洛铂治疗小细胞肺癌的研究进展淄博描述.ppt

洛铂治疗小细胞肺癌的研究进展,青岛市中心医疗集团青岛市中心医院青岛市肿瘤医院马学真,概述,SCLC占肺癌的15-20%生物学特性：倍增时间短，恶性程度高，全身转移早临床分期：局限期(LS)和广泛期(ES)局限期占40%，广泛期占60%,概述,SCLC对化、放疗敏感，近期疗效好；但治愈率低，90%以上治疗后复发，预后差。LS-SCLC的标准治疗目前是化放疗联合治疗RR65%90%(CR45%75%)MST15.1，2年存活率为32%；5年生存率12-25%，ES-SCLC的标准治疗是化疗RR70%85%(CR20%30%)MST仅约8.4个月2年存活率为7.3%5年生存率1%2%,SCLC的治疗,局限期SCLC的治疗经历了几个发展阶段20世纪70年代以前手术治疗20世纪70年代前后局部治疗由手术转向区域放疗20世纪7080年代全身化疗广泛应用20世纪90年代后区域与全身兼顾的化放疗结合的综合治疗,SCLC的治疗,局限期：化疗是最基本的治疗（EP方案）放疗起着巩固治疗的作用NCCN推荐对于ECOGPS01的LS-SCLC可考虑化疗联合胸部同步放疗达到CR的患者给予预防性脑照射（PCI）,SCLC的治疗,广泛期：以化疗为主(EP或EC方案为主)二线：依托泊苷、异环磷酰胺、拓扑替康、伊立替康、多西紫杉醇、氨柔比星放疗作为一种姑息手段,7,一、洛铂治疗肺癌的药效学研究进展,一、洛铂治疗肺癌的药效学研究进展,洛铂（Lobaplatin，D19466，LBP），1，2-二氨基-环丁烷-乳酸合铂，第三代铂类抗肿瘤药物分子式：C9H18N2O3Pt3H2O，分子量：397.34德国AstaMedicaAG，Frankfurt研发阻碍DNA的复制和转录,洛铂简介,9,洛铂简介,2002年长安国际制药有限公司从德国ASTA公司购买转化了LBP在中国的专利权和生产销售权2005年SFDA批准为国家一类新药用于治疗乳腺癌、小细胞肺癌和慢性粒细胞白血病2009年入选国家医保目录,洛铂,第三代铂类抗肿瘤药物临床前研究显示,该药的抗肿瘤效果与顺铂和卡铂的作用相当或者更好,毒性作用与卡铂相同，且与顺铂无交叉耐药,HOUJL.ForeignMedicalSciences2000,27(5):2962298.,洛铂和顺铂均明显抑制体外培养的人类NSCLC细胞的生长，两者活性相当，而卡铂的活性则明显较弱,洛铂、顺铂和卡铂对体外培养肺癌细胞的抑制作用,洛铂临床前主要药效学研究（楼丽广，中国科学院上海药物研究所）,12,洛铂治疗肺癌临床前研究结论,【1】HarstrickA,BokemeyerC,ScharnofkseM,etal.CancerChemother.Pharm.,1993,33:43-47.【2】国家863洛铂课题,体外研究中，洛铂对SCLC及NSCLC肿瘤细胞株表现出良好的抗肿瘤活性，较顺铂更不易耐药。洛铂对SCLC细胞株H209/CP、GLC4/CDDP的IC50及RI（耐药指数）显著低于顺铂，抗癌活性更佳，更不易耐药。【1】、【2】洛铂对NSCLC细胞株A549、NCI-H460、Calu-3、NCI-H23的IC50显著低于顺铂【1】、【2】体内研究，洛铂显著缩小A549、NCI-H460、Calu-3裸鼠移植瘤体积，有显著抗肿瘤作用【1】、【2】洛铂与紫杉醇、多西他赛、长春瑞滨有协同作用【2】,13,洛铂治疗肺癌,洛铂抗瘤谱广，作用与PDD和CBP相当,水溶液稳定,溶解度高，血浆蛋白结合率不足20%，24小时尿液排出率高达70%。静脉给药后，组织分布快，起效快，单位时间浓度高；与PDD没有交叉耐药性,毒性与CBP类似；推荐剂量3050mg/m2，单药为50mg/m2，联合化疗时为30mg/m2。,McKeageMJ.Lobaplatin:anewantitumourplatinumdrugJ.ExpertOpinInvestigDrugs,2001,10(1):119-128.,14,二、洛铂治疗小细胞肺癌的临床研究进展,1洛铂的三项I期临床试验,结论：洛铂最大耐受剂量为60mg/m2，剂量限制性毒性为血小板减少。期推荐临床剂量50mg/m2。,注:MTD为最大耐受剂量,DLT为剂量限制毒性,RD为推荐剂量,GietemaJA,al.AnticancerDrugs,1993,4:51-55.FiebigHH,etal.Onkologie,1994,17:142148GietemaJA,etal.BrJCancer,1993,67:396-401.,16,2洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究,研究单位：中山医科大学附属肿瘤医院研究者：姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震委托单位：卫生部研究目的：对德国ASTA药厂生产的洛铂进行单药期临床研究，评价洛铂单药治疗恶性肿瘤的疗效及毒副反应。