（应用化学专业论文）索非那定的合成.pdf

索3 l i e n 定的合成 摘要 索非那定是第二代抗组胺药物，作为特非那定在人体内的活性中间体，它具 有较高的活性和较小的副作用。 本文采用以叔丁基苯为起始原料，经过自由基反应氯代，产物制成格氏试剂 后用氧气氧化、水解成醇，再酯化得2 ，2 一二甲基乙酸苯乙酯( 中间体a ) 。以 4 一哌啶甲酸乙酯为原料，经苄基保护、格氏反应制醇、氢解脱苄等三步合成， 以及用异烟酸为原料，经酯化、格氏反应制醇、氢化加成等三步合成o ， a 一 二苯基一( 4 一哌啶基) 甲醇( 中间体c ) 。最后，将两个中间体连接、修饰后合 成索非那定。 关键词：索非那定，格氏反应，氢解 t h es y n t h e s i so ff e x o f e n a d i n e a b s t r a c t f e x o f e n a d i n ei so n eo ft h es e c o n dg e n e r a t i o no fa n t i h i s t a m i n em e d i c a m e n t a s t h ee f f i c i e n ti n t e r m e d i a t ei nh u m a nb o d y ，i th a sh i g ha c t i v e n e s sa n dl o ws i d e e f f e c t t e t r a b u t y lb e n z e n ew a su s e da st h es t a r t i n gm a t e r i a lo ft h et o t a ls y n t h e s i so f f e x o f e n a d i n e a f t e rr a d i c a lc h l o r o - r e p l c e m e n t ，g r i g n a r dr e a c t i o n ，a n de s t e r e db y a n h y d r i d e ，w eg o t2 - m e t h y l 一2 一p h e n y l p r o p y la c e t a t e ( i n t e r m e d i a t ea ) a n o t h e ri n t e r m e d i a t ed i p h e n y l ( p i p e r i d i n 一4 一y 1 ) m e t h a n o l ( i n t e r m e d i a t ec 、w a s s y n t h e s i z e di nt w or o u t e s o n ew a ss t a r t i n gw i t he t h y lp i p e r i d i n e 一4 - c a r b o x y l a t e t h e s e c o n d a r ya m i n ew a sp r o t e c t e db yb e n z y l i tw a st h e nr e l e a s e db yc a t a l y z e d h y d r o g e n a t i o na f t e r t h ee s t e rw a sc o n v e r t e di n t oa l c o h o l b yg r i g n a r dr e a c t i o n a n o t h e rr o u t ew a ss t a r t i n gw i t h e t h y li s o n i c o t i n a t e t h es e c o n d a r ya m i n ew a s r e l e a s e db yc a t a l y z e dh y d r o g e n a t i o na f t e rt h ee s t e rw a sc o n v e r t e di n t oa l c o h o lb y g r i g n a r dr e a c t i o n t w oi n t e r m e d i a t e sw e r et h e nc o n n e c t e da n dm o d i f i e d ，a n dt h et a r g e tm o l e c u l e w a st h e ns y n t h e s i z e d w a n gw e i l i a n g ( a p p l i e dc h e m i s t r y ) s u p e r v i s e db yq i nw e i m i n k e yw o r d s ：f e x o f e n a d i n e ，g r i g n a r dr e a c t i o n ，c a t a l y z e dh y d r o g e n a t i o n 附件一： 东华大学学位论文原创性声明 本人郑重声明：我恪守学术道德，崇尚严谨学风。