（应用化学专业论文）育亨宾D、E环中间体6甲氧基5氰基异喹啉的合成研究.pdf

人连理工大学硕士学位论文 摘要 本文所述内容属于天然生物碱育亨宾合成研究课题的一部分。育亨宾( y o h i m b i n e ) 属于吲跺类生物碱的一种，存在于许多茜草科植物的根茎之中，最早发现于原产于非洲 的一种叫做育亨宾树( y o h i m b a ) 的树皮中，因此得名育亨宾。非洲土著在古代常通过食 用育亨宾树的树皮达到催情的作用，现代研究发现育亨宾及其某些异构体的药用价值比 较广泛，不但在治疗男性功能障碍作用明显，而且在降低血压治疗心脏疾病以及减肥等 方面也有明显的功效。 育亨宾的分离和结构鉴定已经有5 0 多年的历史，自从结构一经确认，合成研究的 工作也随之进行。一直以来国外的合成研究报道较多国内至今还没见合成方面报道的 出现。本课题组在参照国外文献报道的基础上，确定育亨宾合成研究课题，并设计了整 体的合成路线。根据育亨宾整体的合成路线，本文对育亨宾d 、e 环中间体6 一甲氧基一 5 一氰基异喹啉的合成方法作了比较深入的研究。目标产物及中间体经过1 h n m p 、m s 和 取的结构验证。 以苯甲醛为起始原料，经过硝化、还原、s h i f t 碱缩合、p i c t e t - - s p e n g l e r 环化、溴 代、氰解等1 1 步反应，最终合成目标产物，总体收率2 6 。该路线设计较合理，原料 易得，反应简单易操作。课题研究后期，有了该路线中间体问甲氧基苯乙胺的商品原料 的出现，如果按采用商品化的3 甲氧基1 3 苯乙胺为起始原料计算，收率可达到6 0 以 卜。 关键词：育亨宾生物碱6 一甲氧基_ 5 一澳异喹啉6 一甲氧基一5 _ 氰基异喹啉 育亨宾d 、e 环中闻体6 甲氧基5 一氰基异喹啉的合成研究 s y n t h e s i s o fi n t e r m e d i a t eo f y o h i m b i n e d 、e p a r t 一 6 - m e t h o x y i s o q u i n o l i n e - 5 - c a r b o n i t r i l e a b s t r a c t t h i sp a p e rb e l o n g st oo n ep a r to f r e s e a r c ho f y o h i m b i n ea l k a l o i d y o h i m b i n ei so n eo f t h e m o s ti m p o r t a n tc o m p l e xi n d o l ea l k a l o i dt y p e s ，w h i c ho c c u r sn a t r u a l l yi nt h eb a r ko fm a n y r u b i a c e o u st r e e s t h i sa l k a l o i dw a sf i r s ti s o l a t e df r o mak i n do ft r e en a m e d y o h i m b a i na f r i c a ， w h i c hi st h en a m e y o h i m b i n ec a m e f r o m y o h i m b i n eh a se x t e n s i v ep h a r m a c o l o g i c a l p r o p e r t i e s i na n c i e n tt i m e st h ea f r i c a nn a t i v e s ，w h oe a t e nt h eb a r ko ft r e e st h a tc o n t a i ny o h i m b i n e ， r e g a r d e di t a sap o t e n ta p h r o d i s i a c m o d e mm e d i c i n a lr e s e a r c hr e v e a l e dt h a ty o h i m b i n eh a s n o to n l yn o t a b l ee f f e c to n c u r i n gm a l ee r e c t i l ed y s f i m c t i o n , b u ta l s or e m a r k a b l ee f f e c to nh e a r t d i s e a s ea n de v e no nd i e t y o h i m b i n eh a sb e e ni s o l a t e da n dc h a r a c t e r i z e do v e rac e n t u r y ，s i n c et h e n ，m a n yr e s e a r c h w o r ko fs y n t h e s i so ft h i sc o m p l e xi n d o l ea l k a l o i dh a sb e e np