2 2Th-2RO型纯化水制备系统验证方案 - 副本 (7).doc

VP-END-CF-01-01 16/16贵州龟龄寿药业有限责任公司2T/h-2RO型纯化水制备系统验证方案方案编号：VP-END-CF-01-01 方案起草姓名职务部门日期方案审核姓名职务部门日期方案批准姓名职务部门日期文件修订历史版本号修订原因修订日期签名目 录1.概述32.验证目的43.验证依据44.职责44.1.验证领导小组44.2.验证小组成员及职责44.3.设备部54.4.质量管理部54.5.生产管理部54.风险评估55.验证内容75.1 纯化水系统的安装确认75.2.纯化水系统的运行确认95.3 纯化水系统的性能确认126.偏差处理157.验证结果评定158.最终分析与评价159.再验证周期151.概述 我厂2T/h-2RO型纯化水制备系统（设备编号：OPD-03-001）由江苏鑫东方环保设备科技有限公司设计、制造及安装。本系统采用符合国家饮用水标准的城市管网自来水，通过多介质机械过滤器、活性炭过滤器、软化过滤器、精密（保安）过滤器、一级反渗透装置、二级反渗透装置等纯化水制备工艺，再经紫外线消毒处理而制得纯化水。采用巴氏消毒法对纯化水贮罐和循环管路进行消毒。该系统制得的纯化水主要用做D级生产区所有设备清洁等，同时还作为实验室制取超纯水的原料水。本纯化水系统生产能力2.0T/h，分配系统采用循环布置，工艺流程如下：原水软化器活性炭过滤器器多介质过滤器器二级RO透中间水箱器一级反渗透器保安过滤器不合格水 合格水纯化水储罐器紫外线使用点原水自来水进入2m3原水箱经过原水泵加压后进入多介质过滤器，利用石英砂去除水中的悬浮物、杂质来降低水中的浊度后进入活性碳过滤器，利用活性碳的吸附功能来去除水中的余氯以防止反渗透膜元件受其氧化降解，同时还去除水中的小分子有机物和水中的异味来降低水的色度后进入软化器，利用阳树脂交换的功能来降低水中的硬度后进入5um的精密过滤器，去除水中5um的颗粒，起到保护高压泵及RO膜元件作用，然后进入一级多级泵，给一级RO提供足够压力后进入一级RO系统，反渗透是指在外界压力的作用下，浓溶液中的溶剂透过膜向稀溶液中扩散，具有这种功能的半透膜称为反渗透膜，也称RO膜。主要是利用膜分离技术的高脱盐率，去除水中的大部分离子、SiO2、有机物胶体、微生物细菌等水中的杂质，其脱盐率达到98%以上，从一级RO出水进入1m3中间水箱后通过中间水泵和二级多级泵后进入二级RO系统，进一步去除水中的离子、有机物、微生物及细菌，从而达到符合要求的纯化水，二级RO出水进入纯水箱经纯水泵输送到车间各个用水点（纯水泵出水后经紫外灭菌器对其水质进行杀菌，以确保各用水点水质合格）。一级RO系统浓水排放，二级RO系统浓水回收至原水箱，从而进一步改善原水的水质，二级淡水采用合格/不合格水自动切换，从而确保进入纯水箱的水质是符合要求的。预处理、二级RO系统、纯化水出水回水设有隔膜压力表、压力传感器、电导率仪、流量计实时对系统进行监测。消毒方式及配置：预处理系统灭菌：纯化水预处理系统采用巴氏消毒，系统配置了一台2平方的板式换热器，当预处理系统灭菌时，通过板式换热器的升温达到巴氏灭菌的效果。巴氏消毒的时间一般持续90-120分钟。工业蒸汽阀通过板式换热器的出水的温度进行检测后，自动开启或关闭。灭菌结束后，冷却后再进行冲洗或运行状态。纯化水循环系统灭菌：巴氏消毒。当纯化水循环系统灭菌时，通过3平方的双管板换热器的升温达到巴氏灭菌的效果。纯化水循环系统的消毒时间一般持续120分钟，灭菌结束后，冷却后在将纯化水排放。送水口配置紫外灯：用以降低微生物负荷。2.验证目的2.1 检查并确认系统的设备、设施所用材质、设计、制造符合GMP的要求。2.2 检查系统的文件资料齐全且符合GMP要求。