所呈交的学位论文，是本人在导师的 指导下，独立进行研究工作所取得的成果。除文中己明确注明和引用的内容外，本论文不包 含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的作品及成果的内容。论文为本人亲自撰写，我对 所写的内容负责，并完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 学位论文作者签名：专坌 日期：刎年月 1 ，2 九 依如 附件二： 东华大学学位论文版权使用授权书 学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留并向国家 有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅或借阅。本人授权东华大学可 以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据芊进彳了检索，可以采用影印、缩印或扫描等 复制手段保存和汇编本学位论文。 保密口，在年解密厉适用本版权书。 本学位论文属于 不保密口。 学位论文作者签名：j l 日期：删年，刚日 指导教师签名：钡恤 j 日期：m 台年f 月厂日 索1 r 那定的台成 第一章绪论 1 1 、抗组胺药物的发展历史1 】 抗组胺药的特点是可口服、起效快，能消除鼻、眼和咽喉的症状，但对舒缓 鼻塞效果较差，抗组胺药物更多地应用于季节性变应性鼻炎，可作为轻症患者的 线药物。根据药物对中枢神经系统的影向，可将抗组胺药物大致分为镇静作用 显著的第一代抗组胺药和相对而言无镇静作用的第二代抗组胺药物。 第一代口服抗组胺药包括：扑尔敏、苯海拉明、溴苯那敏、曲普利啶和异丙 嗪等，于上世纪4 0 年代已作为非处方药进入i 临床应用。但由于其对中枢神经系 统的影响和抗胆碱作用较大，使患者产生嗜睡、视力模糊、口干和尿潴留等不良 反应。有报告显示，服用镇静抗组胺药后，发生工伤事故的几率上升1 5 倍。同 时，药物通过对心血管系统的影响而产生心动过速、q t 间期延长和心率失常等 副作用的报告也屡见不鲜。目前，这些药物多数已退出市场，但并未被完全淘汰， 苯海拉明和扑尔敏还常应用于术前镇静和心理治疗等，患者也可通过药房购买， 疗效可靠、价格低廉和患者对其副作用的耐受是其仍占有一定市场份额的主要原 因。国内市场上，扑尔敏、苯海拉明、曲普利啶和异丙嗪等第一代抗组胺药仍被 列入基本医疗保险药品目录。 第二代抗组胺药也称非镇静抗组胺药，包括：氯雷他定( l o r a t a d i n e ) 、西 替利嗪( c e t i r i z i n e ) 、弗克芬德( f e x o f e n a d i n e ) 和地洛他定( d e s l o r a t a d i n e ) 等，于上世纪8 0 年代问世，它们在减少中枢神经系统副作用方面，较第一代药 物有了很大改进，但是超量服用药物同样可造成中枢神经系统功能损伤。曾有学 者报告，特非那丁和阿斯咪唑可能引起严重的心血管系统副作用，甚至威胁患者 生命。 新型( 第三代) 抗组胺药物主要包括：地洛他定( d e s l o r a t a d i n e ，先灵葆 雅公司) 、左旋卡巴司汀( l e v o c a b s t i n e ，比利时联合制药) 和去甲阿斯咪唑 ( n o r a s t e m i z o l e ，s e p r a c o r 公司) ，前两者于2 0 0 1 年1 月在欧洲进入临床试验 阶段( 地洛他定己于2 0 0 1 年进入英国市场) ，最后一个已于2 0 0 2 年进入美国市 场。 4 索1 r 那定的台成 2 0 0 2 年先灵葆雅公司生产的c l a r i t i n ( 1 0 r a t a d i n e ，氧雷他定) 占全球抗组 胺药市场4 9 的份额，是市场的领先者；u c b 公司的z y r t e c ( c e t i r z i n e ，西替利 嗪) 和安万特公司的a l l e g r a ( f e x o f e n a d i n e ) ，分别占该市场的2 8 和2 3 份额。 但c l a r i t i n 的市场份额正在下降，2 0 0 3 年下降了1 3 ，而z y r t e c 和a 1 l e g r a 的市场份额则分别上升了1 2 ； n2 1 。西替利嗪在欧洲1 9 9 8 年销售额近2 5 亿美 元，1 9 9 9 年世界销售额近1 0 亿美元。