SLE-系统性红斑狼疮.ppt

SystemicLupusErythematosus,系统性红斑狼疮,天妒红颜香消玉殒,谈狼色变,SLE的近期预后明显改善5年存活率95%10年存活率90-98%大于10年存活率80%以上,1950年：4年存活率50%,早期诊断，合理治疗,较健康同龄人死亡风险：increase2-5fold,Ontheface?,系统性红斑狼疮（SystemiclupuserythematosusSLE）,一、流行病学（Epidemiology)二、病因及发病机制(Pathogenesis)三、病理(Pathology)四、临床表现(Clinicalfeatures)五、实验室检查(Laboratorytest)六、诊断及鉴别诊断（Diagnosis)七、治疗(Treatment)八、SLE与妊娠、预后(Pregnancyandprognosis),病例-诊断，治疗？,Wangxx20yearoldfemaleDuringthe3monthsbeforefirstvisitshecomplains:-slightfever-arthralgiaarthritis-malarrashPhysicalexamination-malarrash-polyarthritis-T37.6Laboratorytest-WBC3.000,mm3,PLT105,000mm3-ANA1:320+,anti-dsDNA+,C3low,原因不明、青年女性多发、多种自身抗体及多系统受累为特征的器官非特异性自身免疫病表现多样，早期诊断困难，迁延难愈，无根治措施肾脏受累、继发感染、神经系统损伤、动脉硬化及心血管损害累是主要死因,SLE的概念,一、流行病学特点Epidemiology,中国人群高发的重大疾病患病率约70/10万;女性113/10万青壮年多发，2040岁发病者占半数育龄男女之比为1：89老人及幼儿男女之比为1：2350岁以上发病者男女比率基本相等,吸烟,避孕药,近40年来SLE发病率增加了3倍,紫外线,染发剂,二、病因及发病机制Pathogenesis,（一）基因遗传Geneticsusceptibility,某些种族发病率高不同种族临床表现差异大家族聚集倾向，发病一致率:一级亲属约10%，单卵双生为24%-57%,双卵双生3%-9%多个基因与SLE发病相关,控制对特定自身抗原产生应答的基因调节淋巴细胞或其他细胞凋亡的基因影响免疫复合物处理以及疾病在特殊器官中表达的基因,SLE-multiplegenes,CandidategenesassociatedwithSLE,（二）环境因素Environmentaltriggers,Environmentaltriggers,MicrobialinfectionUltravioletlightexposureCertaindrugsTobaccouse,（二）环境因素,感染(infection)诱导或改变了宿主抗原激活淋巴细胞，产生细胞因子,约40%SLE患者有光过敏。使皮肤上皮细胞出现凋亡新抗原暴露成为自身抗原,紫外线Ultraviolet,环境因素,吸烟(Tobacco)：抗dsDNA抗体产生及狼疮活动药物(Drugs)：普鲁卡因酰胺、肼苯哒嗪：狼疮样综合症磺胺类药物：诱导狼疮复发,环境因素,性激素（Sexhormone),女性多于男性生育期发病率高绝经后男女发病率相仿妊娠加重SLE口服避孕药诱发、加重狼疮,雌激素可以刺激B细胞增殖，产生自身抗体,(三)SLE发病机制及免疫异常Alteredimmunefunction,(三)SLE免疫异常Alteredimmunefunction,T细胞异常,B细胞异常,细胞因子异常,TcellsinSLE,SLEisaTcell-dependentdisease自身抗体的产生为T细胞依赖性祛除T细胞可阻止疾病发生胞毒T细胞及抑制性T细胞减少,CD4+T细胞增加Th17异常T细胞信号通路异常,BcellinSLE,Cytokineproduction,Autoantibody,APC,ThehallmarkofimmunedysregulationinSLEisBcelloveractivity,Bcell,Autoantibodies,抗DNA抗体：与肾组织结合抗SSA抗体：通过胎盘，新生儿狼疮，传到阻滞抗磷脂抗体：抗磷脂综合症抗血小板及红细胞抗体,ImmuneComplexesandComplement,SLEandComplement,细胞因子异常,SeminArthritisRheum2010,39:257-268,免疫复合物沉积,抗体直接侵袭,局部组织缺血，功能障碍,三、病理特点(Pathology),病理反应基础：炎症反应及血管损伤,血管壁炎症坏死，继发血栓,基本病理变化,结缔组织粘液样水肿纤维蛋白样变性坏死性血管炎,Pathologyfeatures,苏木精小体纤维素样坏死,脾脏血管“洋葱”样病变,Libman-Sacks赘疣性心内膜炎,Pathologyfeatures,肾小球免疫荧光染色呈“满堂亮”,狼疮带,Pathologyfeatures,四、临床表现Clinicalmanifestations,Howheterogeneity!