（有机化学专业论文）新手性配体的合成及其在对映选择性催化反应中的应用.pdf

根据实验及 x 谢线衍射结果， 我们提出了可能的催化反应机理。合理解释了上述特殊 / 的 溶 齐 。效 应 夕 / 研究了新手性二醇配体在硼烷对苯乙酮不对称还原反应中的应用。 研究了新手性_醇配体在梭酸配对映选择性开环反应中的应用。 设计了 琉基醇新手性配体，并通过一条新路线合成了一系列两个手性碳上的氢原子处 于顺式的疏基醇手性配体，初步研究了新琉基醇手性配体在不对称催化反应中的应用。 手 1性c n 筑 块( 含 有 四 个 碳 原 子 的 手 j性 合 成 子 ) 合 成 许 多 天 然 产 物l e u k o tr ie n e s , p y r r o l iz id i n e a lk a lo id s , 前 列腺素a 2等的 重要合 成子。 然而到目 前 为1 卜 ，手性c , 筑块只 有 从少数几种手性源比如酒石酸。 l - 苏 糖，d - 赤龄糖等才能得到 。 一 ( + ) b i o t i n 的中j i ll 体v i 也 是 一 种 手 性c ; 筑 块 我 们 尝 试 了 以 第一 部 分 中 配体 合 成 的 i i i ju l 体2 ( d - e ry t h r o n o l a c t o n e ) 为 原 料 合 成 v 衍 发现了一个简便获得选择性保护的，多官能团新手性 c , 筑块的新途径。所合成的化合 物均是官能团及手性中心密集的新手性c ; 筑块，可 用于天然产物合成中的有用合成子 。 关 键 词 : d - e r y th o r b ic a c id ， 手 性 ， 二 解 配 体 ， 对 映 选 择 性 ， 加 成 反 应 ， 还 原 反 应 ， 开 环 反 、 应， 特殊溶剂效应， x射线衍射， 琉基醇手性配体， 选择性保护，手性c : 筑块。 / 了 几 扣 勺尸 一 井 . ab s t r a c t a g e n e r a l g o a l o f o r g a n i c c h e m i s t s i s t o fi n d a k i n d o f l i g a n d s , w h i c h i s , b y s l i g h t v a r i a t i o n o f a p a r e n t c o m p o u n d , a p p l i c a b l e t o a s m a n y d i ff e r e n t t y p e s o f e n a n t i o s e l e c t i v e r e a c t i o n s a s p o s s i b l e b e s i d e s b a n o l , w h i c h a r e i s o l a t e d i n e n a n t i o m e r i c a l l y p u r e f o r m a f t e r a n e n a n t io m e r s e p a r a t i o n s t e p , t a d d o l s , w h i c h a r e t h e m o s t p r o m i s i n g . t h e l a tt e r a r e r e a d i l y a v a i l a b l e i n t w o s t e p s a n d i n e n ant i o m e r i c a l l y p u r e f o r m f r o m d i m e t h y l t a rt a r a t e b y a c e t a l i z a t i o n o r k e t a l z a t i o n a n d s u b s e q u e n t g r i g n a r d a d d i t i o n . i n c o n t r a s t t o t h e b i n a p h t h y l d e r i v a t i v e s , t h e s t r u c t u r e o f t a d d o l s c a n b e g r e a t l y v a r i e d b y i n t r o d u c i n g d i ff e r e n t g r o u p ( r 1 , r 2 ) i n t h e 2 - p o s i t i o n o f t h e d i o x o l a n e r i n g a n d b y v a r y i n g t h e a r y l g r o u p . s o f a r , t h e t w o h y d r o g e n a t o m s ( c - 4 , c - 5 ) o f a l l t a d d o l s w h i c h h a v e b e e n c u r r e n t ly p r e p a r e d f r o m t a rt a r i c a c i d a r e i n t r a n s f o r m . t h e c is f o r m o f t h e m h a s n e v e r b e e n r e p o rt e d . i n t h i s t h e s i s , f o r t h e f i r s t t i m e w e s y n t h e s i z e d a s e r i e s o f n o v e l e n a t i o m e r i c a l ly p u r e d i o ls w i t h t w o h y d r o g e n a t o m i n c i s f o r m f r o m a n e w c h i r a l r e s o u r c e ( d - e ry t h o r b i c a c i d ) . t h i s n e w r o u t e i s s i m p l e a n d s u i t a b l e f o r l a r g e - s c a l e p r e p a r a t i o n s . we f o u n d a n e w c o n v e n i e n t m e t h o d t o s y n t h e s i z e i n t e r m e d i a t e 3 , w h i c h c a n b e u s e d a s c h i r a l i n t e r m e d i a t e i n t h e s y n t h e s i s o f s o m e n a t u