在中国的抗过敏药市场，目前西替利嗪亦 占有很大优势。掘统计，本品2 0 0 2 年在国内大城市抗组胺药品中占4 2 1 的市 场份额。在我国应用该类药物的生产厂家主要有鲁南制药股份有限公司、比利时 联合利华公司( 仙特敏) 、苏州东瑞制药有限公司( 西可韦) 、印度太阳药业有限 公司( 宝特赞) 、连云港恒瑞医药股份有限公司( 比特力) 等2 0 家。目前该市场 竞争比较激烈，主要品种之间仍未完全拉开差距。同时，巨大的市场潜力又不断 吸引新的淘金者加入，众多新药研发机构向生产商抛出转让核心技术的”绣球”， 很多厂商也纷纷将处于劣势的产品升级换代，对抗西替利嗪的优势，大量仿制了 氯雷他定，并积极推出去氯雷他定、咪唑斯汀等新产品。 面对变应性鼻炎用药这个有6 0 年以上历史的成熟市场，想要从中分得一杯 羹，并非易事。中科院医学所有关制药专家认为，抗组胺药目前主要针对”组胺” 这一单一标靶，对打喷嚏、流鼻涕等其它症状比较有效，但是临床医生关注的焦 点是药物的疗效和安全性，同时兼顾药物的价格和应用的便利性等因素。而决定 药物疗效和安全性的因素是多方西的。总的趋势是，新一代药物较老一代药物会 有较大改进，而同代产品间不会有显著的差异。抗组胺药的研发方向应集中在剂 型改进、减轻副作用和与其他抗过敏药制成复合制剂等方面。 1 2 、抗组胺药物的分类和具体药用 索非那定( f e x o f e n a d i n e ) ：商品名为a l l e g r a ，是由德国h m r 公司开发的 第二代抗组胺药，用于季节性过敏性鼻炎有关症状的缓解。本品是特非那定在人 体肝脏的活性代谢物，这种特性使该药更适合肝功能不全的患者使用。与第一代 抗组胺药相比，索非那定具有h 1 受体选择性高，无镇静及其它中枢神经系统的 索非那定的合成 作用，并对抗胆碱能或肾上腺素能受体无阻断作用，因此从长远考虑服用本品， 能更好地改善病人的生活质量。 特非那丁( t e r f e n a d i n e ) ：这是最早问世的新型非镇静性抗组胺药，为哌啶 类化合物。对h 2 受体物，所以对胃酸分泌，新功能等都无影响，也未发现有抗 胆碱能作用和抗5 羟色胺作用。动物实验证明其为低毒性药。因此认为是一种较 为安全的新型抗组胺药物。但和其他新型抗组胺药相比，他的抗组胺效应相对较 低。 息思敏( h i s m a n a l ) ：即阿司咪唑( a s t e m i z o l e ) ，是一种新的非镇静性抗组 胺药，其结构与传统的抗组胺药完全不同，从而使其不具有传统抗组胺药的一些 不良反应。对h 1 受体的拮抗作用有很强的特异性。他的临床疗效己在较长时间， 对大宗病例的观察中得到证实。药效维持时间比现有任何一种新型抗组胺药都 长。 波丽玛朗( p r i m a l a n ，m e q u i t a z i n e ) ：此药的最大特点是可抑制非免疫途 径导致的肥大细胞脱颗粒反应，使应用范围更为扩大。它具有抗胆碱能作用，因 此也带来了口干的副作用。对中枢神经系统的抑制作用较其他非镇静性抗组胺要 强，故有轻度困倦反应，但与扑尔敏相比轻得多。 仙特敏( c e t i r i z i n e ，z y r t e c ) 是羟嗪的代谢产物有轻微的镇静作用，剂量 超过5 m g 时，起镇静副作用的发生率高于安慰剂。按治疗剂量1 0 r a g 服用时，发 生困倦反应的百分率更高。所以严格说来，它不能认为是非镇静性抗组胺药。它 的抗组胺作用良好。 克敏能( c l a r i t y n e ) ：即氯雷他定( l o r a t a d i n e ) ，直接从杂氮类氮他定 ( a z a t a d i n e ) 演化而来。其抗组胺作用较强，其代谢产物之一羧甲基乙氧基氯 雷他定( d e s c a r b o e t h o x y l o r a t a d i n e ) 也具有抗组胺活性，所以药效较为持久， 但不如息思敏。它还可抑制白三烯从人肺碎片中的释放。 在它们之中，索非那定属于较优秀的抗组胺药，至今已在澳大利亚、英国、 瑞典等国先后上市，1 9 9 8 年仅美国的销售额就达到4 3 亿美元，有着广阔的市场 前景【1 2 1 。 附表传统h l 受体拮抗剂的些药理作用： 6 索非邪定的台成 拮抗h l 受体的作用一一治疗i 型变态病。 对中枢神经系统的作用一镇静，抑郁 局部麻酹作用一一止痒，止痛，镇静，镇咳 a 一肾上腺素能受体阻断作用一一血压下降 抗乙酰胆碱作用一腹痛，腹泻，便秘 抗5 一羟色胺作用一增进食欲，体重增加 1 3 、索非那定的简介及其结构 该产品由h o e c h s tm a r c o nr o u s s e l 公司最早研制开发，于1 9 9 6 年首次在美 国上市，商品名为a l l e g r a ，至今已在澳大利亚、英国、瑞典等国先后上市，1 9 9 8 年仅美国的销售额就达到4 3 亿美元，有着广阔的市场前景l l , 2 。 