病例收集时间：1994年6月1996年10月,姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震.浙江肿瘤,1998,4(4):241-242,洛铂单药治疗SCLC的II期注册临床研究,17,洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究,病例入选标准:SCLC57例，中位年龄59岁；全部病例均需病理组织学确诊有客观可评价的病灶，预计生存期2个月以上；、期患者；PS评分（ECOG）标准：02级初治47例，复治10例血象、肝肾功能正常,听力正常,无重要器官病变;患者或其家属应签署新药知情同意书。,姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震.浙江肿瘤,1998,4(4):241-242,晚期SCLC患者,洛铂单独用药（50mg/m2，静脉滴注，2h，每21d重复）,研究终点：疗效（WHO实体瘤评价标准）毒副作用（WHO标准）,洛铂单药治疗SCLCII期注册性临床研究,林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2,入选病例资料,林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2,既往治疗情况,林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2,21,洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究,治疗方法:洛铂单药：洛铂50mg/m2+5%GS500ml静脉滴注，Q3W；如血象未恢复，可延长1周；治疗期间不用其他方法化疗或放疗；疗效评价：2周期可进行客观有效率评价（WHO标准）；毒副作用评价：WHO标准。,姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震.浙江肿瘤,1998,4(4):241-242,疗效,林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2,23,初治,75.4%,42.5%,40.0%,42.1%,CR=1PR=23,复治同样有效,洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究,复治,晚期肺癌患者疗效,姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震.浙江肿瘤,1998,4(4):241-242,洛铂单药治疗晚期SCLC，ORR42.1%，DCR75.4%,毒性,林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2,主要的毒性反应为骨髓抑制反应和胃肠道反应患者用药化疗未予水化或利尿等措施,25,白细胞降低、血小板下降、胃肠道反应以、度为主，均未见度，度白细胞下降、胃肠道反应发生率低，血小板减少发生率约10%,姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震.浙江肿瘤,1998,4(4):241-242,洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究,肺癌患者的不良反应,26,洛铂单药治疗小细胞肺癌的临床研究,有研究指出，PS分级为2级患者临床研究中获益率极低，目前已经不主张这类患者参与临床实验本研究中PS为2级患者34例，达到32.4%，对患者疗效和副作用或有一定影响,姜文奇,林桐榆,徐瑞华,管忠震.浙江肿瘤,1998,4(4):241-242,结论,洛铂对小细胞肺癌有较好的疗效，50mg/m2单药治疗的总有效率达到42.1%洛铂的剂量限制性毒性为骨髓毒性，特别是血小板减少，应在联合用药时加以注意洛铂的肾毒性、神经毒性及其他毒性较低，易为病人接受。,.林桐榆、管忠震等，乐铂单药治疗肺癌的临床研究.