r a l p r o d u c t s . i n c o m p a r i s o n w i t h t h e c u r r e n t m e t h o d s t h i s o n e h a s m any a d v ant a g e s , s u c h a s t h a t t h e c h e a p e r r e a g e n t , a c e t o n e , w a s u s e d i n s t e a d o f 2 , 2 - d i m e t h o x y p r o p a n e ; t h e r e a c t i o n t i m e i s s h o r t e n f r o m 1 8 h o u r s t o 5 h o u r s ; a n d t h e t o o t e d i o u s w o r k u p o f t h e c u r r e n t m e t h o d i s s i m p l i f i e d , e t c . w e c a r r i e d o u t t h e c a t a l y t i c e n a n t i o s e l e c t i v e a d d i t i o n r e a c t i o n o f z n ( e t ) i t o p h c h o w it h t h e n o v e l d i o l l i g and s i n d i ff e r e n t m o l a r r a t i o s a n d d i ff e r e n t s o l v e n t s . a n u n u s u a l r e v e r s a l o f e n a t i o s e l e c t i v i t y m e r e l y b y c h a n g i n g t h e s o l v e n t f r o m t o l u e n e t o h e x a n e w a s o b s e rv e d . t o o u r k n o w l e d g e , s u c h d r a m a t i c s o l v e n t e ff e c t h a s n o t b e e n r e p o rt e d f o r e n a n t io s e le x t i v e a d d it io n o f z n ( e t ) 2 t o p h c h o . t h i s f i n d i n g i s e x p e c t e d t o c o n t r i b u t e t o a n e w r o u t e t o g e t b o t h e n a n t i o m e r s b y u s i n g t h e s a m e c h i r a l c a t a l y s t b u t d i ff e r e n t s o l v e n t . b e s i d e s , w e f o u n d t h a t t h e e e v a l u e s i n c r e a s e w i t h t h e d e c r e a s e o f t h e a m o u n t o f t i ( i - o p r ) , d e c r e a s e , w h i c h i s c o n t r a r y t o w h a t i s r e p o rt e d i n l i tt e r a t e u r s . t h e s t u d y o f x - r a y a n a l y s i s o f l i g a n d , 2 - 4 a , 2 - 4 b , 2 - 4 w e r e g i v e n , b a s e d o n w h i c h w e c o n f i r m e d t h e c o n f i g u r a t i o n o f t h e n e w l i g and s , s t u d i e d t h e r e l a t i o n s h i p b e t w e e n t h e s t r u c t u r a l f e a t u r e s and t h e i r e n ant i o s e l e c t i v e t y i n c a t a l y t i c r e a c t i o n s and p r o p o s e d t h e p o s s i b l e r e a c t i o n me c h ani s m. t h e a p p l i c a t i o n s o f n o v e l l ig and s o n e n ant i o s e l e c t i v e r e d u c t i o n , o f k e t o n e s and r i n g - o p e n i n g o f a n h y d r i d e s a r e a l s o c a r r i e d o n . i n a d d i t i o n , w e h a v e d e s i g n e d and f o u n d a n o v e l r o u t e t o s y n t h e s i z e n e w h y d r o x y l t h i o y l l i g and s and i n v e s t i g a t e d t h e i r a p p l i c a t i o n s o n e n ant i o s e l e c t i v e r e a c t i o n s t h e r e h a s b e e n i n l i t e r e t u r e s t h a t c o n t i n u o u s i n t e r e s t i n n e w f u n c t i o n a l i s e d c , c h i r a l b u i l d i n g b l o c k s . t h e s e c o m p o u n d s h a v e b e e n p l a y i n g an i m p o r tant r o l e i n t h e s y n t h e s i s o f n a t u r a l p r o d u c t s s u c h a s l e u k o t r i e n e s , p