《传染病学》肝炎.ppt

1,病毒性肝炎VIRALHEPATITIS,重庆医科大学第二临床学院重庆医科大学附属第二医院感染病学教研室任红教授,2,概述,病毒性肝炎（viralhepatitis）由多种嗜肝病毒引起以肝脏炎症和坏死病变为主的一组传染病主要通过口或体液而传播主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常部分病例：黄疸，无症状感染常见甲肝和戊肝主要表现为急性肝炎乙、丙、丁肝：慢性肝炎肝硬化重肝/细胞癌,3,病毒性肝炎研究历史,G?,4,HAV病毒,微小RNA病毒全球只有一个血清型一般只导致急性和无症状感染，而无慢性感染其抗体具终身免疫力,5,HEPATITISAVIRUS,HAV扫描电镜图,6,1965年,Dr.Blumberg发现了所谓“AustralianAntigen”.即“澳抗”，这就是后来的乙肝病毒表面抗原,HepatitisB:ABriefHistory:,7,电子显微镜下的乙肝病毒颗粒,HepatitisBvirus,8,Dane颗粒柱状颗粒小球形颗粒Danefilament/tubularsphere,乙肝病毒颗粒模式图：,9,HBV基因结构图,GeneProteinpre-S1pre-S1pre-S2pre-S2SHBsAgpre-C/CHBeAgCHBcAgPDNAPXHBxAg,HBsAg,pre-S2,pre-S1,10,病原学：HBV基因组的突变,mRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶HBVDNA序列易发生突变S区突变：HBsAg亚型转变及血清HBsAg阴性乙肝P区突变：HBV复制停止X区突变：HBxAg合成障碍前C区突变：HBeAg阴性抗-HBe阳性乙肝,11,HBV生活周期图,HBsAgenvelope,Partialdouble-strandDNA,A(n),InfectiousHBVparticle,(-)-DNA,mRNA,cccDNA,DNApolymerase,reversetranscriptase,EnvelopedpregenomemRNA,InfectiousHBVparticle,12,HCV病毒：,13,HCV模拟结构图,14,HCV基因结构图,15,Quasispecies:closelyrelatedbutneverthelessheterogeneousgenomes,HCV基因的异质性：准种的概念,16,HBsAg,RNA,dantigen,HDV(Delta)病毒：,17,HEV病毒：,18,甲肝感染的全球分布情况,Epidemiology,19,各种体液中HAV的浓度,Source:ViralHepatitisandLiverDisease1984;9-22JInfectDis1989;160:887-890,Feces,Serum,Saliva,Urine,100,102,104,106,108,1010,BodyFluids,InfectiousDosespermL,20,Endemicity,DiseaseRate,PeakAgeofInfection,TransmissionPatterns,Earlychildhood,Latechildhood/youngadults,Youngadults,High,Moderate,Low,Verylow,Lowtohigh,High,Low,Verylow,Adults,Persontoperson;,outbreaksuncommon,Persontoperson;,foodandwaterborne,outbreaks,Persontoperson;,foodandwaterborne,outbreaks,HAV的传播方式,21,密切生活接触(e.g.,householdcontact,sexcontact,childday-carecenters)受污染的食物或水源(e.g.,infectedfoodhandlers)血液暴露(少见)(e.g.,injectiondruguse,rarelybytransfusion),HAV传播方式,22,RISKFACTORSASSOCIATEDWITHREPORTEDHEPATITISA(1990-2000,UNITEDSTATES),Source:NNDSS/VHSP,23,HBsAgPrevalence,8%-High,2-7%-Intermediate,25%ofSporadicNon-ABCHepatitis,40,大多数爆发流行与被粪便污染的水源有关人与人之间很少传播发达国家的病例往往与跨国旅行有关,Epidemiology,HEV感染的流行病学特征,41,Sourceof,virus,feces,blood/,blood-derived,bodyfluids,blood/,blood-derived,bodyfluids,blood/,blood-derived,bodyfluids,feces,Routeof,transmission,fecal-oral,percutaneous,permucosal,percutaneous,permucosal,percutaneous,permucosal,fecal-oral,Chronic,infection,no,yes,yes,yes,no,Prevention,pre/post-,exposure,immunization,pre/post-,exposure,immunization,blooddonor,screening;,riskbehavior,modification,pre/post-,exposure,immunization;,riskbehavior,modification,ensuresafe,drinking,water,Epidemiology,病毒性肝炎小结,TypeofHepatitis,ABCDE,42,临床表现：急性甲肝,黄疸前期:起病急;发热乏力象感冒;消化症状更突出;纳差、厌油、恶心、呕吐、上腹痛、肝区痛、腹泻、尿色加深;本期持续121日，平均57日,黄疸期:热退黄疸现，症状有所减，肝大有压痛持续26周恢复期:黄疸消退，症状减轻或消失，肝、脾回缩,肝功能恢复正常持续2周至4个月;总病程约24个月,43,HEPATITISB-Overview,Serious:Causesdeathfromliverdiseaseinupto25%ofthoseinfectedatbirth.Cancerrelated:LivercancerespeciallyprevalentinareasofworldwherehepatitisBiscommon.,44,45,慢性HBV感染临床分类-慢性乙型肝炎,（1）HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBeAg阳性，抗-HBe阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。