特征:多种皮肤粘膜损害多系统损害多种自身抗体ToknowSLE,toknowmedicine!,SLE,Multi-organdamage,（一）一般症状ConstitutionalSymptoms,Fatigue:80100%Headacheweightloss:60%Fevers:80%,（二）皮肤黏膜损害CutaneousandMucousMembranes,MalarRash(butterflyerythema)DiscoidrashPhotosensitiverashSubacutecutaneousLELivedoreticularisAlopeciaRaynauds,VasculiticulcerationOralulcerationNasalseptalperforationNailfoldcapillarychangesPanniculitisVasculitis,Discoidrash,Butterflyrash,狼疮的皮肤损害,与狼疮无关（notrelated)狼疮非特异性（lupusnon-specific)狼疮特异性（lupusspecific),狼疮发血管炎雷诺症冻疮样皮疹,ACLESCLECCLE,Malar(butterfly)rash,最典型的急性皮疹皮疹特征：红斑，水肿性皮疹隆起的丘疹和/或斑疹蝴蝶状通常不累及鼻唇沟一般愈合后不留瘢痕可以突然发作，持续数天-常提示系统疾病发作日晒后出现或加重-典型的光过敏-蝶形红红斑及光过敏是独立的分类标准,ACLE,Subacutecutaneouslupuserythematosus(SCLE),最常见的亚急性7-27%患者出现白种人多发皮疹特点：对称性Symmetric广泛Widespread浅表Superficial无瘢痕Non-scarring不痒不固定.Non-fixed初发为小的红斑，脱屑的丘疹或斑疹,两种类型：银屑病样：丘疹鳞屑性环形，葡型性或多形性：-融合成片-中心区着色淡，并脱皮90%以上光敏性皮疹可留色素脱失，尤其是皮肤黑的患者抗SSA50%SLE(10%严重）80%对抗疟药反映良好药物可以诱发,SCLE,SCLE,环形SCLE,银屑样SCLE,SCLE,易发部位最多见于日光暴露部位肩部上臂伸侧上胸部及上背部颈部通常面部中央部位不受累及其他特点：抗SSA/Ro，抗核糖体p蛋白抗体常阳性，狼疮带实验可能阴性,SCLE可有色素脱失,HypopigmentationinSCLE,Permanentvitiligo-likedepigmentationinthefaceofapatientwithSCLE,盘状狼疮DiscoidLupusErythematosus,最常见的慢性皮肤狼疮40-50岁多发50%ANA阴性20-30%SLE患者患有DLE两种情况：单独，自身抗体阴性2-10%会发展成SLE是系统性红斑狼疮的一个表现20-30%SLE会有DLE,DLE特点,独立的丘疹或斑疹钱币样或盘状常常是红斑伴鳞屑延伸至毛囊红斑周边有炎症愈后可留有瘢痕中心萎缩性瘢痕为特征上皮细胞变薄及萎缩毛囊性栓塞及损伤色素脱失斑秃性脱发-不可逆的毛囊损伤,DLE好发部位,最常受累部位：面部：85%头皮：50%耳廓及耳后：50%颈部上肢不被日晒的部位,口周瘢痕,DLE的斑秃,不可逆性瘢痕脱发,唇炎,口腔溃疡（DLE),肥厚性/疣状DLE过度角化，增厚,毛细血管瘤样DLEF:盘状，网状毛细血管扩张,DLE向SLE转化的危险因素,有两个研究：一个156例患者，12%发展为SLE,平均8.2年另一个1088例，3年内18%发展为SLE女性较男性多SCLEDLE,狼疮性脂膜炎/深部狼疮Lupuspanniculitis(lupusprofundus),少见不累及表皮c.累及深部真皮及皮下脂肪d.坚硬的结节，表面正常e.深的凹陷，与皮下组织相连f.