u b l i s h e d h o w e v e r ，t h e r ew a sr i o p a p e ra b o u ti t ss y n t h e s i s i nc h i n a w i t hr e f e r e n c et ot h er e l a t e d f o r e i g nl i t e r a t u r e s ，w e d e c i d e dt op u tt h es y n t h e s i so f y o h i m b i n eo no u rs c h e d u l ea n dd e s i g nr o u t i n e a c c o r d i n g t ot h ew h o l ed e s i g n e dr o u t i n e ，i nt h i sp a p e r ，w es y n t h e s i z e dt h ei n t e r m e d i a t e 6 一 m e t h o x y i s o q u i n o l i n e - 5 - c a r b o n i t r i l eo fd 、ep a r to fy o h i m b i n e t h ef i n a lp r o d u c tw a s c h a r a c t e r i z e dw i t h1 h n m r ，m sa n di r w e s y n t h e s i z e dt h et a r g e tc o m p o u n d ss t a r t i n gw i t l lb e n z a l d e h y d e w h i c hu n d e r g o e s11 s t e p si n c l u d i n gn i t r a t i o n , r e d u c t i o n ，s h i f t b a s e r e a c t i o n ，p i c t e t - s p e n g l e rr e a c t i o n ，b r o m i n a t i o n ， c y a n i d a t i o n , d e h y d r o g e n a t i o n a n ds oo nw i t ha no v e r a l ly i e l d2 6 t h i sr o u t i n ei sr e a s o n a b l e a n da p p l i c a b l ef o rt h e s y n t h e s i so f6 - m e t h o x y i s o q u i n o l i n e - - 5 c a r b o n i t r i l ew i t ha v a i l a b l e r e g e n t s ，m i l dc o n d i t i o nc o m p a r e d t of o r e i g n p u b l i s h e dm e t h o d s k e yw o r d s ：y o h i m b i n e ，a l k a l o i d ，5 - h r o m o - 6 - m e t h o x y i s o q u i n o l i n e , 6 - m e t h o x y - i s o q u i n o l i n e 一5 - c a r b o n i t r i l e 独创性说明 作者郑重声明：本硕士学位论文是我个人在导师指导下进行的研究 工作及取得研究成果。尽我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方 外，论文中不包含其他人已经发表或撰写的研究成果，也不包含为获得 大连理工大学或其他单位的学位或证书所使用过的材料。与我一同工作 的同志对本研究所做的贡献均己在论文中做了明确的说明并表示了谢 意。 作者签名：7 跫兰堑8 i日期：趟：鉴 大连理工大学硕士学位论文 引言 在过去的一百多年中，从天然植物中提取的吲哚类生物碱因其广泛的药物活性， 一直是化学界及医药界的关注热点。而吲哚类生物碱育亨宾( y o h i m b i n e ) 贝, 1 是其中其中最 重要的一种。育亨宾其化学名为1 7 c t - - 羟基育亨烷一1 6 a 羧酸甲酯( 1 7 c t h y d r o x y y o h i m b a n - 1 6 a c a r b o x y l i ca c i dm e t h y l ) ，它最早发现于生长在非洲西部热带地区的一种茜革科 植物育亨宾( p a u s i n y s t a l i ay o h i m b e ) 的树皮中，在我国，夹树桃科植物蛇根目( r a u w o l f i a s e r p e n t i n ab e n t h ) 和光亮萝芙木饵n i t i d aj a c p ) 也含有少量的育亨宾，而在长春花 ( c a t h a r a n t h u sr o s e u sg d o r l ) 的根中则含有少量的b 一育亨宾。 