现在，国内尚无索非那定的成熟合成路线，更无工业化生产，此项目是由 c l u b 公司资助的研发项目，它具有非常大的实用性，国内市场潜力很大，工业 化生产很有必要，但必须对国外的线路加以改进，使之更加廉价，高效。 索非那定化学名( ) 一4 【l 一羟基一4 - 【4 ( 羟基二苯基甲基) 一l - 哌啶基】丁基 - a ， a 二甲基苯乙酸盐酸盐1 3 l 。 其化学结构式如下： d h o h 墨! ! 型塞塑鱼垡 2 1 、专利原文【4 】 第二章文献报道的合成路线 2 2 、四面体快讯5 】 8 = 一 一 重 卜 h e 一 一 重 一 葶 索1 r 那定的台成 2 3 、华东师范大学( 华东师范大学学报( 自然科学版) ，2 0 0 2 年6 月，第2 期) 【3 】 。婴萏量萏等苔姒譬 9 索 r 邪定的台成 2 5 、华东理工啊 p c 。几c ， o 分析以上五种合成路线：华东师范大学方案对专利原文进行了一些改进，但 是仍然使用了高价且危险的l i a l h 一，因此仍然不能较大规模的制备。四面体快 讯和华东理工的方案不失为种好方法，产率高、污染小，但两个方案都有一个 来源不明的问题，因此我们无法尝试这两种方法。j a c s 的方法应该是最简洁的 方法了，但是它使用了高价碘甲烷，使得成本很高，不适合工业生产。比较以上 五种方案，我们以专利方案为基础，然后对其进行改进。 。甲 坠 h叩。 洲型 。叶附蕊娜 索j r 那定的合成 第三章本论文的研究方向 通过文献分析，我们发现探索条简洁、廉价、高效、低污染的具有工业价 值的合成所非那定的路线是本论文的工作方向，重点是开发研制原料2 ，2 一二 甲基一苯乙酸乙酯和和化合物q ，a 一二苯基一4 一哌啶基甲醇。 我们参考专利文献的方法合成索非那定。由于起始化合物2 ，2 一二甲基一 苯乙酸乙酯和和化合物a ，a 一二苯基一4 一哌啶基甲醇这两种物质在国内、国 外均不能直接购买，因此我们必须先合成它们。我们多次尝试文献方法1 3 恰成2 ， 2 一二甲基一苯乙酸乙酯的方法，均不能成功。文献1 6 q 。合成2 一甲基- - 4 - - 溴苯 基一2 甲基一乙酸丙酯的方法中使用了高价的碘甲烷和氢化钠，使得总体成本 较高，不适合工业生产。 3 1 、索非那定中间体2 ，2 一二甲基一乙酸苯乙酯及其类似化合物2 ， 2 - - - - ! 0 基一苯乙酸的合成方法： 3 1 1 、丙酮法制2 ，2 - - - - ! 事基一乙酸苯乙酯 8 , 9 , 1 0 1 1 1 学术卜妙 c 6 h e a i c i 该合成2 ，2 一二甲基一苯乙酸乙酯的方法使用原料价廉、来源广，但合成 路线过长，最后步b e a y e r v i l l i g e r 反应产率不高。 3 1 2 、烷烃的k o c h h a a f 反应制酸m 】 v 、 广_ c o o h 由器罟b 索非那定的合成 3 1 3 、醇的k o c h h a a f 反应制酸 冒! 竺! ! 。 j l 、二一 山o h , , 4 c o o h h c o o h l 画囝 这种方法同样是考虑采用k o c h h a a f 反应来制备羧酸，与上一种方法相比， 此法更容易形成二甲基苄基正离子，因此理论上也更容易生成2 ，2 二甲基苯乙 酸。 3 1 4 、烯烃的k o c h h a a f 反应制酸 卫装筹南h 邺c o 。o 。h 蟛c o o h 夕山 这种方法也是基于与k o c h h a a f 类似的原理来合成2 ，2 ，二甲基苯乙酸。 3 1 5 、c 0 2 法制酸“” 这种方法优点在于路线短，但是要使用戊基钠，对各种反应物、溶剂及体系 都必须迸行无水操作，且需要在低温( 2 0 ) 下反应较长时间( 2 4 h ) 。 3 1 6 、f c 烷基法制酯n n c 1 f 。由于碘离子的高反应活性，因此往往使用碘离子来加速卤代烃 的胺解。而就其烃基结构而言，则是伯卤代烃收率最好，仲卤代烃次之，叔卤代 烃氨解时常发生消除副反应，生成烯烃，一般不用于胺的制备。 4 1 2 、醇( 伯醇) 的氧化【4 1 可以将伯醇氧化为酸的氧化剂非常多，主要有：k m n 0 4 、k 2 c r 2 0 7 、c r 0 3 2 c 5 h 5 n 、c r 0 3 、n a c i o 、n a c l 0 3 、0 2 ( 催化氧化) 、n a l 0 4 r u c l 3 等。 