口服固体制剂研发流程.doc

口服固体制剂研发流程目 录一、立项二、项目研发前期准备三、处方工艺研究四、中试生产及清洁预验证五、质量研究六、稳定性研究七、工艺验证及清洁验证八、申报资料九、注册申报及现场核查适用范围：本标准操作流程适用于口服固体制剂的开发，代表类别为化药注册3类或者5、6类。对于创新药物的研发，可以参考但不限于本规程所述内容。一、立项 涉及面很广，此次略过。二、项目研发前期准备1. 产品信息调研： 在立项报告的基础上，对知识产权进行更新检索，确认不存在侵权的可能。然后针对处方工艺设计、质量标准建立等进行深入的文献检索，有条件的需获取进口质量标准或者国内注册标准。 2. 制订实验方案制订详细的制剂实验方案和分析实验方案，列明项目参加人员、项目协助部门及相关人员的具体工作内容和介入时间点。3. 实验准备工作：3.1参比制剂的采购： 首选已进口或本地化生产的原研产品； 如果无法获得原研产品，可以采用质量优良的在发达国家上市的药品（如在ICH成员国即美国、欧盟或日本等国的同品种仿制产品）。如果上述国家产品已经进口中国，优先采用进口品。 如果无法获得符合上述要求的参比制剂，则应在充分考虑立题合理性的前提下，采用多家国内上市的主流产品，进行深入的对比研究，所申报产品的质量应能达到其中最优产品的质量。 3.2 原料采购：可分别向几个厂家索取赠送小样，然后进行质量对比后，采购质量较好的原料药（需对方提供原料厂家资质、注册证、质量标准、检验报告、购销合同、发票等证明性文件）。3.3 色谱柱及对照品采购：在对原料质量标准以及查询到的制剂质量标准分析的基础上，拟定质量标准草案。向原料供应厂家充分了解产品的色谱条件后，再对色谱柱及对照品进行采购。 对照品选用标准：定量用对照品需采购USP、EP或者中检所的产品，定性用的对照品还可采购Sigma公司的产品。3.4 辅料采购：根据国内辅料应用情况，对原研药的处方组成进行合理分析后索取不同厂家的赠送小样，经过预实验对比后，采购质量较好的辅料（生产部门已有的辅料可直接申请领用，新采购的辅料需对方提供辅料厂家资质、辅料注册证、质量标准、检验报告、购销合同、发票等证明性文件）。辅料选用标准：首选药用级；无药用级，口服制剂可选用食用级。若也无食用级，考虑更换辅料。3.5 包材的采购：在参比制剂购买或者获得准确的文献信息后，参考参比制剂的包装材料，结合公司情况，采购相应的包材（生产部门已有的包材可以直接申请领用，新采购的包材需对方提供包材厂家资质、包材注册证、质量标准、检验报告、购销合同、发票等证明性文件）。 3.6 设备专用备件的订购 根据预实验样品进行设备备件的订购（如冲头、包装模具），这些部件的订购由研发部提供样品，设备科联系设计图纸，并经过主管领导批准后方可购买。4. 建立物料台帐，准备好仪器设备使用记录，做好预约计划。三、处方工艺研究:1. 原料及参比制剂的检验：小试用原料药按照质量标准进行关键项目的检验，应符合要求。对参比制剂进行全面的检测（尺寸、片重、硬度、崩解、有关物质、含量等），检测项目应不仅限于拟定的制剂质量标准，固体口服制剂应对参比制剂进行多种溶出曲线的测定。通过这些项目的检测，可以了解参比制剂的基本性能，为自研制剂的开发确立质量目标。2. 小试处方工艺摸索2.1 原辅料相容性试验（1）通过前期的信息调研中，得知原料性质比较稳定，对辅料及保存条件没有太多要求时：若能查到原研药的处方组成，而拟定的辅料种类、厂家与原研药一致的情况下，可不做此试验；若在原研药处方的基础上，增加辅料种类，只需做增加的辅料相容性试验；若查不到处方组成，需做辅料相容性试验。具体做法: 参照药物稳定性研究指导原则，将备选辅料分别与主药按一定比例混合，取一定量，在高温60度、强光、高湿（RH75%、RH92.5%）试验。分别于0天、（5天）、10天取样，重点考察性状、（含量）、有关物质等。同时用原料药和辅料分别做平行对照实验，以判别是原料药本身的变化还是辅料的影响。