育亨宾和许多天然生物碱一样，具有广泛的药用价值。非洲土著通过使用含有育 亨宾的植物的根茎来做催情剂已经有一千多年的历史，现代的医学研究发现，育亨宾不 但可以做为一种非常好的治疗行功能障碍的药物，而且在治疗心脏病上也有非常好的功 效，另外研究发现，育亨宾也有减肥的功效。 育亨宾的合成研究已经有5 0 多年的历史，但是一直以来商品化的育亨宾药剂( 商 品名“萎必治”) 一直还是天然植物中提取的，国内一直以来还没有合成方面的研究报 道出现。本科题的选择将填补国内这方面研究的空白，并且对育亨宾的早同工业化生产 尽一份努力。 本文所述内容属于育亨宾合成研究工作的一部分，主要内容是合成具有育亨宾 d 、e 环特征的中间体6 一甲氧基一5 一氰基异喹啉。同时，作为育亨宾合成研究的 一部分，首先有必要对育亨宾的合成研究进展作一个比较全面的综述。 育亨宾d 、e 环中间体6 甲氧基5 氰基异喹啉的合成研究 1 文献综述 1 1 育亨宾的自然界分布和类别 育亨宾( y o h i m b i n e ) 其化学名为1 7 a - - 羟基育亨烷一1 6 a 羧酸甲酯( 1 7 a h y d r o x y y o h i m b a n 一1 6 a c a r b o x y l i ca c i dm e t h y l ) ，它最早发现于生长在非洲西部热带地区的一种 茜草科植物育亨宾( p a u s i n y s t a l i ay o h i m b e ) 的树皮中，后来的研究发现，在许多植物如： a l c h o r n e 岛a l s t o n i a , a m o s o n 概a s p o d o s p e r m a , c a t h a r a n t h u s , c o r y n a n t h e , d i p l o r r h y n c h u s 等植物的根茎中都含有育亨宾或者其异构体。在我国，夹树桃科植物蛇根目 ( r a u w o l f i as e r p e n t i f i t 2b e n t k ) 和光亮萝荚a k ( r n i t i d aj a c p ) 也含有少量的育亨宾，而在 长春花( c a t h a r a n t h u s r o s e u sg d o n ) 的根中则含有少量的d 一育亨宾圆。 1 9 0 0 年s p i e g e i 首次分离出育亨宾这种生物碱，w i t k o p 在1 9 4 3 年提出育亨宾立体 结构1 1 3 1 ： o 从上面的分子结构可以看出，这是具有五个环、五个手性中心和两个杂原子的复杂 结构的生物碱，异构体众多，目前从天然植物提取的异构体主要有以下三种： 3 1 3 - y o h i m b i n e4 3 - e p i a - y o h i r a b a e 大连理j ：大学硕士学位论文 其中a l s t o n i a , a s p i d o s p e r m a , c o r y n a n t h e , p s e u d o c i n c h o n a , r a u w o 的树皮中含有 吐一育亨宾，而a m s o n i a , a s p i d o s p e r m a , c o r r y n a n t h e , d i p t o r r h y n c h u s , v o a c a n g a s p p 的树皮 和根中则含有b 一育亨宾，在r a u w o l f i as e r p e n f j n e 和v o a c a n g aa f r i c a n a n 的根茎中则含 有3 - e p i 廿育亨宾【4 】。 而从化学家合成的异构体来看，根据c 3 ，c 1 5 ，c - 2 0 的不同构象，又有以下几种分 类： 铅协 normal-pseudo。 e p i a l l o - 1 2 育亨宾的合- 2 r 研究进展 由于育亨宾类生物碱广泛的药用价值，并且含有育亨宾的植物在自然界分布较少， 所以育亨宾的结构经证实，化学家们就投入了极大的热情于这个化合物的合成工作 中。同时，在上个世纪五六十年代，通过有机合成的手段，合成复杂的天然化台物也一 直是有机合成化学家们热衷追求的目标，因而众多的天然复杂的化合物分子的合成报道 大量涌现，一直至今也是如此，这些研究工作也极大的丰富了有机化学的合成方法和理 论。育亨宾的全合成研究工作j 下是在这一背景下开始的。 从1 9 5 0 年s w a n 合成育亨宾酮( y o h i m b o n e ) 开始1 5 】，大量的针对于育亨宾类生物 碱的合成研究不断出现。从育亨宾1 立体结构中，可以看出这是一个五个环，五个手 性中心，并且含有两个杂原子的复杂分子结构，以最简短的合成路线，实现最大的收率 得到这一生物碱或其异构体，是接下来几十年中众多合成化学家们致力追求的目标。 育亨宾就其分子结构来说，是由a 、b 环吲哚部分和d 、e 环具有异喹啉特征的部 分构成。