其中k m n 0 4 作氧化剂氧化伯醇后得到的产物的提纯比较困难；k 2 c r 2 0 7 作 氧化剂则产率较低，且污染较大；c r 0 3 2 c 5 h 5 n 和c r 0 3 的氧化产率很好，但是 主要应用于醇氧化为醛、酮的反应中，而且它们作为氧化剂应用时污染较大； n a c i o 用来选择性氧化仲醇；n a c l 0 3 可能将胺氧化；0 2 ( 催化氧化) 选择性非常 好，提纯也容易，且对环境非常友好，但对设备的要求较高，且产率不稳定； n a l 0 4 r u c l 3 对环境比较友好，条件温和且产率非常高。 4 1 3 、酮羰基的还原1 2 5 ，2 6 】 使用不同的还原剂或催化剂可将酮还原为亚甲基或醇。 将酮还原为亚甲基的常用方法有c l e m m e n s e n 还原法、金属氢化物还原法、 催化氢化法、黄鸣龙还原法及将酮转化为硫缩酮后，再催化还原成烃的间接还原 索非那定的合成 法。 将酮还原为醇的方法有：催化氢化、活泼舍属还原、其它还原剂还原和金属 氢化物还原等方法。其中金属氢化物还原法中可使用的氢化物有：l i a l i - h 、 n a b i - h 、b 2 h 6 、d i b a l h 、r e d a i 、9 一b b n 、z n ( b h 4 ) 2 等。 其中l i a l h 4 是最强的的还原剂，不仅可以还原醛、酮，也能还原羧酸及其 衍生物为相应的醇。由于l i a l l - h 的还原性极强，因此，它对官能团的选择性比 较差。 n a b i - 1 4 是一种温和的还原剂，它不但能在乙醇中，而且也能在相转移催化剂 存在下在水一有机相体系中很好地还原醛、酮。用n a b l 4 4 还原醛、酮时，一些 易还原基团( 如硝基、氰基等) 不受影响，而且操作简便、安全，不需无水环境。 索非那定的台成 第五章实验 温度计和压力计没有校正。 所有试剂均进行标准预处理。 4 一哌啶甲酸乙酯从江苏金坛艾坛化工有限公司购得。 其余试剂从上海国药集团购买。 除特殊说明外，试剂均为分析纯。 2 5 0 m l 反应瓶采用磁子搅拌，更大规格的反应瓶采用机械搅拌。 5 1 、a 一甲基丙烯酸乙酯制备2 ，2 一二甲基苯乙酸 距+ 旦 - , b c o o e t 由 2 5 0 m l 干燥三口瓶中加入1 2 0 m l 苯和1 4 7 9 ( 0 1 l m 0 1 ) 氯化铝，冰水冷 却下滴加1 4 4 9 ( o 1 m 0 1 ) 甲基丙烯酸乙酯。加完后将体系缓缓升至室温并搅 拌l h ，t l c 显示反应没有进行，将体系加热至4 0 5 0 。c ，搅拌l h ，t l c 显 示反应仍没有进行，将体系加热至回流，搅拌l h ，t l c 显示反应产物非常 复杂。 5 2 、丙酮法制备2 ，2 一二甲基乙酸苯乙酯 5 2 1 、丙酮缩合制备4 一甲基一4 一羟基一2 一戊酮 足竺坚o uo h 将1 0 0 9 ( 1 7 2 m 0 1 ) 丙酮置于2 5 0 m l 单口烧瓶中，烧瓶上接个装有约3 0 9 氢氧化钡的索氏提取器，索氏提取器上再接一高效回流冷凝管。控制油浴温度在 1 1 0 1 2 0 c ，激烈回流4 8 h 。等不再回流，冷却反应物，得到一无色透明、有特 索1 r 那定的台成 殊香味的液体。产物不提纯，直接投入下一步反应。 5 2 2 、4 一甲基一4 一羟基一2 一戊酮制备异丙叉丙酮 lj l k l 在上一步反应的产物中加入产物1 9 碘，然后蒸馏，控制馏出液l 2 d s 。 丢弃5 0 - - 8 0 的馏分，收集8 0 1 2 0 和1 2 0 1 3 0 c 的馏分。其中8 0 - - 1 2 0 馏 分为水和异丙叉丙酮的混合物，分去水层( 下层) 后与1 2 0 1 3 0 的馏分合并， 干燥，再次蒸馏，收集1 2 7 1 3 0 。c 馏分，得到无色、有特殊香味的液体。共7 3 7 9 ， 两步总产率：7 5 2 。1 h n m r ( 4 0 0 m h z ，c d c l 。t m s ) ：61 7 5 ( 3 h ，s ) ，2 1 3 2 1 4 ( 3 h ，s ) ，2 1 6 2 1 7 ( 3 h ，s ) ，6 0 9 6 1 0 ( i h ，d ) 。 5 2 2 、异丙叉丙酮制备4 一甲基一4 一苯基一2 一戊酮 从等 5 0 0 m l 干燥的三口瓶中加入3 0 8 9 ( o 2 3 m 0 1 ) 氯化铝和2 0 0 m l ( 2 9 3 m 0 1 ) 苯， 水浴冷却下，1 h 内滴加1 9 6 9 ( 0 2 m 0 1 ) 异丙叉丙酮，使反应温度始终在2 5 - - 3 0 之间。滴加完毕之后，继续在2 5 3 0 之间搅拌4 h 。然后把反应液慢慢倒 入冰和浓盐酸的混合物中进行淬灭。将此混合物搅拌2 0 m i n ，分液，水层用二氯 甲烷萃取3 次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋于后，减压蒸馏，收集 1 3 3 1 3 4 2 2 m m h g 馏分，产物为无色液体，共2 5 7 9 ，y i e l d ：7 3 。 