲氧基乙氧基) 乙醛与红霉素胺缩合 生成地红霉素。地红霉素的合成路线如下： 0 n l n l 4 , h o - - 一- p c f l 3 )