肿瘤发生与免疫系统的关系.ppt

肿瘤免疫编辑：免疫系统与肿瘤之战,Seminar,美国国家癌症法40周年抗癌挑战巨大,18个月，23公斤肿瘤疯长无度,免疫系统在肿瘤发生过程中扮演何种角色？,主要内容,1900s,无法确证：免疫系统组成及功能知之甚少,PaulEhrlich首次提出：如果没有免疫系统保护，肿瘤会更普遍,一肿瘤免疫监视假说,开启了机体免疫系统对肿瘤作用的研究,1肿瘤免疫学的开端,BurnetandThomas提出假说,1960s-1970s,免疫系统认识的极大进步；肿瘤抗原的发现,动物实验结果与假说不符：免疫缺陷鼠与正常鼠肿瘤发生并无差别,2肿瘤免疫监视假说的提出,切除胸腺裸鼠免疫功能只是部分丧失；裸鼠中存在天然杀伤细胞(NK细胞)；所用小鼠可高效催化MAC至致瘤结构,LloydJ.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.22:329360BurnetFM,1970,Prog.Exp.TumorRes.13:127,质疑,1990s,免疫缺陷鼠模型得到完善；干扰素抗肿瘤作用的发现,3肿瘤免疫监视获得肯定,肿瘤免疫监视重新被提出免疫系统为肿瘤生成的外在抑制因素,合成或功能基因缺陷,肿瘤风险,-干扰素抗肿瘤作用,LloydJ.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.22:329360A.S.Dighe,R.D.Schreiber,1994,Immunity1:447-456,注射细胞因子、免疫细胞激因子:IL-12、-GalCer,免疫缺陷：肿瘤发生率,免疫增强：肿瘤发生率,3肿瘤免疫监视获得肯定,LloydJ.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.22:329360,免疫细胞缺陷,免疫分子缺陷,免疫重塑,2002Schreiber和Dunn等提出肿瘤免疫编辑,清除期、均衡期、逃逸期,免疫监视下，仍发生临床肿瘤的原因？,免疫系统双重作用,免疫监视,长期免疫选择压力及炎性微环境促进肿瘤发展,4.免疫监视理论的局限性,DunnGP,2002,Nat.Immunol,11:991-998DouglasHanahan,2011,Cell,114:646-674,免疫编辑三阶段,识别并摧毁变异细胞,二肿瘤免疫编辑过程,1免疫清除,3免疫逃逸,2免疫均衡,1免疫清除,免疫监视理论的完善,先天免疫和获得免疫共同作用消除肿瘤,血管生成,组织浸润,DAMPs释放,(1)先天免疫系统的激活,HMGB1透明质酸,先天免疫响应,NK、Mac、T细胞聚集,免疫识别,NKG2D受体,-干扰素释放,DouglasHanahan,2011,Cell,114:646-674LloydJ.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.22:329360,1免疫清除,(2)先天免疫过程的放大正反馈调节,-干扰素正反馈调节NK、T细胞激活,-干扰素富集,先天免疫加剧,LloydJ.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.2004.22:329360,RobertD.Schreiber,2011,Science,331:1565-1570,1免疫清除,(3)肿瘤特异性免疫响应-获得性免疫的激活,DC细胞激活,DC-NK相互激活,GerosaF,J.2002,Exp.Med,195:327-333,环境细胞因子,获得肿瘤抗原,Th1细胞激活,肿瘤细胞残骸,肿瘤抗原复合物,CD8+CTL分化,肿瘤特异性,LloydJ.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.22:329360,1免疫清除,(4)肿瘤细胞的彻底清除,淋巴细胞归巢,-干扰素,Th1,CTL,清除肿瘤细胞,提供靶点,分泌,维持活性,LloydJ.Old,2004,Annu.Rev.Immunol.2004.22:329360,1免疫清除,先天免疫与获得性免疫系统共同作用,长期过程，可能不断重复,尚未在体内直接观测到,可成为肿瘤发展的终点,肿瘤细胞完全清除后，肿瘤发展过程结束,2免疫均衡,肿瘤基因组不稳定,免疫选择压力,特异性免疫系统发挥作用,-干扰素、CTL、Th1,(1)免疫与变异的博弈,肿瘤细胞异质性免疫原性的差异,选择进化,低免疫原性肿瘤细胞得以存活肿瘤隐匿期：不形成临床肿瘤,S.Loeseretal.,2007,J.Exp.Med.204,879J.Eylesetal.,2010,J.Clin.Invest