5 234 一甲基一4 一苯基一2 一戊酮制备2 ，2 一二甲基乙酸苯乙酯 c h 3 c o o o h n 0 2 h p 0 4 o 小。八 囟 2 5 0 m l 三口瓶中加入l o o m l 干燥二氯甲烷和4 5 9 磷酸氢二钠3 5 9 ( 2 0 m m 0 1 ) 2 6 索1 r ；j l i 定的合成 加入3 5 9 ( 2 0 r e t 0 0 1 ) 4 一甲基一4 一苯基一2 一戊酮，将p h 值调节至9 1 0 ，在 水浴冷却下，滴加3 0 m 1 1 8 过氧乙酸，使温度始终保持在2 5 c 以下，滴加完毕后， 在室温下搅拌1 2 h 。但是反应很不完全，用足量的固体亚硫酸氢钠淬灭，直到反 应液不能使在稀盐酸中浸泡的淀粉碘化钾试纸变色为止。加入l o o m l 二氯甲烷， 用3 0 m l 水洗三次，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。减压蒸馏，收集1 0 3 1 0 6 。c 6 m m h g 馏分共0 2 7 9 ，产物为无色液体( 其中8 7 9 5 。c 6 m m h g 馏分为未反 应完的原料) 。y i e l d ：7 1 。1 h n m r ：( c d c i3 ，4 0 0 m h z ) 1 3 5 ( 6 h ，s ) ，1 9 9 ( 3 h ， s ) ，4 1 3 ( 2 h ，s ) ，7 3 1 7 3 8 ( 5 h ，i n ) 。 5 3 、k o c h - - h a a f 反应法制2 ，2 一二甲基苯乙酸 5 3 1 、烷烃的k o c h - - h a a f 法制备2 ，2 一二甲基苯乙酸 在2 5 0 m l 三口瓶中加入2 4 m l 异丙基苯，冰水冷却下滴加7 0 m 1 9 8 浓硫 酸，然后再滴加3 0 m l 叔丁醇和5 0 m 1 9 8 的甲酸混合物，滴加完毕后继续保 持在o * c 搅拌2 h ，但是反应基本没有发生。 5 3 2 、醇的k o c h - - h a a f 法制备2 ，2 - - - - 甲基苯乙酸 胃! ! 塑! ! ， ，j l 、二一 h c o o h 婴h 2 s 0 4 囟 + fn uj 2 5 0 m l 三口瓶中加入l m l 干燥t h f 、i m l 溴苯，1 粒碘和3 9 ( o 1 2 5 m 0 1 ) 镁屑，搅拌下，碘的颜色很快消失，反应开始，滴加1 2 1 m l ( 共0 1 2 5 m 0 1 ) 溴 誊f 鼽全| 也署 丫 中 索1 那定的合成 苯和6 0 m l t h f 的混合物。滴加完之后加热保持回流1 5 h ，使镁届完全溶解。 用冰水冷却体系，滴加5 8 9 ( o 1 m 0 1 ) 丙酮和1 0 m l 干燥t h f 的混合物，加 完后再回流1 h ，使反应进行完全。用冰水冷却体系，加入足量饱和氯化钱溶 液，直至生成的白色沉淀完全溶解，搅拌3 0 m i n 。分液，水层用二氯甲烷萃 取2 次，合并有机层，依次用少量水，饱和碳酸氢钠，水洗涤，无水硫酸 钠干燥，旋干。减压蒸馏，收集8 8 9 0 1 l m m h g 馏分，产物为无色液体， 共1 1 1 9 ，y i e l d ：8 2 。 在2 5 0 m l 三口瓶中加6 ，8 9 ( 0 0 5 m 0 1 ) d ，a 一二甲基苯甲醇，冰水冷 却下滴加7 0 m 1 9 8 浓硫酸，然后再滴加3 0 m l 叔丁醇和5 0 m 1 9 8 的甲酸混合 物，滴加完毕后继续保持在o 搅拌2 h 。然后将反应物倒入足量碎冰中，搅 拌，直至冰块完全熔化。水层用二氯甲烷萃取2 次，合并有机层，用少量 水，饱和氯化钠，水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干。只得到微量剩余物。 5 3 3 、烯烃的k o c h - - h a a f 法制备2 ，2 一二甲基苯乙酸 o p h m g b r ，j l 、可一 h c o o h h 2 s 0 4 o o h 2 5 0 m l 三口瓶中加入l m l 干燥唧、l m l 溴苯，1 粒碘和3 9 ( o 1 2 5 m 0 1 ) 镁屑，搅拌下，碘的颜色很快消失，反应开始，滴加1 2 1 m l ( 共o 1 2 5 m 0 1 ) 溴 苯和6 0 m l t h f 的混合物。滴加完之后加热保持回流1 5 h ，使铁屑完全溶解。 用冰水冷却体系，滴加5 8 9 ( 0 1 m 0 1 ) 丙酮和1 0 m l 干燥t h f 的混合物，加 完后再温和回流1 h ，使反应进行完全。用冰水冷却体系，加入足量稀盐酸， 直至生成的白色沉淀完全溶解，搅拌3 0 m i n 。