2.3 检查并确认系统的安装符合生产、工艺以及检测的要求，公用工程系统配套齐全且符合设计要求。2.4 确认系统的各种仪器、仪表经过校正合格。2.5 确认系统的各种控制系统功能与性能符合设计要求。2.6 确认纯化水制备系统能够稳定地供应规定数量和质量的合格用水，证明操作参数符合设计标准且功能满足相关要求。3.验证依据3.1.药品生产质量管理规范2010年版；3.2.药品生产验证指南2003年版；3.3.中药生产验证指南3.4.中国药典2010年版。4.职责4.1.验证领导小组4.1.1.负责验证方案的审批。4.1.2.负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。4.1.3.负责收集数据及结果的审核。4.1.4.负责验证报告的审批。4.1.5.负责发放验证证书。4.1.6.负责验证活动中偏差调查结论的批准。4.1.7.负责再验证周期的确认。4.2.验证小组成员及职责4.2.1.组成：验证领导小组根据设备要求，验证情况及涉及的范围，组织设立本验证小组。小组成员姓名所在部门职务组长杜明标设备部负责人组员朱红权质量管理部化验员组员操作工组员设备部设备管理员组员黄尘羽质量管理部QA4.2.2.职责4.2.2.1.负责验证方案的起草工作。4.2.2.2.参与验证方案的讨论、确立工作。4.2.2.3.负责验证方案的实施工作。4.2.2.4.负责实施结果的报告工作。4.2.2.5.负责验证结果的评价工作。4.3.设备部4.3.1.负责起草所有检验设备、仪器、仪表的校验，使用、维护保养、清洁操作规程及其培训。4.3.2. 参与验证方案的起草、审核。4.3.3. 负责验证实施过程中检验设备、仪器的维护保养，确保验证的顺利实施。4.4.质量管理部4.4.1负责有关验证管理及操作规程的制订及修订；4.4.2负责验证计划编制、参与验证方案的制订与审核和监督实施；4.4.3负责验证报告的审核；4.4.4负责验证活动组织及协调，并参与各项验证活动；4.4.5.负责各种检验的准备、取样及测试工作。4.4.6. 负责安排各项检验及，集验证数据、记录及数据汇总。4.4.7验证结果的评价工作。4.4.8变更计划的审核；4.4.9.验证的文档管理工作。4.5.生产管理部4.5.1.负责起草岗位操作规程，并且培训、实施。4.5.2.参与验证方案的起草与审核。4.5.3.负责组织操作人员配合各项验证实施。4.风险评估4.1.目的：降低和控制TQG-4.5T提取罐清洁验证过程中潜在质量风险，保证最终产品质量。4.2.风险因素标准的评定：4.2.1.风险评估方法：遵循FMEA技术（失效模式效果分析）。4.2.2.失败模式效果分析(FMEA)由三个因素组成：风险的严重性(S)、风险发生的可能性(P)、风险的可测性(D)。4.2.2.1.严重性（S）：主要针对可能危害产品质量数据完整性的影响。严重程度分为三个等级：严重性(S)风险系数风险可能导致的结果高3直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性。此风险可导致产品召回或退回；不符合GMP原则，可能引起检查或审计中产生偏差中2尽管不存在对产品或数据的相关影响，但仍间接影响产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性；此风险可能造成资源的浪费。低1尽管此类风险不对产品或数据产生最终影响，但对产品质量要素或工艺与质量数据的可靠性、完整性或可跟踪性仍产生较小影响4.2.2.2.可能性（P）：测定风险产生的可能性，为建立统一基线，建立以下等级：可能性（P）风险系数风险可能导致的结果高3偶尔发生中2很少发生低1发生可能性极低4.2.3.