浙江肿瘤,1998(4)4:241-2,28,3洛铂单药治疗34例小细胞肺癌,研究单位：上海胸科医院研究者：冯光丽,廖美琳,赵家美,张心敏,陈智伟,白皓,钟华研究目的：期开放性临床研究，评价德国ASTA药物公司研制的新化疗药物洛铂对小细胞肺癌的治疗效果和不良反应病例收集时间：1993年10月1996年7月,冯光丽,廖美琳,赵家美等.中国癌症杂志,2000,10(4):306-308,29,洛铂单药治疗34例小细胞肺癌,入组标准：42例，病理学或细胞学确诊;期21例,期12例,期9例其中小细胞肺癌34例，非小细胞肺癌8例。男37例,女5例;中位年龄53岁(3472岁);初治者25例,复治者17例。近1月内未接受抗肿瘤治疗；PS卡氏80分以上；有可测量或可评价临床X线观察指标;预期寿命12周以上；骨髓造血功能无明显受损(白细胞3.56109/L,血小板100109/LL,Hb9.0g/L；肝肾功能正常,无脑转移,无听力障碍；均签署“知情同意书”。,冯光丽,廖美琳,赵家美等.中国癌症杂志,2000,10(4):306-308,30,洛铂单药治疗34例小细胞肺癌,治疗方法：50mg/m2+NS，静脉滴注,不用利尿剂和水化,共治疗2个周期,周期间隔21d(若血象未恢复正常可延长1周)。评价标准：1周期评价1次，2周期完成后总体评价，评价标准为WHO标准,冯光丽,廖美琳,赵家美等.中国癌症杂志,2000,10(4):306-308,31,疗效确切，耐受性好,冯光丽,廖美琳,赵家美等.中国癌症杂志,2000,10(4):306-308,洛铂单药治疗34例小细胞肺癌,32,研究结果：洛铂单药治疗小细胞肺癌，疗效好，副反应可以耐受，为小细胞肺癌的一个低毒高效、使用方便的抗癌药物。洛铂的剂量限制性毒性为骨髓抑制，以血小板下降较为明显，临床需加以注意。其它不良反应较顺铂轻，易为病人所接受。,洛铂单药治疗34例小细胞肺癌,冯光丽,廖美琳,赵家美等.中国癌症杂志,2000,10(4):306-308,33,4洛铂联合足叶乙甙治疗晚期SCLC,王彩英,张映铭.临床肺科杂志,2009,14(8):1012-1013,治疗方案ELregimen：LBP30mg/m2ivd1VP-16100mgivd1-5q21d至少完成2周期化疗，WHO标准评价客观疗效和毒性,患者情况26例初治晚期SCLC，中位年龄61（42-72）岁，a11例，b6例，9例。,34,洛铂联合足叶乙甙治疗晚期SCLC,王彩英,张映铭.临床肺科杂志,2009,14(8):1012-1013,疗效评价子,1例患者因级血小板下降仅完成1周期化疗，未评价疗效,35,洛铂联合足叶乙甙治疗晚期SCLC耐受性好,血小板下降，特别是、度发生率低,患者中有1名入组时携带乙肝病毒,王彩英,张映铭.临床肺科杂志,2009,14(8):1012-1013,/57.7%,/11.5%,/15.4%,/7.7%,36,洛铂联合足叶乙甙治疗晚期SCLC,SCLC联合化疗有效率为4080%，本研究中采用洛铂（LBP）联合VP-16方案，有效率92%，高于一般报道，可能与研究对象26例均为初治患者，期仅9例（34.6%），患者条件较好有关。白细胞降低、静脉炎与VP-16有关。,王彩英,张映铭.临床肺科杂志,2009,14(8):1012-1013,吉林省肿瘤医院,洛铂联合依托泊苷与顺铂联合依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌有效性及安全性的动态随机、平行对照、多中心临床研究,程颖教授,主要研究者,临床研究组长单位,5正开展的中国小细胞肺癌临床试验,研究终点,二、次要终点：总生存期OS、客观有效率RR、病症控制率DCR患者自评疾病转归（PRO）安全性评估,三、探索性终点：探索ERCC1表达水平与铂类药物疗效的关系探索TopoII表达水平与依托泊苷疗效的关系,一、主要终点：无进展生存期PFS,研究流程,6洛铂联合伊立替康治疗复治性小细胞肺癌的临床研究,洛铂联合伊立替康方案治疗经EP方案初治后36个月内复发的广泛期晚期小细胞肺癌(SCLC)的疗效和安全性。选取24例SCLC患者予洛铂35mg/m2,d1;伊立替康200mg/m2,d1,21d为1周期。评价疗效和毒副反应,并随访总生存时间(OS)和疾病进展时间(TTP)。,徐舒马振赵永心龙德,疗效,完全缓解2例,部分缓解8例,总有效率为41.7%;稳定5例,进展9例,中位TTP为4.3个月,中位OS为7.4个月。