分液，水层用二氯甲烷萃取2 次，合并有机层，依次用少量水，饱和碳酸氢钠，水洗涤，无水硫酸钠干 燥，旋干。蒸馏，收集1 6 5 1 6 9 。c 馏分，产物为无色液体，共9 3 9 ， y i e l d ：7 8 8 。 在2 5 0 m l 三口瓶中加6 8 0 9 ( 0 0 5 6 m 0 1 ) 2 一甲基苯乙烯，冰水冷却下滴 加5 5 m l 浓硫酸，然后再滴加1 5 m 1 9 8 的甲酸，滴加完毕后继续保持在0 。c 搅 十 索j r 那定的合成 拌2 h 。然后将反应物倒入足量碲冰中，搅拌，直至冰块完全熔化。水层用二 氯甲烷萃取2 次，合并有机层，用少量水、饱和氯化钠溶液、水洗涤，无 水硫酸钠干燥，旋干。将得到的剩余物静霄过夜，析出无色透明晶体。共 6 4 5 9 ，y i e l d ：9 5 。1 h n m r ( 4 0 0 b l h z ，c d c l3 t m s ) ：61 0 3 ( 3 h ，s ) ， 1 3 5 ( 3 h ，s ) ，1 6 9 1 7 0 ( 3 h ，d ) ，2 1 8 2 2 2 ( 1 h ，d ) ，2 4 1 2 4 5 ( 1 h ，m ) ， 7 1 4 7 2 8 ( 9 h ，m ) ；m s ( e i ，m s ) ：2 3 6 ，2 2 1 ，1 4 3 ，1 0 5 ，9 l ，7 7 ，5 1 。 从1 h n m r 和m s 上看，基本可以断定反应没有按照预期的方向进行，而是 按以下机理进行反应了： 竖! ! 垒 蒯l 啪 5 4 、有机钠络合物与二氧化碳制羧酸 yrcooh 囟器告b 氮气保护下，在2 5 0 m l 三口瓶中加入l o o m l 干燥的环己烷和1 0 9 ( 4 3 5 n u n 0 1 ) 金属钠碎片，冰水冷却下，滴加3 9 ( 2 0 r e t 0 0 1 ) 1 一溴戊烷和l o m l 环己烷的混合 物。滴加完毕后，保持o 。c 继续搅拌2 h ，得到一个灰色的液体，并在瓶底积有大 量沉淀。将此液体用氯化铵冰盐浴降温至一1 0 - - 2 0 c ，然后滴加2 9 9 ( 2 5 m m 0 1 ) t m e d a 、1 8 9 ( 1 5 r e t 0 0 1 ) 异丙苯和l o m l 干燥的环己烷的混合物。滴加完毕后，保 持一1 0 一2 0 继续搅拌1 2 h 。取3 0 9 干冰，加入l o o m l 无水乙醚，调成浆糊状， 然后把反应液慢慢倒入此浆糊状物质中。静置1 h ，干冰完全消失，在此混合物 中加入2 0 m 1 稀硫酸。分液，水层用二氯甲烷萃取2 次，合并有机层，依次用少 量水，饱和氯化钠，水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋于，t l c 显示只有很少的大极 性物质生成。而原料还有很多未反应。 丫 索1 r 那定的台成 5 5 、经2 ，2 一二甲基一1 一氯苯乙烷制备2 ，2 一二甲基乙酸苯乙酯 s 5 1 a 、由2 一甲基一3 一氯丙烯制备2 ，2 一二甲基一1 一氯苯乙烷 一c o o e t 二b n - - ny - c o o e t 1 0 0 0 m l 三口瓶中加入2 5 0 m 1 水，2 5 0 m l 乙醇( 工业级) ，4 4 9 ( 0 5 2 m 1 ) 碳酸氢 钠，8 0 9 ( 0 5 1 m 0 1 ) 4 一哌啶甲酸乙酯，加热至4 0 。c 后，滴加5 8 6 m l ( 0 5 1 m 0 1 ) 苄 氯，滴加时间超过1 h ，加完之后，缓慢加热到8 0 ，用生成的c o ：鼓泡来指示 索作那定的合成 反应进度，2 5 h 之后反应结束，冷却，静置过夜，加入5 0 m l 石油醚和5 0 m l 水， 分出有机层，水层用二氯甲烷萃取2 次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干， 减压蒸馏，收集1 6 5 1 6 8 。c 7 m m h g 馏分，产物为无色液体，共9 9 4 9 ，y i e l d ： 7 8 9 。1 h n m r ：( c d c ，4 0 0 m h z ) 1 2 2 1 2 6 ( 3 h ，t ) ，1 7 6 一1 7 9 ( 2 h ，m ) ，1 8 7 1 9 0 ( 2 h ，m ) ，2 0 1 2 0 6 ( 2 h ，m ) ，2 2 6 2 3 1 ( 1 h ，m ) ，2 8 4 2 8 7 ( 2 h ， q ) ，3 5 0 ( 2 h ，s ) ，4 1 0 4 1 5 ( 2 h ，q ) ，7 2 4 7 3 2 ( 5 h ，m ) 。”c n m r ：( c d c i 。 