对于难治病例可以用氨苯砜,狼疮性脂膜炎/深部狼疮Lupuspanniculitis(lupusprofundus),Fig.6.16.Lupuserythematosusprofundus(LEP).Subcutaneousnodulesleavingextensivedepressed,atrophicareasontheupperarmwithhyperpigmentedborders,狼疮性脂膜炎/深部狼疮,冻疮样皮疹ChilblainLupusErythematosus，CHLE,Fig.6.15.Chilblainlupuserythematosus(CHLE).Red-purplepatchesonthefingerendjointsthatareprecipitatedbycold,dampclimates,少见的慢性皮肤狼疮CHLE特征：对称分布，局限，有时浸润性、麻木、疼痛的蓝色或紫色斑块，寒冷，潮湿可以加重,狼疮非特异性皮疹,Vasculitis,PalpablepurpuraUrticarialVasculitisNailfoldordigitalulcerationErythematouspapulesofthepulpsofthefingersandpalmsSplinterhemorrhagesLivedoreticularis:Frequentlyassociatedwithanti-phospholipidantibodies,手部狼疮皮疹：雷诺氏征，甲周毛细血管扩张，手掌红斑，有时可有红斑肢痛症,Handrashcharacteristicoflupusa.Erythematouslesionsoverthedorsumofthehandsandfingersb.AffectstheskinBETWEENthejoints,Raynaudsphenomenon,LivedoReticularis,狼疮发（AlopeciainSLE）,弥漫或局限成绺状可逆或永久的瘢痕的盘状狼疮鬓角处头发碎裂(“lupusfuzz”),AlopeciainSLE,三个原因系统性疾病活动-疾病控制后可逆盘状狼疮的绺状脱发-通常不可逆毛囊炎症性损伤-药物：环磷酰胺弥漫脱发停药后可恢复,口腔溃疡,OralornasopharyngealulcerationUsuallypainless,observedbyaphysician,新生儿皮肤狼疮,母体抗SSA抗体可通过胎盘，导致胎儿或新生儿出现：皮疹心脏完全性传到阻滞肝胆疾病白细胞减少等血液病200个抗SSA阳性的母亲中1个患NLE，皮肤狼疮女：男：2：1,新生儿皮肤狼疮,新生儿狼疮的皮肤病变通常是SClE皮肤损害特点：环状，红斑，无疤痕，光敏性，有时有色素脱失常在出生前几周出现，头部尤其是眶周易发，称为“猫头鹰眼，眼罩，涴熊眼”等病情可在几周至几月内缓解，但可能留有长期的色素脱失,（三）关节、肌肉MusculoskeletalSystem,SLE最常见的表现之一,arthralgia/arthritis,myalgia/myositis,心包炎/心包积液心肌炎、心律失常、心功能不全疣状心内膜炎（Libman-Sack）冠状动脉受累,（四）心血管CardiovascularSystem,胸膜炎胸腔积液,（五）肺部受累PulmonarySystem,肺血管受累肺出血肺动脉高压肺栓塞,（六）消化系统GastrointestinalSystem,食欲减退恶心/呕吐腹痛/腹泻腹水急腹症肝、脾肿大,病例,女，32岁，左下腹痛3天肠坏死，脾栓塞行开腹脾切除，结肠切除术后高热，休克会诊：雷诺症，关节肿痛，经常低热，口腔溃疡，手掌有红斑ANA+,抗Sm抗体+，白细胞、血小板降低，尿蛋白+SLE,肠系膜血管炎,（七）血液系统HematologicSystem,白细胞减少（leucopenia）贫血（anemia）淋巴细胞减少（lymphopenia）血小板减少（thrombocytopenia）,lupusnephritis60%以上的狼疮患者出现肾脏损害,（八）肾脏受累,ISNRPS2003狼疮性肾炎病理分型,I型和II型的预后较好IV型和VI型预后较差LN的病理类型可以转换：I型和II型可转变为较差的类型，IV型和V型者经过免疫抑制剂的治疗，可转化为II型,病理分型对估计预后和指导治疗有积极意义,(九）神经精神狼疮Neuropsychiatriclupus,常见表现SLE本身的表现，或疾病并发症、治疗副作用为急性期或终末期出现，少数为首发依临床表现、实验室检查，神经精神检查、影像学诊断,美国风湿病学会所列19种常见神经精神狼疮表现,女，18岁，抽搐、癫痫发作、意识不清外院辗转数日，病情渐重，生命垂危，入急诊科手指皮疹，胸腔积液，外周血白细胞低，头颅CT皮质变薄，沟回变深、宽，腰穿脑脊液压力高ANA1:320阳性，抗Sm抗体阳性SLE,狼疮脑病,病例,抗磷脂综合症