（2）对原料性质完全不了解，或通过信息调研，得知原料性质不稳定，对辅料及保存条件有特殊要求时：即使查到原研药的处方组成，仍建议做辅料相容性试验，因为原辅料生产厂家不同，稳定性也不同，杂质种类也可能有差别。2.2 处方筛选通过上述原辅料相容性试验，对主药的稳定性有了基本的认识。 先按照辅料的常规用量和常规工艺（可参考药用辅料大全，以及FDA非活性成分指南库等），以制剂基本性能（如口服固体制剂颗粒的可压性、流动性及药片的硬度、脆碎度、干燥失重等）为指标进行初步筛选。 选出12个基本性能合格的处方样品，进行多种介质溶出曲线测定，与原研制剂进行比较，找出差距，调节辅料的用量或者浓度，使溶出曲线达到相似。 对小试的关键工艺参数（如制粒转速、干燥温度等）进行考察筛选，初步确定制备工艺。2.3 初步验证工艺 用拟定的处方工艺放大生产13批，样品规模片剂参考值为1000片/批。 样品检验（检验标准为参照原研、国内首仿或国内主流产品、药典等拟订的本品质量标准草案，草案应不低于被仿标准）。产品合格，并与参比制剂质量一致，则确定处方工艺；产品不合格，则重新进行处方工艺筛选。2.4 影响因素试验参照药物稳定性研究指导原则。用上述初步验证制备的样品，和原研产品对比进行影响因素研究。如果产品与原研药稳定性相似，则认为小试处方工艺基本可行，否则重新进行处方工艺筛选。建议此时同时放置裸片和包装后的样品，以降低包材不相容的风险。四、中试生产及清洁预验证1、中试批量：根据法规要求和公司现状拟定中试批量。中试生产所用设备应和将来大生产所用设备相同或原理及设备参数相同；批量为不少于以后大生产的1/10并且至少不10000个制剂单位。2 中试开始前应具备条件 制订完成中间体及成品的质量标准草案、检验SOP、检验记录。制订完成原辅料、包材的质量标准、检验SOP、检验记录。具体文件格式可以参照质量部的现行模板。所有文件均需获得审核批准后方可实施。 进行原辅料供应商审计。 采购中试用原辅料、包材，并进行检验，出具检验报告。 建立称量记录、设备使用记录和物料台帐。检查设备的IQ/OQ/DQ等文件是否齐全（新购设备的PQ可以与中试生产同步进行）。 撰写中试工艺验证方案、工艺规程、SOP、批记录等，确定参加中试工艺验证的人员和分工。具体文件格式可以参照质量部的现行模板。所有文件均需获得审核批准后方可实施。建议同时进行1个以上批次的清洁预验证（如果同时进行，需撰写清洁预验证方案）。 确认生产、时间、场地、人员和设备，提交试制生产申请，并对相关人员进行文件培训及考核。培训签到表及试卷原件存于人力资源部，试制报告中附复印件一份。3 中试生产：在车间生产三批中试产品（不包括预试批）；填写生产批记录；撰写中试生产验证报告。如果进行清洁预验证的需要撰写清洁预验证报告。中试样品要求进行全检，并出具检验报告。4 留样： 中试三批样品均进行加速40（如果40不稳定时需进行30，建议同时放置两个温度条件），长期25条件下的留样。五、质量研究在药品研发中，质量研究是重点。参考指导原则，现将质量研究分成四个部分：质量研究项目的选择及方法初步确定；质量标准的方法学验证；质量对比研究；质量标准的制订。1、质量研究项目的选择及方法初步确定。遵循“就高不就低”的原则。结合所查询的产品质量标准（原料药标准、原研标准、国内首仿标准、药典标准）、药典对具体剂型的要求以及预试验的结果，确定出质量标准草案。对于国家药品标准中收载的项目，首先应考虑选用标准中收载的检测方法；如果国家药品标准中未收载，应查找文献并结合试验摸索合适的检测方法；对于有多种检测方法并存的情况，应通过初步的对比试验来确定方法。例如：有关物质检测方法多种并存时，如果能获取杂质对照品，则用杂质对照品来确认方法的可行性，要求有效检出、分离度、系统适用性等符合要求。如没有杂质对照品，可做一强制降解试验，来初步判定检测方法的可行性，要求降解杂质的有效检出、系统适用性、物料平衡等符合要求。2、质量标准的方法学验证：具体分为两个方面：方法的初步验证和系统的方法学验证。