4 0 0 m h z ) 1 4 2 ，2 8 2 ，4 1 2 ，5 2 9 ，6 0 2 ，6 3 。2 ，1 2 7 ，1 2 8 ，1 2 9 ，1 3 8 ，1 7 5 ： m s ( e l ，m s ) ：2 7 9 ，1 7 4 ，1 4 6 ，1 0 5 ，9 l ，7 7 。 5 7 a 2 、n 一苄基一a ，a 一二苯基一4 一哌啶基甲醇的制备 b n - n n c o o e t ! 塑! b n - n 门岸p h 一二一卜十p huu 6 h 1 0 0 0 m l 三1 ：1 瓶中加入5 m l t h f ，5 2 5 m l ( o 5 m 0 1 ) q 的3 m l 溴苯，1 粒碘和1 2 9 ( 0 5 m 0 1 ) 镁屑，搅拌下，反应很快开始，滴加剩余溴苯和1 2 0 m l t h f 的混合物。 滴加完之后加热保持回流1 5 h ，使镁屑完全溶解。用冰水冷却体系，滴加5 0 9 ( 0 2 0 2 m 0 1 ) n 一苄基一4 一哌啶基甲酸乙酯和7 0 m i t h f 的混合物，滴加完毕之 后回流1 5 h ，t l c 显示原料消失。用冰水冷却体系，加入足量饱和氯化铵溶液， 直至生成的白色沉淀完全溶解，搅拌3 0 m i n 。分液，水层用二氯甲烷萃取2 次， 合并有机层，依次用少量水，饱和碳酸氢钠，水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干， 再用油泵充分抽干，得到6 5 3 9 浅黄色固体，y i e l d ：9 0 1 。 1 h n m r ：( c d c i 。， 4 0 0 m h z ) 1 8 3 1 8 6 ( 2 h ，t 1 1 ) ，2 0 1 2 0 6 ( 2 h ，t ) ，2 1 8 ( 1 h ，s ) ，2 3 9 2 4 6 ( 埘，m ) ，2 9 3 2 ，9 6 ( 2 h ，d ) ，3 5 2 3 5 4 ( 2 h ，d ) ，3 7 2 3 7 6 ( 2 h ， t ) ，7 1 4 7 4 7 ( 1 6 h ，m ) ；m s ( e l ，m s ) ：3 5 7 ，1 7 4 ，1 0 5 ，9 1 ，7 7 ，4 2 。 5 7 a 3 、n 一苄基去保护制备a ，a 一二苯基一4 一哌啶基甲醇( c ) e n 一礴p n 斋一饼r n 将6 5 9 ( 0 1 8 2 m 0 1 ) n 一苄基一，a - - 苯基一4 一哌啶基甲醇溶于5 0 0 m l 无 水乙醇中，用4 95 p d c 作催化剂，在5 0 p s i ，7 0 。c 下催化氢化。过滤除去催 索非那定的合成 化剂，旋干溶剂，剩余固体用乙酸乙酯重结晶，得到亮白色针状晶体，残液浓缩 后再次重结晶，收集固体共4 6 2 9 ，y i e l d ：9 5 。m p ：2 6 1 4 2 6 1 6 。 1 h n m r ：( c d c i 。，4 0 0 m h z ) 1 1 8 1 3 5 ( 4 h ，1 1 1 ) ，2 4 2 2 4 6 ( 2 h ，d ) ，2 8 6 2 8 9 ( 2 h ， d ) ，3 1 5 ( 3 h ，s ) ，7 0 9 7 5 0 ( 1 0 h ，m ) 。 5 7 b 1 、异烟酸乙酯的制备 闩h 2 s 0 4 闩 n 、l 纩c o 洲石i i 卉n 、l 扩昨 将1 0 0 m l 浓硫酸缓缓加入冰水冷却的1 5 0 m l 无水乙醇中，加完后保持冷却， 加入1 5 9 异烟酸。然后在隔绝空气的情况下，回流1 2 h ，t l c 显示反应完全。剧 烈搅拌下，将反应液倒入2 0 0 9 冰水混合物中。用冰水冷却体系，慢慢加入3 5 3 7 的浓氨水，直至p h 试纸显示呈碱性。二氯甲烷萃取4 次，合并有机层， 用少量水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋去溶剂，剩余液体进行减压蒸馏，收集7 8 8 0 c 8 m m h g 馏分，共1 3 1 9 无色透明液体，y i e l d ：7 0 8 。 5 7 b 2 、异烟酸乙酯制备q ，q 一二苯基一4 一吡啶基甲醇 岔c o o e t 一雠p n 弋矿一c o 昨一弋矿t 卧 1 0 0 0 m l 三口瓶中加入5 m l t h f ，5 2 5 m l ( 0 5 m 0 1 ) 中的3 m l 溴苯，1 粒碘和1 2 9 ( o 5 m 0 1 ) 镁屑，搅拌下，反应很快开始，滴加剩余溴苯和1 2 0 m l t h f 的混合物。 滴加完之后加热保持回流1 5 h ，使镁屑完全溶解。用冰水冷却体系，滴加3 0 5 9 ( o 2 0 2 m 0 1 ) 异烟酸乙酯和7 0 m l t h f 的混合物，溶液迅速变成黑色，滴加完毕