可测性（D）：在潜在风险造成危害前，检测发现的可能性，定义如下：可测性（D）风险系数风险可能导致的结果低1通过周期性控制可检测到错误中2通过应用于每批的常规手动控制或分析可检测到错误高3自动控制装置到位，检测错误(例：警报)或错误明显(例：错误导致不能继续进入下一阶段工艺)4.3.风险级别评判标准：4.3.1.风险优先系数(RPN)计算公式：RPN=SPD=严重性(S)可能性(P)可测性(D)4.3.2.风险评价标准：风险优先系数RPN风险水平描述RPN8高风险水平此为不可接受风险。必须尽快采用控制措施，通过提高可检测性及降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。验证应先集中于确认已采用控制措施且持续执行。由严重程度为4导致的高风险水平，必须将其降低至RPN最大等于8。4RPN8中等风险水平此风险要求采用控制措施，通过提高可检测性及(或)降低风险产生的可能性来降低最终风险水平。所采用的措施可以是规程或技术措施，但均应经过验证。RPN4低风险水平此风险水平为可接受，无需采用额外的控制措施。5.验证内容 5.1 纯化水系统的安装确认安装确认是对2T/h-2RO型纯化水制备系统是否符合相关要求、准则、说明和设计标准进行核实和确认的过程，通过安装确认过程，保证了操作的安全性、有效性并有助于后序的变更。5.1.1.安装确认文件检查5.1.1.1.检查内容：序号文件名称存放处1纯化水制备系统URS设备部档案室2纯化水制备系统采购合同3纯化水制备系统操作手册4纯化水系统的描述及设计说明5制水间设备平面布置图6纯化水分配系统平面布置图7仪器仪表校准记录8备品备件清单9纯化水输送系统钝化报告10制水工序岗位标准操作规程设备部112T/h-2RO型纯化水制备系统使用维护保养操作规程5.1.1.2.检查方法：在文件的存放处现场检查。5.1.1.3.合格标准：安装确认所需的文件齐全，且符合GMP要求。5.1.1.4.结果：安装确认文件检查记录见附表1。5.1.2. 纯化水系统设备和部件检查5.1.2.1.检查内容：原水罐板式换热器多介质过滤器活性炭过滤器软化器保安过滤器一级反渗透装置膜清洗系统中间水箱加碱装置二级反渗透装置纯化水储罐输水泵紫外灭菌装置控制系统安全报警装置5.1.2.2.检查方法：对照设计图纸、URS、合同及供应商提供的技术资料，检查纯化水系统（制备+储存及输送系统）的设备和部件。5.1.2.3.合格标准：（1）系统设备和部件的规格、型号、材质与设计图纸、URS、合同一致；（2）系统装有急停按钮，纯化水储罐安装有呼吸器；（3）系统装有触摸屏和打印记录仪。5.1.2.4.结果：纯化水系统设备和部件检查记录间附表2。5.1.3. 纯化水系统安装检查5.1.3.1.检查内容：检查罐、泵、换热器、过滤器、传感器、管道和阀门间的连接情况。5.1.3.2.检查方法：对照设计图纸、URS、合同及供应商提供的技术资料，检查纯化水系统（制备+储存及输送系统）的安装情况。5.1.3.3.合格标准：（1）系统完整，安装环境正确，便于维护；（2）电源线径与水泵功率匹配，并良好接地。（3）公用系统（饮用水、工业蒸汽）满足要求；（4）管道材质与设计一致，二级反渗透后为304型不锈钢。 （5）管道中不存在盲管，排水管道最低点在出口阀门处；（6）测量仪表安装位置正确；（7）自控系统已与相关阀门已建立联系。5.1.3.4.结果：纯化水系统安装检查记录见附表3。5.1.4. 验证用仪器、仪表的校准5.1.4.1.检查内容：仪器仪表名称型号数量压力表温度计流量计电导率变送器/显示仪隔膜耐震压力表PH检测仪5.1.4.2.检查方法：检查粘贴在仪器仪表上的绿色准用标签和存档的校准记录。5.1.4.3.合格标准：仪器、仪表已校准，且在校准有效期内。5.1.4.4.结果：仪器、仪表校准检查记录见附表4。5.1.5.