.120,2030,临床肿瘤治愈,可成为肿瘤发展的第二个稳定终点,(2)均衡期的持久战,免疫编辑中时间最长的一个时期,20年：实体瘤自免疫反应开始至临床可见,一生：伴随肿瘤与免疫的平衡,可能重新回到均衡期,有肿瘤细胞存在但不会发病,M.J.Smyth,2011,Annu.Rev.Immunol,29:235-271.,(3)均衡期存在的证据,MarkJ.Smyth,RobertD.Schreiber,2007,Nature,450:903-908,(3)均衡期存在的证据,肾脏移植恶性黑色素瘤,肾脏移植,恶性黑色素瘤,源于供体肾脏,供体患黑色素瘤并治愈,15年复查未复发,RonaM.MacKie,2003,N.Engl.J.Med,348(6):567-568,器官移植供体限制,临床治愈：回到均衡期,组织配型,3免疫逃逸,均衡期,逃逸期,免疫逃逸两方面原因,肿瘤细胞发生改变,肿瘤免疫微环境发生改变,肿瘤细胞遗传不稳定,免疫选择压力,抗原凋变协同刺激因子等丢失,肿瘤免疫抑制免疫系统衰退,免疫耐受免疫抑制,RobertD.Schreiber,2011,Science,331:1565-1570,M.J.Smyth,2011,Annu.Rev.Immunol,29:235-271.,(1)肿瘤细胞改变,免疫系统识别障碍,FerroneS,2000,Adv.Immunol.74:181273,RobertD.Schreiber,2011,Science,331:1565-1570,(2)肿瘤细胞诱导建立免疫抑制微环境,肿瘤细胞高表达Fas凋亡通路配基，诱导T细胞凋亡,产生免疫抑制因子,募集免疫调节细胞,VEGF、TGF-、galectin、IDO,调节T细胞(Treg)髓源抑制性细胞(MDSCs),抑制CTL活性,N.Senguptaetal,2010,PathologyResearchandPractice,206:1-8,M.J.Smyth,2011,Annu.Rev.Immunol,29:235-271.,HansSchreiberandDonaldA.Rowley,2010,Science,330:761-762N.Senguptaetal,2010,PathologyResearchandPractice,206:1-8,造血细胞间充质细胞胞外基质,肿瘤间质,吸引调节T细胞干扰效应T细胞定向运动,FAP+/-SMA+间质细胞,趋化因子SDF-1/CXCL12,中性粒细胞,基质金属蛋白酶弹性蛋白酶,胞外基质,潜在转化生长因子TGB-,肿瘤微环境免疫抑制,免疫抑制,(2)肿瘤细胞诱导建立免疫抑制微环境,三人体中的免疫编辑,三人体中的免疫编辑,肿瘤研究的主动性：,基因敲除免疫组分强化或削弱,肿瘤来源：,致癌原诱导肿瘤,移植肿瘤,免疫系统作用研究：,长期临床数据统计,肿瘤研究的被动性：,人与鼠作为研究对象的差异,1肿瘤内免疫反应影响患者预后,最有力证据！,肿瘤浸润性淋巴细胞的数量、质量及分布与病人的存活相关,比目前病理学标准更适合用于肿瘤分期,肿瘤特异性免疫细胞浸润,IFN、TNF等细胞因子存在,更高存活率更好的预后,GalonJ,CostesA,etal.,2006,Science,313:1960-1964,2免疫功能不全与肿瘤高发有关,艾滋病患者器官移植受体先天免疫缺陷者,(1)病毒相关的肿瘤发生率,EB病毒：淋巴瘤、鼻咽癌疱疹病毒：卡波西氏肉瘤HPV：宫颈癌,结肠、肺、胰腺、肾、头颈、内分泌系统及非黑色素瘤皮肤癌,(2)一些非病毒相关肿瘤发生率,RobertD.Schreiber,etal.2010,Science,331:1565-1570,3肿瘤病人体内自发免疫响应,肿瘤抗原的免疫响应,通常发生于肿瘤不断生长患者体内,肿瘤免疫反应的并发症：副肿瘤神经性疾病(PNS),高水平抗体及T细胞响应：杀伤肿瘤细胞,引起自身免疫疾病,Hu抗原,肿瘤细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌,正常神经元,免疫系统,表达,表达,Hu抗体,诱导,四展望,(1)免疫编辑各时期的主要作用组分,(2)肿瘤抗原变化规律,驱动变异与伴随变异对抗原表达的影响抗原类型与细胞的转变间的联系更接近真实肿瘤发生的实验模型建立,1免疫编辑理论进一步发展,(4)均衡期可以作为治疗或控制终点的可行性,(3)免疫治疗中如何避免自身免疫病的发生,最终免疫靶点，最终效应器,明确免疫识别及生效的通路网络,免疫治疗最艰巨的挑战辨明不同免疫抑制机制的细胞及分子机制,肿瘤预防：针对肿瘤相关病毒,肿瘤治疗：增强免疫系统识别及杀伤肿瘤的能力,2免疫编辑理论的应用肿瘤疫苗,肿瘤诊断：临床可检测到肿瘤之前便可做出判断,PNS通常在肿