2.1 质量标准的初步验证（在中试之前完成）：在配合处方工艺筛选检验时，就是质量标准初步验证的过程。例如辅料相容性试验、参比制剂与小试产品的对比检验、小试产品的影响因素试验等，可以对方法的可行性进行一个初步的判断。此阶段方法学研究偏重于验证国家标准中的检测方法和条件是否适用，重点考察方法的专属性和准确度。如方法学研究结果显示方法不适用，应首先分析原因，通过调整处方工艺等以使方法适用；在原因无法确认的一些极端条件下，才考虑建立新的检测方法，但新方法首先要按照化学药物质量控制研究相关指导原则进行研究，还需通过比较研究证实与原方法具有同等的控制效果。2.2 系统的方法学验证：在初步验证的基础上，需对质量标准进行系统的方法学验证。方法学验证所用样品应采用一定试制规模的样品（可以理解为中试产品）。其中重点是有关物质、含量、溶出度、微生物检验的方法学验证。系统的方法学验证内容可参考CDE化学药品质量研究分析方法学验证指导原则进行，验证可接受标准可参考CDE相关的电子刊物：（1）有关物质验证的内容及可接受标准：参考CDE电子刊物有关物质分析方法验证的可接受标准简介（黄晓龙，20060208），有关物质检查方法进行验证时的供参考的可接受标准如下：A准确度该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求根据有关物质的定量限与质量标准中该杂质的限度分别配制三个浓度的供试品溶液各三份（例如某杂质的限度为0.2%，则可分别配制该杂质浓度为0.1、0.2和0.3的杂质溶液），空白辅料量为100%，分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率，并计算9个回收率数据的相对标准差（RSD）。该项目的可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在80%-120%之间，如杂质的浓度为定量限，则该浓度下的平均回收率可放宽至70%-130%，相对标准差应不大于10%。 B线性线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为：在定量限至一定的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定该杂质峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.990，Y轴截距应在100响应值的25以内，响应因子的相对标准差应不大于10%。C精密度 重复性：配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于15%。 中间精密度：配制6份杂质浓度（一般为0.1%）相同的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于20%。D专属性可接受的标准为：空白对照应无干扰，该杂质峰与其它峰应能完全分离，分离度不得小于2.0。主峰纯度应该符合要求。进行酸、碱、氧、高温、光照等条件下的破坏试验，分离度也应符合要求。E检测限杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于3。F定量限杂质峰与噪音峰信号的强度比应不得小于10。另外，配制6份最低定量限浓度的溶液，所测6份溶液杂质峰保留时间的相对标准差应不大于2.0%，峰面积的相对标准差应不大于5.0%。G耐用性分别考察流动相比例变化5、流动相pH值变化0.2、柱温变化5、检测波长变化5nm、流速相对值变化20以及采用三根不同批号的色谱柱进行测定时，仪器色谱行为的变化，每个条件下各测试两次。可接受的标准为：各杂质峰的拖尾因子不得大于2.0，杂质峰与其他成分峰必须达到基线分离；各条件下的杂质含量数据（n=6）的相对标准差应不大于2.0%，杂质含量的绝对值在0.1以内。