呼吸器完整性确认5.1.5.1.试验内容：呼吸器起泡点压力（聚四氟乙烯滤芯起泡点压力为0.12MPa）。5.1.5.2.试验方法：将清洁后的呼吸器外壳与经浸润过的（浸润剂，纯化水：异丙醇=6：4）单层聚四氟乙烯滤芯组装，按起泡点试验的标准操作程序执行。5.1.5.3.合格标准：起泡点压力0.12Mpa。5.1.5.4.结果：将呼吸器完整性试验的检查及评价结果记录于附表5。5.2.纯化水系统的运行确认按2T/h-2RO型纯化水制备系统维护保养标准操作规程启动系统，检查各设备单元的运行是否符合设计要求，连接管线、管件的密封情况，完成系统操作和维护保养标准操作规程的审核。5.2.1.运行确认文件检查5.2.1.1.检查内容序号文件名称存放处1制水工序岗位标准操作规程岗位操作间22T/h-2RO型纯化水制备系统维护保养标准操作规程32T/h-2R型纯化水制备系统清洁操作规程4纯化水储存与输送系统清洁消毒准操作规程5.2.1.2.检查方法：在文件的存放处现场检查。5.2.1.3.接受标准：运行确认所需的文件齐全，且符合GMP要求。5.2.1.4.结果：运行确认文件检查记录见附表6。5.2.2.各设备单元及其附属设施运行情况检查检查以下项目，按最大设计产量连续运行三次，每次运行8小时，每2小时记录1次运行参数。要求参数稳定，符合规定，运行正常。5.2.2.1.原水罐检查（1）检查内容：原水罐液位控制和连接管道的密封性。（2）检查方法：设定原水罐最低液位0.6m，低水位1.0m，高水位1.3m，最高液位1.6m。（3）合格标准：原水罐液位升至1.6m高度，进水气动碟阀自动关闭，停止进水；原水罐液位降至1.0m高度，进水气动碟阀自动开启，进水入罐；原水罐的连接管道无渗漏，罐体无渗漏。5.2.1.4.结果: 原水罐运行检查记录见附表7。5.2.2.2.板式换热器运行检查（1）检查内容：换热后的原水温度和连接管道的密封性。（2）检查方法：设定换热后的原水温度为80。（3）合格标准：换热后的原水温度稳定205范围内；板式换热器的连接管道无渗漏。（4）结果: 板式换热器运行检查记录见附表8。5.2.2.3.多介质过滤器运行检查（1）检查内容：滤桶压力、正反洗功能、滤过水的澄清度和连接管道的密封性。（2）检查方法：按2T/h-2RO型纯化水系统使用、维护保养操作规程、2T/h-2RO型纯化水制备系统清洁操作规程启动并清洗多介质过滤器。（3）合格标准：正洗反洗功能正常；压力示数稳定: 0.200.05MPa；滤过水中的颗粒物明显少于原水；多介质过滤器的连接管道无渗漏。（4）结果: 多介质过滤器运行检查记录附表9。5.2.2.4.活性炭过滤器运行检查（1）检查内容：滤桶压力、正反洗功能、滤过水的澄清度和连接管道的密封性。（2）检查方法：按2T/h-2RO型纯化水系统使用、维护保养操作规程、2T/h-2RO型纯化水制备系统清洁操作规程启动并清洗活性炭过滤器。（3）合格标准：压力示数稳定: 0.200.05MPa；滤过水的澄明度呈澄明无色。；正洗反洗功能正常；活性炭过滤器的连接管道无渗漏。2.4.4 结果: 活性炭过滤器运行检查记录见附表10。5.2.2.5 软化器运行检查（1）检查内容：软化器冲洗情况、软化水硬度和连接管道的密封性。（2）检查方法：按2T/h-2RO型纯化水系统标准操作规程启动并运行软化器。（3）合格标准：软化水的出水硬度 60ppm软化器的连接管道无渗漏。（4）结果: 软化器运行检查记录见附表11。5.2.2.6 保安过滤器运行检查（1）检查内容：滤过水的澄明度、过滤压力和连接管道的密封性。（2）检查方法：按2T/h-2RO型纯化水系统标准操作规程启动并运行保安过滤器。（3）合格标准：压差: 0.06MPa；保安过滤器的连接管道无渗漏。（4）结果: 保安过滤器运行检查记录见附表12。