（2）HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。,46,慢性HBV感染临床分类-乙型肝炎肝硬化,（1）代偿期肝硬化：一般属Child-PughA级。影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症（如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张）证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。（2）失代偿期肝硬化：一般属Child-PughB、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期。,47,慢性HBV感染临床分类-携带者,（1）慢性HBV携带者：多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBVDNA阳性者，1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常。（2）非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBVDNA低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示Knodell肝炎活动指数（HAI）4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。,48,慢性HBV感染临床分类-隐匿性慢性乙型肝炎,血清HBsAg阴性，但血清和（或）肝组织中HBVDNA阳性，并有慢性乙肝临床表现。除HBVDNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志物均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。,49,临床表现：慢性乙肝,轻度：病情较轻，症状不明显,生化指标仅1-2项轻度异常中度：症状、体征、实验室检查居于轻度和重度之间重度：有明显或持续的肝炎症状，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣或肝脾肿大,无门脉高压,白蛋白32g/L、胆红素85.5mol/L、PTA40%-60%(三项之一),50,婴幼儿期HBV感染的自然史,4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期。,51,52,53,54,临床表现：各型肝炎特点,乙肝/丙肝起病缓，常无发热丙肝黄疸发生率及ALT升高程度较乙肝为低，但慢性化达70-80,常见肝外表现甲肝/戊肝发热常见戊肝淤胆症状及病情较甲肝重，尤其是妊娠后期戊肝部分病例可转变为慢性肝炎？丁肝协同感染:少见，与HBV同时感染，病情轻，5%转为慢性重叠感染：在HBV感染基础上感染HDV，病情重,70转为慢性,55,黄疸JAUNDICE,Manifestationofhepatitis,肝炎的体征:,56,肝掌,Rednessofhands,control,Manifestationofhepatitis,57,蜘蛛痣spiderangioma,58,慢性肝炎的实验室检查指标:,FeaturemildmoderatesevereALTand/orAST(IU/L)333BIL(umol/L)2255ALB(g/L)35353232A/G1.41.41.01.0-EP(%)21212626PTA(%)7070606040CHE(U/L)5400540054004500,Manifestationofhepatitis,59,临床表现：重型肝炎,PTA40%、胆红素171mol/L急重肝(暴发性肝炎):急黄肝起病，于发病10日内发生明显肝性脑病(II度)黄疸急剧加深、肝界缩小、脑水肿及明显出血倾向，一般无腹水亚重肝：急黄肝起病，于发病11日-8周陷入肝衰竭慢重肝：拟似亚急重肝，在慢肝或活动性肝硬化基础上恶化而成,60,临床表现：重型肝炎,国外:PTA40%、胆红素171mol/L,肝性脑病度急性肝衰竭（AHF）：起病后4周内出现的肝衰竭亚急性肝衰竭（SHF）:起病后4周于6个月发生的肝衰竭,61,临床表现：淤胆型肝炎（毛细胆管炎型肝炎）,较长期（24个月）肝内梗阻性黄疸皮肤瘙痒、粪便颜色变浅、肝肿大、ALP及GGT,62,肝硬化:腹水及门脉高压,Manifestationofhepatitis,63,实验室检查分析:,THELAB,64,实验室检查：肝功能检查,ALT(GPT)存在于细胞浆升高2倍有诊断价值酶胆分离：重肝黄疸迅速加深而ALT反而下降机理：肝细胞大量坏死，ALT生成耗竭AST(GOT)存在于细胞器(线粒体),特异性较ALT为低,65,实验室检查：凝血酶原时间（PT）,凝血酶原主要由肝合成肝损害程度判断最特异的指标凝血酶原活动度(PTA)40提示重肝或肝衰竭PTA如何计算?,66,实验室检查：白球（AG）比值,肝脏合成白蛋白功能下降致其浓度下降肝脏对来自门静脉的抗原性物质处理能力降低后者刺激免疫系统产生大量Ig而导致球蛋白结果：白球（AG）比值下降，甚至倒置蛋白电泳可印证AG比值，灵敏反映球蛋白百分比有助于慢性肝炎和肝硬化诊断重肝发病2周内白蛋白低常不明显，为什么？