（anti-phospholipidsyndromeAPS),抗心磷脂抗体或抗2GP1抗体狼疮抗凝物阳性,SLE,五、实验室检查,一般检查免疫学检查病理学检查：肾脏病理，狼疮带试影像学检查,（一）一般检查,血常规：贫血，血细胞减少尿常规：蛋白尿，血尿，管型尿ESR：ESR升高，提示SLE病情活动CRP：CRP正常(CRP升高多提示合并感染),（二）免疫学检查,补体：CH50、C3、C4下降，提示SLE病情活动免疫球蛋白：IgG升高多种多样的自身抗体,多种多样的自身抗体,抗体敏感性(%)特异性(%),抗核抗体(ANA)dsDNA抗体抗Sm抗体膜DNA抗体核小体抗体U1RNP抗体SS-A抗体SS-B抗体抗心磷脂抗体类风湿因子PCNA抗体组蛋白抗体核蛋白抗体,809599949287-9470407530955050,99702578855025-351520-4025530-8058,SLE特异性抗体,抗dsDNA抗体：敏感性60-90%，与疾病活动、LN发病相关抗Sm抗体：标志性抗体，20%40%，特异性99抗核小体抗体抗核糖体P蛋白抗体Anti-PCNA：标记抗体，敏感性低3-6%,抗磷脂抗体,包括抗心磷脂抗体（ACL）、狼疮抗凝物（LAC）、抗2糖蛋白抗体与抗磷脂综合征（APS）密切相关：反复静脉血栓、流产和/或血小板减少SLEACL阳性者，脑病发生率明显高,六、诊断及鉴别诊断Diagnosisanddifferentialdiagnosis,1997年ACR标准,1、颧部红斑2、盘状红斑3、光过敏4、口/鼻溃疡5、关节炎6、浆膜炎7、肾脏病变8、神经系统异常9、血液学异常：10、免疫学异常a)抗-dsDNA抗体：b)抗-Sm抗体或c)抗磷脂抗体阳性，抗心脂抗体的水平异常，狼疮抗凝物阳性，梅毒血清试验假阳性11、抗核抗体：4项或4项以上诊为SLE，要排除其它疾病,敏感性85%,特异性95%,美国风湿病学会1997年订的SLE诊断标准,不明原因发热、乏力、体重下降、贫血、光敏性皮疹、关节痛、雷诺现象、浆膜炎、癫痫、脱发、口腔溃疡、心、肺、肾损害时应考虑SLE的可能ANA筛选SLE最好指标，抗dsDNA特异性较强，抗Sm抗体是标志抗体与风湿热、多发性肌炎、皮肌炎、干燥综合症、RA、MCTD、淋巴瘤、成人Still病、感染等相鉴别,诊断思路,Diagnosis0fWang,ArthralgiaarthritisMalarrashLaboratorytestWBC3.000,mm3ANA1:320+,Anti-dsDNA+,C3lowMorethan4items,SLE,七、治疗Treatment,治疗目的,治疗目的,RA与SLE治疗理念的演变,Franklyn,K.etal.Nat.Rev.Rheumatol.10,567571(2014,Treating-to-targetanddefinitionoftreatmentgoals,A.Doriaetal./AutoimmunityReviewsxxx(2014)xxxxxx,主要治疗目标,Completeremission,替代目标,partialremissionorlowdiseaseactivity,早诊断、早治疗个体化：根据病情选择方案两阶段治疗：诱导缓解及维持治疗注意疗效/风险比，监测药物副作用定期复查，随访祛除诱因,治疗原则,治疗策略,早期诱导缓解,防治并发症,长期维持治疗,提高近期存活,提高近期存活提高远期存活,提高远期存活,一般治疗措施,避免日晒避免心理压力戒烟避免雌激素，避免反复妊娠染发剂等化学物质饮食休息与锻炼,非甾体抗炎药物：关节肌肉疼痛、全身不适糖皮质激素:第一位用药抗疟药：是治疗SLE的除激素以外的第二位用药免疫抑制剂中药其他;维生素D,主要药物,激素,强大的抗炎作用和免疫抑制作用，治疗SLE的基础药强的松小剂量20mg/日中剂量20-40mg/日大剂量41-120mg/日甲基泼尼松龙静脉冲击500-1000mg/日,副作用触目惊心,白内障,精神异常,青光眼,糖尿病,副作用,双刃剑,骨质疏松、骨折,缺血性骨坏死,副作用,消化道出血,诱发感染,高血压动脉硬化,AnnRheumDis201069:20-28,硫酸羟氯喹,Hydroxychloroquine(HCQ),SLE的基础用药，无禁忌症的患者均应使用,关节疼痛、皮疹、光过敏减少脏器损伤，减少复发，改善预后减少重度狼疮活动辅助狼疮肾炎治疗抗凝，抑制血栓形成,羟氯喹,抵消,糖皮质激素的副作用,孕期服用安全,ArthritisRheum.2006;54(11):3640-7.,%,维持病情稳定,还可用于儿童,免疫抑制剂,有利于更好控制SLE活动，减少复发，减