5.2.2.7 一级反渗透装置运行检查（1）检查内容：RO膜的膜前压力、淡水电导率、脱盐率、淡水流量:浓水流量、一级反渗透产水流量、自动控制和连接管道的密封性。（2）检查方法：按2T/h-2RO型纯化水系统标准操作规程启动并运行一级反渗透装置。（3）合格标准：RO膜前压力： 1.5MPa；淡水电导率 20mS/；脱盐率97%（进水电导率与淡水电导率之差与进水电导率之比）。淡水流量:浓水流量3:2一级反渗透最大产水流量：2.8m3/h；淡水电导率20mS/，不合格淡水气动隔膜阀自动开启；一级反渗透装置的连接管道无渗漏。（4）结果: 一级反渗透运行检查记录见附表13。5.2.2.8.中间水箱检查（1）检查内容：中间水箱液位控制和连接管道的密封性。（2）检查方法：设定中间水箱最低液位0.4m，低液位0.8m，最高液位1.6m。（3）合格标准：中间水箱液位升至1.6m高度，一级反渗透停止产水；中间水箱液位降至0.8m高度，一级反渗透启动产水；中间水箱的连接管道无渗漏。（4）结果: 中间水箱运行检查记录见附表14。5.2.2.9 加碱装置调节检查（1）检查内容：加药调节有效性，观察二级电导率应有明显升降变化。（2）检查方法：调节微量泵旋钮。（3）合格标准：二级电导率应有明显升降变化。调节装置的连接管道无渗漏。（4）结果:装置运行检查记录见附表15。5.2.2.10 二级反渗透运行检查（1）检查内容：RO膜的膜前压力、纯化水电导率、脱盐率、最大产水流量、自动控制和连接管道的密封性。（2）检查方法：按2T/h-2RO型纯化水系统标准操作规程启动并运行二级反渗透。（3）合格标准：进水压力：1.5MPa；纯化水电导率 2.0mS/；最大产水流量：2.0m3/h；纯化水电导率2.0mS/，不合格气动隔膜阀自动开启。 二级反渗透的连接管道无渗漏。（4）结果: 二级反渗透运行的检查记录见附表16。5.2.2.11 纯化水回水速度（1）检查内容：纯化水回水速度。（2）检查方法：记录纯化水总回水管道的水流量除以3600s，除以管道截面积（0.810-3m2）。（3）合格标准：纯化水回水速度0.9m/s；（4）结果: 纯化水回水速度检查记录见附表17。5.2.2.12 紫外灭菌器运行检查（1）检查内容：紫外器具的时间累计功能。（3）合格标准：紫外器具有使用时间累计功能（4）结果: 紫外器时间累计功能检查记录见附表18。5.2.2.13. 电源互锁功能报警运行确认（1）检查内容：系统报警与互锁功能（2）合格标准：在设备单元运行参数低于设定限度后，控制系统自动报警或停机。（3）结果: 报警和互锁功能检查记录见附表19。5.3 纯化水系统的性能确认完成纯化水系统的安装确认、运行确认后，进行纯化水系统的性能确认，性能确认分为三个阶段：以确认纯化水系统能够稳定地提供质量合格的工艺用水； 纯化水水质第一阶段性能确认：在纯化水系统正常运行后，第一阶段开始，按监测周期及频次对纯化水水质进行检测，确认其是否符合中国药典2010版的质量要求以及公司内控标准。确认周期：连续监测4个周期，每个周期7天；在前三个周期开始的第一天对纯化水储罐及循环系统进行消毒，第四个周期对纯化水储罐及循环系统进行清洁。在纯化水系统第一阶段性能确认完成合格后，纯化水可以投入日常使用，随后进入纯化水第二和第三阶段性能确认。水点位置取样频率检测项目总送水口每天取样一次全 检总回水口每天取样一次全 检纯化水储罐每天取样一次全 检各使用点每个周期取样一次全 检5.3.1.取样频率5.3.2.取样5.3.2.1 取样工具500ml普通广口瓶、500ml灭菌广口瓶（121、0.11MPa、灭菌30min）。 5.3.2.2 取样步骤（1）反复开关取样点阀门35次后，打开阀门并固定在半开的状态，至少放水1分钟。