对于a 、b 环吲哚部分来说比较容易得到，那么c 、d 、e 环异喹啉部分的构 建，就成为合成这一目标分子的主要工作重点。几十年来合成化学家们通过众多的途径 和方法，通过解决c 、d 、e 环的构建问题，取得了各自不同目标产物。这些众多的育亨 宾合成路线，合成的途径和方法各异，因此对这些合成路线进行归纳和总结本身就是一 个非常困难的工作。本节从构建d 、e 环的中间体的不同出发，对这些合成路线简单加 以分类，通过对众多的育亨宾的合成中具有代表意义的合成路线的分析，力求能够全面 的说明几十年来合成工作者们在这一目标产物合成上的方法和成果。 育亨宾d 、e 环中间体6 - 甲氧基5 氰基异喹啉的合成研究 1 2 1 异喹啉衍生物合成法 育亨宾的分子结构，大体上可分为吲哚部分( a 、b 环) 和异喹啉部分( d 、e 环) ，因此许多合成化学家设想通过合成d 、e 环异喹啉衍生物结构，从而与容易获得 的吲哚类衍生物构成育亨宾的骨架结构，并最终合成育亨宾及其异构体。 这类方法中具有代表性的合成路线是s t o r k 等人的合成方法( s c h e m ei ) t 6 1 。该路线利 用n 甲基4 哌啶酮的吡咯烷亚胺衍生物5 与3 羰基4 戊烯酸甲酯进行r o b i n s o n 环 化，得到异喹啉衍生物6 ( 收率8 0 ) ，液氨条件下碱余属锂的b i r c h 还原，从而得到了 明显具有育亨宾d 、e 环特征的中间体喹啉衍生物7 ，7 再经n 上的b 一吲哚乙基的取 代反应、醋酸汞的氧化作用并还原得到育亨宾1 ( e d t a 存在条件下，收率3 2 ) 和甲 一育亨宾8 ( 不存在e d t a ，收率2 7 ) 。这条通过异喹啉衍生物合成育亨宾的方法， 路线较短、收率高，也是迄今为止通过此种方法合成育亨宾最好的一条合成路线。 5 s c h e m ei c i 0 o h 甲y o h i m b i n e 8 6 o o 利用类似的r o b i n s o n 环化反应，k a m e t a n i 等人采取了较为简短的路线( s c h e m e i i ) ， 利用育亨宾d 环酮9 与3 羰基4 戊烯酸甲酯进行r o b i n s o n 环化，得到1 5 ，1 6 一二氢 育亨宾酮1 0 ，但总体收率只达到6 ”，进而进步还原得到育亨宾1 及其异构体b 一 人连理工大学硕士学位论文 育亨宾3 。对上述合成方法的稍加调整，m a r t i ne 等人用色胺和n 一甲基一4 哌啶酮 合成了1 2 和它的四连环衍生物1 1 ( s c h e m ei i ) 。然后分别与3 羰基4 一戊烯酸甲酯进行 r o b i n s o n 环化反应，分别得到得到1 4 ( 6 4 ) 和1 3 ( 9 0 ) ，进一步环化或选择性还原得 到1 5 ，1 6 一二氢育亨宾酮1 0 和1 5 。进一步还原得到育亨宾酮2 5 ( 收率2 0 ) a l l o 一育亨 宾酮2 7 ( 总收率1 9 ) 和3 e p i育亨宾酮2 6 ( 总收2 3 ) s l ，从而得到了相对应的育亨 宾异构体。这项研究工作较详细的研究了各步反应的反应条件，得到了较为理想的收 率，特别是二氢育亨宾酮1 0 和1 5 在不同还原条件下，对得到相应的育亨宾异构体比 例的影响作了非常详尽的工作。 y o h i m b i n e1 1 3 - y o h i m b i n e3 奠丫。 f | +4一火。笛。 一 n 4 玟 。 育亨宾d 、e 环中间体6 - 甲氧基5 - 氰基异喹啉的合成研究 利用分子内的d i e l s - a l d o r 反应，m a r t i n 等人用2 毗喃酮1 6 的分子内的实现了d 、 e 环的顺式稠厶( s c h e m e l i i ) 恍o l ，得到了育亨宾的具有d 、e 环特征的异喹啉衍生物中 间体1 7 ，并且在环化的过程中区域选择的异构体收率达31 ，但是最终一育亭宾2 的收率只达到了3 。 其原因是在c 一1 5 ，1 6 的官能团引入上采用了比较复杂的方法。通常情况下，合 成多环化合物，最容易设想的就是利用分子内的d i e l s - a l d e r 反应获得环的骨架结构， 但是纵观整个育亨宾的合成研究成果，运用此方法的合成路线非常的少，主要原因就是 育亨宾分子结构的特殊性造成的，c 1 5 ，1 6 上的两个官能团的存在，使得能够进行分 子内d i e l s - a l d e r 反应并且产物具有育亨宾的官能团特征的反应物非常少。 r n r hr 牛p h 一虻。 m o m o m o m 0 1 6 1 7 利用分子内环化反应，最终得到育亨宾d 、e 环结构，一度是许多合成化学家们注 意的重点。t - t i r d i 等人就通过具有两个羰基的亚胺化合物1 8 的分子内不对称m i c h a e l 加 成得到哌啶衍生物1 9 ( s c h e m ei v ) 的方法，经八步反应得到异喹啉衍生物2 0 ，总体收率 3 3 ，然后进行氮原子上的吲哚乙基烷化、酸化环化从而最终合成育亨宾1 【l l 】。