,67,病毒学指标检测-PCR,1IU/mL5.6copies/mL,68,原发性肝癌与HBV-DNA载量,ChenCJetalJAMA2006;295:,69,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,Week,Response,Clinicalillness,ALT,IgM,IgG,HAVinstool,Infection,Viremia,HAV感染过程中临床指标的变化,70,Symptoms,HBeAg,anti-HBe,Totalanti-HBc,IgManti-HBc,anti-HBs,HBsAg,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,急性HBV感染过程中临床指标的变化,weeksafterexposure,Titer,71,IgManti-HBc,Totalanti-HBc,HBsAg,Acute(6months),HBeAg,Chronic(Years),anti-HBe,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,Years,慢性HBV感染过程中临床指标的变化,weeksafterexposure,Titer,Symptoms+/-,Timeafterxposure,Titer,anti-HCV,ALT,Normal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Years,Months,HCVRNA,急性HCV感染过程中临床指标的变化,Symptoms+/-,Timeafterxposure,Titer,anti-HCV,ALT,Normal,0,1,2,3,4,5,6,1,2,3,4,Years,Months,HCVRNA,慢性HCV感染过程中临床指标的变化,74,Titer,anti-HBs,Symptoms,ALTElevated,Totalanti-HDV,IgManti-HDV,HDVRNA,HBsAg,HBV-HDV同时感染:TypicalSerologicCourse,TimeafterExposure,75,Titer,Jaundice,Symptoms,ALT,Totalanti-HDV,IgManti-HDV,HDVRNA,HBsAg,HBV-HDV重叠感染,TypicalSerologicCourse,TimeafterExposure,76,Titer,Symptoms,ALT,IgGanti-HEV,IgManti-HEV,Virusinstool,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,WeeksafterExposure,急性HEV感染过程中临床指标的变化,77,影像学资料:超声成像,78,withnocontrastenhancement,witharterialphasecontrastenhancement,withvenousphasecontrastenhancement,影像学资料:CT,79,慢性病毒性肝炎,肝活检与病理学资料,80,81,肝活检与病理学资料,82,病毒性肝炎治疗:概述,尚缺乏特效治疗以适当休息、合理营养为主、药物疗法为辅避免饮酒及使用对肝脏有害的药物用药宜简不宜繁,83,慢性乙型肝炎治疗的总体目标,最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。,84,HBVReplication,Time,DetectionLevel(60Iu/mL),APASLguideline2008.,Short-termtreatmentgoalinitialresponseHBVDNAsuppressionHBeAgseroconversionALTnormalization,Long-termtreatmentgoaldurableresponsePreventhepaticdecompensationReduceorpreventprogressiontocirrhosisand/orHCCProlongsurvival,慢性乙肝的治疗目标,85,IFN25:4047;Liawetal.NEngJMed2004;351:15211531,Wild-type(n=221),Timeafterrandomisation(months),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,Percentageofpatientswithdiseaseprogression,Placebo(n=215),5%,21%,M204I/Vmutations(n=209,49%),13%,89,抗病毒治疗的疗效影响因素,病程短者优于病程长者肝炎活动（ALT异常）优于肝炎静息者HBVDNA低水平优于高水平者女性优于男性成年期感染优于幼儿期感染无肝硬化者优于已有肝硬化者抗-HBe阳性慢肝疗效差，宜加大剂量主张联合疗法（IFN+日达仙、IFN+单磷酸阿糖腺苷、IFN+拉米夫定）,90,PEG-IFN5MIUsubcutaneouslyRIBAVIRIN1000or1200mg/day,888治疗原则的患者，即坚持80%以上佩乐能推荐剂量、80%以上RBV的初始剂量及80%以上的推荐疗程，PPV和NPV分别为80%和100%。,中国大陆丙肝患者，和干扰素高应答相关的IL-28B基因型主要是rs12979860CC亚型，占85。提示PEG-干扰素联合利巴韦林可获得很高SVR。,91,（RGT原则）,92,抗病毒治疗是基础治疗首选强效、快速药物,重型乙型肝炎治疗,93,重型肝炎治疗:（一般支持疗法）,早期治疗是提高存活率的关键新鲜冰冻血浆（FFP）、白蛋白或冷沉淀（含凝血因子及纤维连接蛋白）保证营养供给：1500-2000大卡/日,中长链脂肪乳剂静滴?纠正低血糖、低钠、低钾、缺氧及碱中毒等,94,重型肝炎治疗:（常用疗法）,门冬氨酸钾镁促进肝细胞代谢，改善肝功能、降低胆红素及维持电解质平衡还原型谷胱甘肽（泰特、古拉定）活性基团SH键可参与解毒和抗氧化反应,前列腺素E1（PGE1）提高肝细胞内cAMP水平而抑制磷酸脂酶对肝细胞的破坏抑制内毒素诱导单核巨噬细胞释放TNF通过蛋白激酶系统解除核内组蛋白对DNA合成的阻遏，促进肝细胞再生拮抗血栓素，扩张小血管，改善肝、肾循环,95,重型肝炎治疗:（常用疗法）,人胎肝细胞（FLC）悬液肝细胞生长因子(HGF)和肝细胞生长刺激物质（HSS）通过刺激DNA合成而促进肝细胞再生抑制内毒素诱导单核巨噬细胞释放TNF免疫调节剂:胸腺肽1（日达仙）抗病毒药物:拉米夫定等试用于重型肝炎HBV复制活跃者获初步疗效,96,重型肝炎治疗:（防治肝性脑病）,降低血氨口服乳果糖浆或氟哌酸谷氨酸盐不易透过血脑屏障，且易碱化血液,趋于不用氢氯精氨酸解氨的能力有限