H、系统适应性配制6份相同浓度的杂质溶液进行分析，该杂质峰峰面积的相对标准差应不大于2.0%，保留时间的相对标准差应不大于1.0%。另外，杂质峰的拖尾因子不得大于2.0，理论塔板数应符合质量标准的规定。I溶液稳定性按照分析方法分别配置对照品溶液与供试品溶液，平行测定两次主成分与杂质的含量，然后将上述溶液分别贮存在室温与冰箱冷藏室（28）中，在1、2、3、5和7天时分别平行测定两次主成分与杂质的含量。可接受的标准为：主成分的含量变化的绝对值应不大于2.0%，杂质含量的绝对值在0.1以内，并不得出现新的大于报告限度的杂质。（2）含量检测验证的内容及可接受标准：参考CDE电子刊物含量测定分析方法验证的可接受标准简介（黄晓龙，20060120），含量测定方法进行验证时的供参考的可接受标准如下：A准确度该指标主要是通过回收率来反映。验证时一般要求分别配制浓度为80、100和120的供试品溶液各三份，空白辅料量为100%，分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算回收率。 可接受的标准为：各浓度下的平均回收率均应在98.0%102.0%之间，9个回收率数据的相对标准差（RSD）应不大于2.0%。B线性线性一般通过线性回归方程的形式来表示。具体的验证方法为：在80至120的浓度范围内配制6份浓度不同的供试液，分别测定其主峰的面积，计算相应的含量。以含量为横坐标（X），峰面积为纵坐标（Y），进行线性回归分析。可接受的标准为：回归线的相关系数（R）不得小于0.998，Y轴截距应在100响应值的2以内，响应因子的相对标准差应不大于2.0%。C精密度 重复性：配制6份相同浓度的供试品溶液，由一个分析人员在尽可能相同的条件下进行测试，所得6份供试液含量的相对标准差应不大于2.0%。 中间精密度：配制6份相同浓度的供试品溶液，分别由两个分析人员使用不同的仪器与试剂进行测试，所得12个含量数据的相对标准差应不大于2.0%。D专属性可接受的标准为：空白对照应无干扰，主成分与各有关物质应能完全分离，分离度不得小于2.0。以二极管阵列检测器进行纯度分析时，主峰的纯度因子应大于980。 E检测限主峰与噪音峰信号的强度比应不得小于3。F定量限主峰与噪音峰信号的强度比应不得小于10。另外，配制6份最低定量限浓度的溶液，所测6份溶液主峰的保留时间的相对标准差应不大于2.0%。G耐用性分别考察流动相比例变化5、流动相pH值变化0.2、柱温变化5、流速相对值变化20时，仪器色谱行为的变化，每个条件下各测试两次。可接受的标准为：主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰与杂质峰必须达到基线分离；各条件下的含量数据（n=6）的相对标准差应不大于2.0%。H、系统适应性配制6份相同浓度的供试品溶液进行分析，主峰峰面积的相对标准差应不大于2.0%，主峰保留时间的相对标准差应不大于1.0%。另外，主峰的拖尾因子不得大于2.0，主峰与杂质峰必须达到基线分离，主峰的理论塔板数应符合质量标准的规定。（3）溶出度验证的内容及可接受标准：参考CDE电子刊物化学药品普通口服固体制剂溶出度方法验证易忽视的几个问题（郑国钢，20071106）、化学药品溶出度方法研究（唐素芳，20040420）。对于特殊制剂（如缓控释制剂）还可参考对仿制药“两座大山”的深入解析溶出度和释放度部分（上海药检所谢沐风）。完整的溶出度方法验证主要包括以下内容：溶出介质及介质体积的选择；溶出方法（转篮法或桨法）及其转速的选择；溶出量测定方法的验证；溶出度均一性试验（批内）、重现性试验（批间）等。A、溶出介质的选择：通常情况下，溶出介质选自（水、0.1mol/L盐酸、缓冲液（pH值38）、人工胃液或人工肠液）；若遇到难溶性药物，需在介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇或加分散助溶剂如十二烷基硫酸钠（0.5%以下）、吐温等，应有文献依据，并尽量选用低浓度。