这条合 成路线的突出特点就是在合成育亨宾d 、e 环中间体的过程中运用了控制区域选择性的 手段，得到了具有育亨宾分子相应官能团特征。 大连理工大学硕士学位论文 b n i y o h i m b i n e1 b n i s c h e m ei v t 9 o b n i o 0 1 2 2d 环酯缩合法 利用具有育亨宾d 环结构特征的多酯基中间体，进行分子内的酯缩合而得到育亨 宾五连环结构和c 1 6 ，1 7 上的官能团特征，也被运用到许多育亨宾的合成研究中。 以此为代表的就是s z a n t a y 等人的合成方法( s c h e m ev ) t 1 2 ，1 3 os z f i n t a y 等人采用二氢一b 一 咔啉2 l 作为构成育亨宾a 、b 、c 环的前体，然后通过与取代的乙烯基甲基酮2 2 进行 环化反应得到c 、d 环，在构造e 环的过程中，他们采用通过w i t t i n g 反应制得一种乙 烯基二酯2 4 的方法，最后经d i e & m a n n 环化合成得到1 5 ，1 6 二氢育亨宾酮1 0 ，总体 收率达到1 3 ，从而得到了育亨宾的骨架特征以及部分官能团和手性特征。 这种方法克服了较早t f k e 等人的合成方法缺少区域选择性的缺点1 h 】。同时，通过 对这种合成方法的进一步拓展，他们不仅合成了育亨宾酮2 5 ，而且进一步还原得到育 亨宾1 和b 一育亨宾3 ，而且也可得到一定量的3 - e p i a l l o 育亨宾酮2 6 、a l l o 一育亨宾酮 2 7 、a 一育亨宾2 、a l l o - 育亨宾2 8 、1 7 e p i - a l l o 育亨宾2 9 a 、1 7 e p i a 。育亨宾2 9 b i ”】。值得 一提的是，这种方法衍生出通过去消旋化作用，不对称合成最初的四连环中间体2 3 的方 育亨宾d 、e 环中间体6 甲氧基5 氰基异喹啉的合成研究 法【1 6 】，同时，这种方法也是通过育亨宾酮还原最终得到育亨宾及其异构体的代表路 线，之后的众多合成路线都采用了这一思想。 0 h 在w e n k e n 的合成路线中( s c h e m e v i ) 1 8 1 ，合成工作者们利用丙二酸二甲酯的钠盐 与吲哚乙基吡啶盐3 0 反应得到一种二烯亚胺特征的衍生物，然后经质子化环化得到一 大连理工人学硕士学位论文 种四连环三酯3 1 。可以看出这个路线得到的中间体与s z , 6 n t a y 等人的方法较为相似，都 是得到了一种具有育亨宾的a 、b 、c 、d 环特征的四连环酯衍生物，并且自化合物3 2 后 也采取了相似的方法。而改用甲硫基乙酸酯的锂盐为反应物，环化产物3 2 收率则达到 2 8 。还原、d i c k m a _ m 环化得到甲一育亨宾酮3 3 ( 4 7 收率) ，进一步加氢还原得到 1 壬- 育亨宾8 ( 总体收率5 ) 。与前面提到的d i c k m a n n 环化类似，通过c 3 的异构化 可得到育亨宾酮2 5 ，经过还原可进一步也得到育亨宾1 。 c o o c h 3 8 w e n k e r t 等人的方法实际上是对较早方法的改进，这些合成工作者早些时候利用吲 哚乙基吡啶醛的盐3 4 与乙酰乙酸甲酯缩合，再在氯化铵作用下环化( s c h e m ev i i ) ， 得到一种高度共轭的四烯3 5 ，从而可以转化成具有育亨宾e 环特征的芳香酯3 6 1 2 0 。并 攀 育亨宾d 、e 环中闾体6 甲氧基- 5 一氰基异喹啉的合成研究 且，后者已经被转化为1 5 ，1 6 一二氢育亨宾酮1 0 t 1 6 l 。但是这条合成路线得到产品育亨 宾酮2 5 收率只有0 3 ，远远低于他们后来的合成方法。 s c h e m e i 合成四连环多酯衍生物并最终合成育亨宾的合成方法，最显著的特点就是提供了一 种形成育亨宾分子c 一1 6 ，1 7 上官能团特征的简单方法，这也是在育亨宾整个合成研 究中形成c 一1 6 ，1 7 官能团的最简单的方法。 1 2 3 茚酮衍生物合成法 通过分子内环化，使中间体具有区域选择性的特征，这种方法也被运用到s h o m i e g b o s h 等人的合成路线中( s c h e m ev i i i ) t 2 “。他们以1 ，3 丁二烯与丁二酸二薄荷酯一2 一 烯为起始反应物，通过d i e l s - a l d e r 反应得到反式环己烯酸酯衍生物3 7 ，进而进一步合 成反式二氢茚酮3 8 ，然后与色胺进行反应，环扩张生成内酰胺3 9 ，这样就生成了具有 进行b i s c h i l e r - - n a p i e r a l s k i 反应特征的中间体，再经一系列氧化还原反应构造c 一1 6 ， 1 7 上的官能团的反应最终得到育亨宾酮2 5 ，总体收率达5 ( 以二氢茚酮3 8 计) 。该 路线通过合成反式二氢茚酮3 8 而获得育亨宾分子c 1 5 ，2 0 的结构特征，具有一定的 开创性，但是还是没有很好的解决c 1 6 ，1 7 上官能团引入的问题，整体收率不高。 大连理：人学硕士学位论文 ：”0 2 。 