少激素的用量，治疗重要器官受累,环磷酰胺（CTX),SLE主要器官受累标准治疗药是治疗重症SLE的最有效的药物之一,增殖性狼疮肾炎狼疮脑病严重血小板减少、溶血性贫血严重的血管炎,硫唑嘌呤(AZA)：1-2.5mg/Kg/d，主要用于诱导缓解后的维持治疗MTX：可以减轻SLE患者关节症状、皮疹等环孢素A：3-5mg/Kg/d，用于部分LN霉芬酸酯：0.5-0.752/d，用于LN的诱导缓解及诱导缓解后的维持治疗来氟米特：10-20mg/d，关节、皮疹，肾炎,其他免疫抑制剂,免疫抑制剂的副作用,治疗选择,依病情轻重选择治疗方案轻症狼疮重症狼疮,脱发、发热、乏力厌食、关节炎、肌肉痛心包炎、胸膜炎、皮肤血管炎巩膜外层炎、淋巴结病变、外周神经病变轻症肾病（I+II型）轻中度血小板减少,轻症狼疮的诱导缓解,Inductiontherapy,小-中等量激素+HCQ+AZA(或其他免疫抑制剂）,ExpertRevClinPharmacol.2011;4(4):437-451,重症狼疮的诱导缓解,增殖性肾病(III或IV型或III或IV型+V型）严重的血象改变（如血小板减少20103/mm3精神神经狼疮等重症血管炎,ExpertRevClinPharmacol.2011;4(4):437-451,Inductiontherapy,中到大剂量激素（甲强龙冲击）+CTX或MMF,巩固维持治疗,小剂量激素+HCQ+免疫抑制剂MMF、AZA、MTX、LEF、长期：5年以上维持期治疗决定了狼疮患者的远期存活,Maintenance,TargetedTherapeuticApproachesinSystemicLupusErythematosus.,HowtotreatWang?,ModeratediseaseactivityPrednisone0.5mg/kg/dfor1month,thenprogressivelytaperedto5mg/dHCQ400mg/dMethotrexat10mg/wVitaminD3,八、SLE与怀孕Pregnancyandlupus,MostcangetpregnantSLEmayflaresorworsenduringpregnancyThebesttimetogetpregnantMedicationsduringpregnancy,妊娠时机,无重要脏器受累病情稳定至少半年、最好1年以上泼尼松用量每日小于10mg肾功能稳定免疫抑制药停用半年以上羟基氯喹安全硫唑嘌呤相对安全环孢素A相对安全,前5年死因,疾病活动,狼疮肾炎、脑病、弥漫性血管炎感染,后期死因,治疗并发症、感染动脉粥样硬化：心梗、血栓形成疾病进展导致的器官衰竭,动脉粥样硬化,AutoimmunityReviews2004,死亡双峰模式,SLE诊治进展,无激素停用免疫制剂新药物预防狼疮,Isminimalcorticosteroidintakeacceptable?,激素累积量与副作用相关很多患者不合理使用中到大量激素如果激素不能完全停止，尽可能用小剂量每日强的松6mg副作用较小.,无激素时代-adream?,LightstoneL.CurrOpinRheumatol2010;22:252256.,18例肾穿证实的III/IV/VLN，用美罗华两次，单用或联合甲强龙冲击，用MMF维持-78%完全/部分缓解，67%一年后维持缓解-强的松诱导缓解时平均剂量10mg,1/3患者2年时减量甚至停用另一项研究：50例患者美罗华联合MP冲击，之后用MMF及HCQ维持，不用激素，观察2年-可以不口服激素治疗LN,50例患者中45例在平均37周达到完全缓解或部分缓解，36例完全缓解（36周，11-58），9例（18%）到达持续部分缓解；52周时，各有52%及34%分别为完全缓解，部分缓解,能否停用免疫抑制剂？,获得缓解或低疾病活动度后，可以停用免疫抑制剂但怎么停，如何停所知不多Toronto狼疮中心，1678例患者179例（11%）一段时间停用免疫抑制剂91%为女性,ACR2013,部分患者可以停免疫抑制剂,ACR2013,停用免疫抑制剂不是梦想,临床缓解的患者，1/2可以彻底停免疫抑制剂停用免疫抑制剂的患者，平均1.6年无复发减量时间越长，成功停用免疫抑制剂的可能性越大,新的治疗药物,他克莫司：对MMF，CTX效果不佳者有效，副作用较CsA小MMF+Tac对难治LN有效Anti-CD20Belimumab-贝利单抗，FDAHSCT,Lupus(2014)23,11921196,抗CD20D单抗,顽固性LN顽固性血小板减少难治狼疮脑病，血管炎肺泡出血严重狼疮肌病大疱性狼疮,Belimumab的一项7年研究结果,Belimumab