通过测定药物在不同介质中的溶出曲线（通常应测定至药物全部溶出）来选择适宜的溶出介质。 B、溶出介质的体积选择：溶出介质的体积需使药物符合漏槽条件，大杯法（第一、二法）常用体积为5001000ml，小杯法（第三法）常用体积为100250ml。C、转篮法与桨法的选择：一般情况下，片剂多选择桨法，转篮法多用于胶囊剂或漂浮的制剂。 D、转速的选择：对于普通制剂，转篮法转速一般选择50rpm100rpm，桨法转速一般选择50rpm75rpm（小杯法一般为3550rpm）。对于干混悬剂，通常选择25rpm50rpm。转速过快，可能会导致对不同制剂溶出行为的区分能力差，所以不推荐选择过高转速，转速的选择应以能区分不同处方和生产工艺的产品为宜。但是如果通过对其他转速条件下和上述常规转速条件下溶出度数据比较或其他试验的支持，证明改变转速是必须的，也可以选择其他转速。例如，如采用桨法、50rpm发现制剂存在结块、堆积现象，可以将转速提高为75rpm以减少堆积，再经过充分研究的基础上，选择100rpm也是可以的。E、溶出度测定方法的验证：方法学验证内容与含量测定基本相同，应进行包括准确度（回收率）、精密度、专属性（辅料、胶囊壳等的干扰试验）、线性、耐用性、均一性试验等。 溶出量测定方法学验证中范围与含量测定不同。含量测定范围为测试浓度的80120（回收率高、中、低常设为80、100、120），对于溶出度，范围规定为限度的20（回收率高、中、低常设为50、限度浓度、100）。 测定干扰2%以下可忽略不计，25%可考虑在限度上适当提高，超过5%以上测定方法不可取。 进行溶出度批内均一性试验（考察同一批样品的溶出曲线）和批件均一性试验（考察至少3批样品的溶出曲线），结果需均一。F、取样点和限度的确定：可间隔15分钟取样，或间隔5或10分钟取样，以产生足够的样本量，直至药物溶出85以上或达到溶出平台，得到完整的溶出曲线。一般根据原研标准、国内首仿标准、药典标准或者FDA溶出度数据库等资料确定质量标准中的溶出度的取样时间点及限度。对于不能获取参考质量标准的，通过溶出度批内、批件均一性试验，确定合理的溶出度测定取样点和限度。F、滤膜吸附的验证 中国药典溶出度测定法对微孔滤膜的规定为“滤孔应不大于0.8m，并使用惰性材料制成的滤器，以免吸附活性成分或干扰分析测定”。工作中常用滤膜有水系和有机系两种，滤膜孔径0.22、0.45m。水系微孔滤膜通常为混合纤维素酯滤膜(WX)，有机系微孔过滤膜有尼龙（N6、N66）滤膜、聚偏氟乙烯（PVDF）滤膜、聚四氟乙烯（PTFE）滤膜等。判定吸附与否的方法可采用：(1)取溶出液过滤，舍去不同体积的初滤液后测定，观察响应值的变化，了解被测药物与滤膜的吸附情况。(2)取样后，一部分不过滤，直接采用高速离心，取上清液测定。另一部分采用过滤法，取所得的续滤液测定，考察两者间测定数据的差异。(3)取对照品溶液，经滤膜过滤后，与原溶液进行比较，观察测定前后数据的变化。 一般认为吸附量在2%以下时可忽略不计，超过2%建议或在质量标准中明确注明滤膜规格或滤膜预处理方法（如煮沸1.5 h）、增加初滤液量（常规为5ml）或规定样品高速离心后取上清液测定。 G、其他溶出度方法验证除按规定的条件外，还应注意介质的脱气、温度控制，以及取样位置等考察。（4）微生物检验方法学验证：可委托进行新产品的微生物检验方法学验证。3、质量对比研究（采用中试产品）：质量对比研究是判断自制药与参比制剂质量 “一致性”或“等同性”的重要方法，可以全面了解产品的质量特征，为自制品注册标准的建立提供依据。3.1 溶出曲线对比研究：一般采用在3种以上溶出介质（水、0.1mol/L盐酸、缓冲液（pH值38）中的溶出曲线对比的方法，用f2因子法（f250）来比较原研药和自制品的曲线相似性（如果自制品及参比制剂在15min时均能溶出85%以上则视为已相似）。