1 l d a 2m e o ，c c n s c h e m ev 1 1 1 h o h 3 m e n o h ；( 十) 一m e n t h o l ( 薄荷醇) f j lr r h 2 0 h 同样通过茚酮衍生物中间体过程( s c h e m ei x ) f 2 0 l ，k a m e t a n i 等人间甲氧基苯甲醛为 起始原料合成了茚二酮衍生物4 0 。从衍生物4 0 的结构可以看出，这是一个具有育亨宾 d 、e 环c 一1 6 ，1 7 官能团特征的邻二羰基化合物，因此在育亨宾合成过程中首先解决 了e 环上官能团的问题。 茚酮衍生物4 0 与色胺的p i c t e t - s p e n g l e r 环化得到螺吲哚酮一b 一咔啉4 1 ，然后利 用光化学重排反应，通过4 l 的光化学重排得到六氢育亨宾4 2 ，得到然后还原也得到 1 5 ，1 6 一二氢育亨宾酮1 0 1 2 u j ，但总体收率只有0 2 ( s c h e m ei x ) 。主要原因是关键中间 体茚二酮衍生物4 0 的合成采用了较复杂的方法( s c h e m ei x ) 。 彩 奠 = o瓮。 玟 - 火 = o鸯。 驳 育亨宾d 、e 环中间体6 - 甲氧基- 5 。氰基异喹啉豹合成研究 y o h i m b i n e1 。一 o c h 3 c h o c o o c h 3 s c h e m ei x o c h 3 o c h 3 c o n h 2 光化学的反应也被应用到育亨宾d 环的合成中，如哈马灵4 一甲氧基乙酰氯衍生物 3 5 的环化瞄，捌，收率则可达到9 0 ( s c h e m ex ) 。然后经由烯酮4 4 进步可得育亨宾酮 2 5 ( 总体收率4 2 ) 和a 1 1 0 一育亨宾酮2 7 ( 总体收率6 4 ) ，这也是到目前为止合成育亨 宾酮最好的一条合成路线。 大连理工大学硕士学位论文 1 2 4 环己基醛衍生物法 利用含有醛基等多取代基得环己烷衍生物，与色胺进行环化反合成育亨宾五环骨架 结构是许多合成路线所采用的思想。如育亨宾的第一篇全合成的文献报道，t a m e l e n 和 他的同事们经过了复杂和令人叹服工作，首次合成了育亨宾及其异构体。他们以苯醌和 1 ，3 一丁二烯经过d i e l s - a l d e r 反应得到的产品作为起始原料，通过d a r z e n s 反应引入甲 酰基，然后氧化其与色胺的烷基化产物反式烯酮酰胺衍生物4 5 ，得到含有多个醛基的 环己烷衍生物4 6 ，然后通过p i c t e t - s p e n g l e r 反应环化得到育亨宾的五连环结构，再经过 育亨宾d 、e 环中间体6 - 甲氧基- 5 - 氰基异喹啉的合成研究 一系列氧化还原等反应最终形成c 一1 6 ，1 7 上的相应的取代基。从而最终合成了外消旋 的甲育亨宾8 和育亨宾1fs c h e m ex i ) ，总体收率为0 ，0 2 0 0 3 1 2 4 , 2 5 1 。 h 三 o h y o h i m b i n e ( 1 ) ，3 一伍一h v a i lt a m e l e n 等人的工作是复杂而令人叹服的，已经不能用产率的优劣来衡量这项 工作的价值，它的重要意义是使通过人工的方法合成这一目标产物成为可能，并为后来 研究工作给予了重要的指引，这项研究工作同时也使通过氧化一还原路线合成育亨宾的 方法p - 6 1 成为可能。 2 0 0 0 年b r o w n 和他的同事们以半马钱子苷4 7 为起始反应物1 2 ”，利用半马钱予苷 本身的手性特点，经过缩醛化、脱乙酰化、0 一葡萄糖苷酶水解作用生成环己烯醛衍生 物4 8 ( s c h e m ex i i ) ，可以看出该化合物的争8 ，c 一9 分别具有育亨宾c 一1 6 ，c 1 7 的官 能团特征，并且c - 6 还具有育亨宾c 1 6 的手睦特征。化合物4 8 经还原氨基化、环化 奎堡里：! ：叁堂堡主塑堡茎 得到具有育亨宾的整体骨架结构特征和官能团特征的( 一) - 3 i s o 1 9 ，2 0 一二氢一1 3 一育亨宾 4 9 ，从而可进一步得到育亨宾l 、p 一育亨宾3 ，3 - e p i p 育亨宾5 0 、3 - e p i 育亨宾5 1 等 众多的异构体。 f 尸 补一6 | ”一 m e 0 2 c 少v o s c h e m ex i i , o g l u c d l 0 h 5 03 - e p i p - y o h i m b i n e o h 3 - e p i y o h i m b i n e5 1 育亨宾d 、e 环中间体6 - 甲氧基5 一氰基异喹啉的合成研究 上面以育亨宾合成过程中关键中间体的不同，对育亨宾的合成研究做了一个较全面 的概述。可以看出异喹啉衍生物合成法无论在c 1 6 ，1 7 官能团引入和立体选择性上都 有一定的特点，而d 环酯缩合法对于官能团的引入上具有明显的优势，茚酮衍生物合 成法则对于育亨宾c 一1 5 ，2 0 的构像问题的解决提供了方便的办法，环己基醛衍生物法 在选择具备一定结构特征合适的起始物时，可取得比较满意的结果。 