,毒副反应,主要为血液学毒性和消化道反应,3、4级白细胞减少、中性粒细胞减少和血小板减少发生率分别为50.0%(12/24)、41.7%(10/24)和20.8%(5/24);腹泻发生率为87.5%(21/24),其中3、4级腹泻为58.3%(14/24)。全组无毒性相关死亡。,结论,洛铂联合伊立替康方案作为中度敏感复发性SCLC的挽救治疗方案有较好的疗效,毒副反应可以耐受。,7EP/EL方案耐药的机制研究,Cancer.1996May1;77(9):1797-808.MechanismsofresistanceofhumansmallcelllungcancerlinesselectedinVP-16andcisplatin.JainN,LamYM,PymJ,CamplingBG.SourceCancerResearchLaboratories,QueensUniversity,Kingston,Canada.ThecombinationofVP-16andcisplatinisoneofthemostactiveregimensavailableforthetreatmentofsmallcelllungcancer(SCLC),however,mosttumorseventuallybecomeresistanttothesedrugs.METHODS:ToinvestigatetheproblemofresistancetoVP-16andcisplatininpatientswithSCLC,weestablishedtworesistantsublinesfromthedrugsensitivehumanSCLCline,NCI-H209,byinvitroselectioninVP-16andcisplatin.,RESULTS:,TheVP-16-selectedcellline,H209/VP,wasmorethan100-foldresistanttoVP-16,anddisplayedcross-resistancetoVM-26andothertopoisomeraseIIinteractivedrugs,butnottovincaalkaloids.TherewasnodifferenceinaccumulationofVP-16inH209/VPcomparedwithitsparentcellline.resistanttocadiumchloride,suggestingthatalterationsinNeitherH209/VPnorH209/CPexpressedMDR1,thegeneforP-glycoprotein.TheMRPgenewasexpressedataslightlyhigherlevelintheH209/VPcellline,buttherewasnosignificantincreaseinexpressionofthisgeneintheH209/CPcellline.,CONCLUSIONS:,TheresistanceoftheH209/VPcelllineisassociatedwithanalterationoftopoisomeraseII-alpha,whereastheresistanceintheH209/CPlineisassociatedwithreduceddrugaccumulation.,SCLC的最佳治疗方案?,70年代80年代EP90年代EP/IP现在：EL/IL?,治疗SCLC的标准方案,在一系列治疗LS-SCLC或ES-SCLC的研究中，EP方案皆显示出良好的疗效:疗效LS-SCLCES-SCLCRR75%90%60%80%CR50%60%15%40%MST12M15M8M13MEP方案成为治疗SCLC的标准方案,放射治疗在LS-SCLC的应用,20世纪90年代两项荟萃分析显示化放疗联合较单纯化疗提高2、3年生存率5、4%,提高局部控制率25%。确立了化放疗联合为标准治疗的地位.化放疗联合的方式？诱导化疗后同步化放疗的时机?关于预防性全脑放疗（PCI）的-价值？时机？剂量？,LS-SCLC的NCCN指南,CT1-2N0M0纵隔镜等排除纵隔淋巴结转移后，可选择手术完全切除后，无淋巴结转移者，EP方案化疗4-6周期有淋巴结转移者，术后需化放疗联合治疗完全切除者辅助化疗后推荐PCI,LS-SCLC的NCCN指南,非CT1-2N0M0PS评分02分，化放疗联合治疗，优先选择早期同期化放疗(于化疗第1或2第周期开始)PS评分34分，以全身化疗为主，根据治疗反应决定放疗与否同期化放疗优先选择EP方案，CE可作为替代方案化放疗后