注意事项： 用于比较的两种制剂含量差值应在5%以内。 计算时所选取的时间点间隔无需相等，但两制剂所取时间点必须一致；且计算时间点应不少于 3个；由于该计算结果有依赖于比较时间点个数的特性，故在溶出率 85%以上的时间点应不多于一个。溶出量应按累计溶出量来计算。 除 0时外，第一选取时间点溶出结果的变异系数应不得过 20%，自第二时间点至最后时间点溶出结果的变异系数应不得过10%。如超出，应从仪器适用性或样品均一性的角度考虑予以解决。3.2 杂质的对比研究（此项内容可与方法学验证同做）：对于有关物质检查，由于原料药制备工艺、制剂处方工艺的不同，仿制药的杂质种类和被仿制药可能不同，因此要求进行对比研究，分析仿制药和被仿制药中杂质的种类和含量情况。 可通过强制降解试验及影响因素试验的对比研究，来比较自制品与原研药的杂质种类、降解途径及杂质大小。 对于复方制剂来讲，首先应对杂质进行归属。采用方法：分别做单个原料、空白辅料及制剂的强制降解试验。要求如下：如果研制产品中杂质的含量超出了国家标准规定，或者研制产品中含有已上市产品中未含有的新杂质，则建议首先通过改进处方工艺降低杂质含量或种类，使不高于被仿制药。否则需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。如果国家标准中未规定杂质检查或限度，研制产品的杂质含量不能明显高于已上市的同品种的杂质实测值，杂质种类也不得更多，否则也需要分析杂质的安全性并提供有关数据，必要时应进行相关的安全性试验。3.3 检测方法的对比研究（与方法学验证同时进行）：如研究发现国家药品标准中一些检测方法不适用于研制产品，为进一步验证是检测方法存在问题，还是研制产品自身存在质量问题，可以采用参比制剂进行对比研究。4、质量标准的制定（结合对比研究结果、稳定性研究结果制定）：分别制订货架期标准及放行标准，即注册标准和内控标准。六、稳定性研究1、影响因素试验取自制品（有条件的可以将参比制剂同时进行），一般包括高温（60或40度）、高湿（92.5%、75%）、光照试验。分别于第5天和第10天取样检测，重点考察性状、含量、有关物质，高湿增加吸湿增重项。2、包材相容性试验（可以与影响因素试验同时进行）包材的选择参考原研制剂，最好与原研材质相同。对于口服固体制剂，用拟定的包装做加速试验及长期试验即可。3、加速试验：取中试以上规模的样品，采用拟上市包装进行，建议在比长期试验放置温度至少高15的条件下进行，具体温度，可以参考原研药的说明书中贮藏一项。一般可选择 402、RH755条件下进行 6 个月试验。在试验期间第 0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。如在 6 个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件 302、RH655同法进行 6个月试验。 为了降低时间风险，建议加速条件40及中间加速条件30同时放置稳定性。4、长期试验：取中试以上规模样品，采用拟上市包装进行在 252、RH6010条件进行试验，取样时间点为0月、3月、6月、9月、12月、18月、24月、36月。5、稳定性研究结果的评价根据稳定性研究的结果，结合原研药的情况，确定包装材料、贮藏及有效期。注意：加速6个月、长期12个月、24个月、36个月时除了进行常规稳定性项目检验外，需取样进行微生物限度检测。申请注册时，仿制药一般应提供不少于6个月的稳定性研究资料，新药要求不少于12个月。七. 工艺验证及清洁验证1. 工艺验证批量：根据法规要求和公司现状拟定中试批量。建议工艺验证生产所用设备应和将来大生产所用设备相同、批量一致。2. 工艺验证开始前应具备条件根据中试生产结果以及质量部现行文件版本要求，将中试文件（工艺规程、SOP、批记录；原辅料、中间体、成品质量标准、检验SOP、检验记录）升级为工艺验证文件，并撰写工艺验证方案、