上世纪9 0 年代开始，从事育亨宾合成研究的人们也开始尝试运用手性催化的合成 方法进行育亨宾及其异构体的合成工作 2 8 1 ，p 9 ，口o ，口”，但是都没有得到最终的育亨宾结 构，得到的只是可能最终合成育亨宾或者其异构体的中间体。 1 3 课题主要内容 从育亨宾结构分析上，这是一个同时具有吲哚和异喹啉结构的五连环大分子化合 物。我们计划先合成具有育亨宾d 、e 环结构特征的异喹啉衍生物中间体，然后再与吲 哚衍生物作用，从而得到育亨宾的结构。或者通过异喹啭衍生物中间体的合成，并使其 具有育亨宾d 、e 环的手性特征。从而合成育亨宾分子结构。我们设计了以下这条路线 ( s c h e m ex l n ) ： s c h e m ex i l i 邓 h a c o o c h + y o h i m b i n ea n di ti s o m e r s 根据上面设计的合成方案，本论文所作的工作内容则是关键中间体异喹啉衍生物的 合成研究。 s h 娶喜 驳 一 吼 一一 嗡 啦 玲 大连理工大学硕+ 学位论文 2 合成路线的设计 本论文所述内容作为育亨宾合成课题的一部分，在对育亨宾的合成进行了比较全面的 综述和介绍我们采用的合成育亨宾的路线后，有必要对中间体6 一甲氧基一5 甲酰甲酯基 异喹啉( s c h e m ex m ) 的合成路线的选择加以说明。我们设想利用含有甲氧基异喹啉衍生物 作为起始的反应物，然后在异喹啉的5 位引入酯基而得到目标分子。对于酯基的引入，我 们设想通过先引入羧基，然后再。酯化而羧基的引入可能需要通过氰基而进行转化，这意 味着氰基的引入又要通过卤原子的引入而过渡。 r 叱 r = 酯基或其他过渡基团 2 1 6 一甲氧基异喹啉的合成路线选择 异喹啉及其衍生物的合成方法，迄今为止文献报道有三种方法 ( 1 ) p i c t e t - s p e n g l e r 法口2 】： m 。邸h 。一 r 3 p i c t e t - s p e n g l e r 法是一种通用的四氢异喹啉衍生物的合成方法，主要是通过的b 。苯 乙胺衍生物与醛生成席夫碱，在酸性条件下环化，得到四氢异喹啉的衍生物。特点是操 作简单，条件温和，原料易得，特别对于苯环上存在邻对位定位基时，反应容易进行， 收率较高。 ( 2 ) b i s c h l e r - n a p i e r a l s k i 法( 3 3 】： + r ，c o x h 2 b i s c h l e r - n a p i e r a l s k i 异喹啉合成法，是利用酰卤化合物与d 一苯乙胺衍生物合成异喹 啉的一种p i c t e t - s p e n g l e 的改进方法。特别是适用于在异喹啉c 一1 上引入特殊取代基的 1 7 育亨宾d 、e 环中间体6 甲氧基5 氰基异喹啉的合成研究 合成反应。优点是操作简单，收率较高。缺点是需要用到五氧化二磷或者三氯化氧磷等 脱水剂，毒性较大。 ( 3 ) 氨基乙缩醛法 3 4 1 ： 氨基乙缩醛法，是一种经过改进的路线较短的异喹啉衍生物合成方法，特点是路线 较短。收率较高。但是也有不利的一面，那就是操作复杂，反应条件苛刻，产物分离困 难，原料不易得。 根据目标产物c - 1 上没有取代基的结构特点，根据实验室以及原材料实际情况，优 先考虑选用p i c t e t - s p e n g l e r 法作为四氢异喹啉的合成方法。对于由四氢异喹啉脱氢得到 相应的异喹啉衍生物，文献上一般采用p d c 作为脱氢试齐l j 3 ”，缺点是p d c 用量较 大，价格昂贵。根据脱氢反应的特点，考虑选用工业用r a n e yn i 作为替代p d c 的脱氢 试剂，反应条件参照利用p d c 反应条件。 2 2 溴代条件的选择 通过引入溴原子，进而进一步转化为氰基或其他基团，是有机合成中常用的方法。 文献中没有6 一甲氧基异喹啉的单溴代反应报道，但对于异喹啉的溴代有两种方法： ( 1 ) a 1 c h 一液溴法【3 6 j ： a i c l 3 b r 27 5 ( 2 利用路易酸三氯化铝催化，异喹啉7 5 c 熔融状态下与液溴反应，优点是条件温 和，原料易得。并且价格较低。主要不利因素是，产物中副产物较多，并且反应完毕用 碱液处理未反应完的三氯化铝生成的胶状物吸附大量产物，不易分离产率较低( 3 0 ) 。 ( 2 ) n 一溴代丁二酸亚胺( n b s ) 浓硫酸法0 7 】： 大连理工大学硕士学位论文 n b s h 2 s 0 4 质子酸浓硫酸催化，低温( 一2 5 ) 条件下反应。优点是原料易得，产物易分离， 收率较高( 7 5 ) 。缺点是需要控制低温反应。 考虑到选用底物6 一甲氧基异喹啉的结构特点，甲氧基的定位效应，要使5 位的溴 代反应容易进行，并且本路线对于收率的要求，选用第二条异喹啉的溴代路线作为6 一 甲氧基异喹啉溴代的参考路线。 2 3 氰解条件的选择 溴代异喹啉及其衍生物的氰解，文献报道中一般的方法是，氰化亚铜的粉末与溴代 物混合，然后加热2 5 0 。c 左右反应，然后减压蒸馏得到相应的产物，这种反应条件对 于有大量反应底物的反应比较适合，对于反应底物少的反应就不适合，所以考虑选用高 沸点溶剂二甲基贬砜( d m s o ) 作溶剂。 