（2）用灭菌广口瓶接取样点之水，冲洗瓶内壁两次，装取所需水量，密封。5.3.3.检测项目及检测方法依照中华人民共和国药典（2010版二部）规定的纯化水检测项目及方法，检测纯化水理化指标和微生物指标。5.3.4.纯化水质量标准序号项目名称质量标准内控标准取样依据1性状无色的澄明液体；无臭，无味。无色的澄明液体；无臭，无味。中华人民共和国药典（2010版二部） 2酸碱度本品10ml，加甲基红2滴，不得显红色，另取10 ml加溴香草酚蓝5滴，不得显蓝色。本品10ml，加甲基红2滴，不得显红色，另取10 ml加溴香草酚蓝5滴，不得显蓝色。3硝酸盐按实验方法检测，不得更深0.000 006%按实验方法检测，不得更深0.000 006%4亚硝酸盐按实验方法检测，不得更深0.000 002%按实验方法检测，不得更深0.000 002%5氨按实验方法检测，不得更深0.000 03%按实验方法检测，不得更深0.000 03%6电导率应符合规定（附录 S）应符合规定（附录 S）7总有机碳不得过0.50mg/L（附录 R）。不得过0.50mg/L（附录 R）。8易氧化物取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴(0.02mol/L)0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴(0.02mol/L)0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。中华人民共和国药典（2010版二部）9重金属按实验方法，不得更深（0.000 01%）按实验方法，不得更深（0.000 01%）10不挥发物按实验方法100ml遗留残渣不得过1mg按实验方法100ml遗留残渣不得过1mg11微生物限度取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查（附录J），细菌、霉菌和酵母菌总数每1ml不得过100个取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查（附录J），细菌、霉菌和酵母菌总数每1ml不得过 50个以上总有机碳和易氧化物两项可选做一项。5.3.5.警戒限度与纠偏限度：类别检测项目国家标准警戒限度纠偏限度纯化水硝酸盐同法对比颜色，不得更深颜色相同亚硝酸盐同法对比颜色，不得更深颜色相同电导率5.1（25）2.5（25）4.0（25）微生物100个/1ml50个/1ml80个/1ml总有机碳0.50mg/L0.30mg/L0.40mg/L注：若检测结果超出纠偏限度，必须按照“偏差标准操作规程”进行处理。5.3.6. 重新取样出现检测结果不合格时，要对其原因进行详细调查，如果确定是由于取样、化验等因素造成个别取样点水质不合格，这时必须考虑按以下步骤重新取样化验。5.3.6.1.在不合格的使用点再取一次样；5.3.6.2.重新化验不合格的指标；5.3.6.3.重测这个指标必须合格。5.3.6.4.如果不能确认是取样、化验因素造成结果不合格，必须根据结果调查原因，不能采用反复取样直至合格的方法，同时判定验证失败，说明系统存在缺陷，要根据调查的线索进行修改再验证。5.3.7. 结果 纯化水的取样记录及性能测试记录见附表20-21。5.3.8. 纯化水系统后续性能确认 在纯化水系统第一阶段性能确认完成合格后，纯化水可以投入日常使用，随后进入纯化水第二和第三阶段性能确认。5.3.8.1.纯化水系统第二阶段性能确认：第二阶段性能确认按照第一阶段的数据定出来的参数进行操作和维护，包括4个周期，每个周期7天，消毒、清洁、取样计划及取样频次同第一阶段，用于证明系统在按照预定的SOP进行操作时，能持续的生产出符合预定质量的纯化水。基于本阶段