2 4 酯基的引入 含氰基的异喹啉衍生物转化为酯基衍生物文献报道中一般采用酸化酯化法 3 9 1 h c l 1 甄， 封闭体系中，高温条件下，溴代异喹啉衍生物和浓盐酸作用得到相对应得羧酸，然 后用强甲基化试剂重氮甲烷进行甲基化，得到对应的酯。 1 9 育亨宾d 、e 环中间体6 甲氧基5 氰基异喹啉的合成研究 2 5 最终合成路线 根据以上对文献的总结最终确定6 一甲氧基一5 一甲酰甲酯基异喹啉的合成路线如 下： c h o 0 州u 基：立域 c s h “一o 喇u 鬣尹u 一 u ：毯茹u 蝥。u 洲洲0 2 23 茹u 篓譬。m n h 猷扣。m 声l 夕“夕” n b s h 2 s o s 8 6 7 o o c h 3 伽州夕 h 3 1 1 2 0 1 0 大连理_ l ：大学硕士学位论文 2 1 育亨宾d 、e 环中间体6 甲氧基5 氰基异喹啉的合成研究 3 2 主要仪器 常量、半微量有机实验用玻璃仪器 d f l 0 1 一s 集热式加热磁力搅拌器 s h z - d 型循环水式真空泵 玻璃仪器气流烘干器 r 2 0 1 旋转蒸发仪 氮气瓶 熔点测定用毛细管法 薄层层析用h s g f 2 5 40 3 0 m m 层析板 红外光谱用n e ) ( u s 红外光谱仪测定 核磁共振谱用v a r i a n1 n o v a4 0 0 m h z 核磁共振仪测定 质谱用h p l l 0 0 l c m s d 质谱仪测定 3 3 实验步骤 3 3 1 间硝基苯甲醛( 1 ) 的合成【柏1 在有搅拌器和滴液漏斗的5 0 0 m l 三口烧瓶中，于室温下将5 5 9 ( 0 5 4 5 m o i ) 硝酸钾 溶于2 0 0 m l 浓硫酸。将烧瓶置于冰盐浴中冷却，在o 。c 和剧烈搅拌下，由滴液漏斗滴加 5 0 9 ( o 4 7m 0 1 ) 苯甲醛，保温在0 5 。c 之间。加完后继续搅拌2 5 小时，然后将稠厚 的橙黄色反应混合物分次导入盛有碎冰的5 0 0 m l 烧杯中。边倒边搅拌，析出黄色固 体。抽滤，用1 0 0 m l5 碳酸钠溶液洗涤、再用冷水洗涤数次，仔细压干并在真空干燥 器中干燥，石油醚中迸一步重结晶提纯，干燥得淡黄色固体6 0 魄，收率8 6 7 ，熔点 5 6 5 9 。c ( 文献值：5 7 5 9 。c ) 。1 h n m r c d c t 3 ，4 0 0 m ) ：7 7 8 ( t ，1 h ) ，8 2 4 ( d ，1 h ) ， 8 4 9 ( m ，1 h ) ，8 7 2 ( s ，i h ) ，1 0 1 3 ( s ，1 d ；i r ( c m - l k b r ) ：1 3 5 2 2 0 ( - n 0 5 ) ，1 5 3 6 1 ，1 7 0 6 1 ( a r - c h o ) ；m s f e s l ) ：m z ：1 5 1 ( m ) 核磁、红外和质谱图见附录1 。 3 3 2 间羟基苯甲醛( 2 ) 的合成1 4 0 1 a ：向配有高效机械搅拌器的5 0 0 m l 三口烧瓶中，加入9 0 9 粉状二水合氯化亚锡和 1 2 0 r a l 浓盐酸，搅拌均匀，置于冰浴中冷却。当溶液温度降至5 。c 时，撤去冰浴，一次 加入2 0 9 ( 0 1 3 2 m 0 1 ) 间硝基苯甲醛。起初温度缓缓地升高，在5 m i n 内达到2 5 3 0 ，然后迅速地升至1 0 0 。c ，此时再次用冰浴冷却。反应过程中必须激烈的搅拌，以免 大连理工人学硕十学位论文 反应物从烧杯中溢出。反应完毕，间硝基苯甲醛被还原，得到近乎澄清的溶液。将溶液 置于冰盐浴中冷却3 小时。同时慢慢搅拌，间氨基苯甲醛的四氯化锡络合物以橙红色糊 状物析出，用耐酸漏斗滤出。 b ：将滤出的间氨基苯甲醛四氯化锡络合物与1 2 0 m l 浓盐酸混合，用机械搅拌，并 用冰盐浴冷却。将9 2 9 亚硝酸钠与3 0 m l 水配成溶液，置于滴液漏斗中。滴液漏斗下口 插入间氨基苯甲醛赫酸盐悬浊液液面以下，丌启旋塞，慢慢滴加，使混合物温度保持 4 5 。于8 0 m i n 内加完亚硝酸钠溶液，然后在冰盐浴冷却下继续搅拌l 小时，使重 氮盐完全结晶出来。用耐酸漏斗把红棕色的重氮盐抽滤滤集。 c ：在8 0 m i n 内分批将潮湿的重氮盐小心加入到1 0 0 0 m l 烧杯内的3 4 0 m l 沸水中， 在反应期间，补充由于蒸发而损失的水。反应完毕，加入l g 活性炭，煮沸1 5 m i n ，趁 热过滤。红色滤液在冰箱中冷却1 2 1 6 小时，期间不时摩擦器壁诱导结晶。随后抽滤 得1 0 1 1 9 熔点9 9 1 0 1 的橙色晶体粗品，此粗品与2 0 0 m l 沸苯共煮，用活性炭脱 色，过滤，滤液浓缩至6 0 m l ，冷却后，得9 0 9 间羟基苯甲醛，产率5 6 ，熔点1 0 1 1 0 2 ( 文献值：1 0 1 1 0 3 ) 。h n m r ( c d c i s ，4 0 0 m ) ：5 7 6 ( s ，1 h ) ，7 1 5 ( m ，1 h ) ，7 3 8 ( m ， 1 h ) ，7 4 0 ( m ，l d ，7 4 5 ( ( m ，l n