y r r o l i z i d i n e a l k a l o i d s , and p r o s t a g l and i n a a . h o w e v e r , o n l y a f e w c , c h i r a l b u i l d i n g b l o c k s a r e a v a i l a b l e , s u c h a s t a rt a r i c a c i d , l - t h r e o s e , d - e r y t h r o s e , e t a l . t h e i m p o r t ant i n t e r m e d i a t e v i o f d - b i o t i n ( v i t a m i n h ) , a n u t r i t i o n a l l y e s s e n t i a l a n d g r o w t h p r o m o t i s a l s o a c , c h i r a l b u i l d i n g b l o c k s . i t s s y n t h e s i s o f w h i c h i r e q u i r e s a r e s o l u t i o n s t e p . t o a v o i d t h e t e d i o u s s t e p i n i t s r e s o l u t i o n , w e d e s ig n e d a n o v e l p r o c e d u r e and tr ie d t o s y n t h e s i z e t h e in t e r m e d ia te v i , f r o m d - e r y t h r o n o l a c t o n e w e h a v e s y n t h e s i z e d . i n a d d i t i o n , w e d i s c o v e r e d a c o n v e n i e n t r o u t e t o p r e p a r e s o m e n e w s e l e c t i v e ly p r o t e c t e d and m u l t i f u n c t i o n a l c h i r a l c , b u i l d i n g b l o c k s w i t h s a t i s f i e d y i e l d s f r o m t h e i n t e r m e d i a t e s s y n t h e s i s e d i n t h i s t h e s i s . s i n c e a l l o f t h e n e w c h i r a l c , b u i l d i n g b l o c k s a r e d e n s e l y f u n c t i o n a l i z e d a n d r i c h i n s t e r e o c h e m i s t r y , t h e y a r e u s e f u l s y n t h o n s i n a s y m m e t r i c s y n t h e s i s . k e y w o r d s : d - e r y t h o r b i c a c i d , u n u s u a l s o l v e n t - e f f e c t , s t e r e o c h e m i s t ry , c h i r a l c , b u i l d i n g b l o c k 南开大学博士论文第一部分 前言 第 一 部 分前言 1 . 1 手性的重要性: 近年来， 手性合成越来 越引 起人 们的 重视， 人 们对对映体纯化合物的 要求越来 越多。这是因为这些非消旋化合物在医药、农药、材料科学、生命科学等方面的 优点日 益突出。同时，生物体系本质是具有手性的， 许多基本的生物分子是以同手 性的形式存在的。比如，存在于细胞的信息和识别过程中的按酸醋，构成蛋白 质、 酶、接受体等的基本物质氨基酸等，往往两种对映体有不同的活性，或具有不同 的生理作用川 。 手性合成药物的出现不仅提高了药效，而且有利于避免现行外消旋药物的一些 消极影响。外消旋药物的两种对映体的吸收，活化及降解速度是不同的。一些情 况下两种异构体可以具有相反的药物活性:一个典型的例子便是b a r b i t u r a t e ，它的 s 一 异构体是抑制剂，但是它的 r 一 异构体却是一种惊厥剂;在另一些情况下一种对 映体有活性而另一种却有毒性。一个众所周知的例子便是 t h a l i d o m i d e ，它的副作 用问题曾经在欧洲掀起一场风波.它曾在欧洲广泛的被用于孕妇的阵痛剂，但许 多孕妇服用这种药后，胎儿发了畸变。后来才发现使胎儿致畸的罪魁是其中的 s - 异 构 体， 它 在 机 体中 代 谢 生 成l - n - p h t a lo y l g lu t a m in e 和l - n - p h t a lo y l g lu t a m i c a c i d . 这两种代谢产物既有胎毒性，又致畸形。r ( + ) 一 异构体的代谢产物 d - n - p h t a l o y l g l u t a m i n e 和d - n - p h t a l o y l g l u t a m i c a c i d 既无胎毒性，也会不致畸形12 4 ) 从上述研究实例可以看出，含有手性中心的药物分子，其外消旋体与两个分别 的对映体在药效、药理作用、代谢物的性质等方面都表现出很大的差别，合理地 使用这些药物，减少无效体在器官上的负担，避免 d i s t o m e r或其它代谢产物的毒 性和副作用的危害，有些药物必须使用e u t o m e r 代替外消旋体。近年来，一些国家 的药政部门对手性药物的开发、专利申请，及注册开始做出相应规定。美国食品 医药局 ( f a d ) 1 9 9 2年的规定:对于含有手性的药物，倾向与发展单一对映体产 品，鼓励把市售的外消旋药物转化为手性纯药物，对于申 请新药中的外消旋药物， 南开大学博士论文第一部分 前言 则要求两个对映体都必需提供详细的生理活性和毒理数据，而不可作为相同物质 对待。 依1 1a位 1 . 2获得手性的方法: 目前获得 ( r e s o l u t i o n ) ; 细物质的方法有以 下几种: 从自 然界分离( i s o l a t i o n ) ; 手性拆分 酶方法合成 ( e n z y m e ) ，不对称合成( a s y m m e t r i c s y n t h e s i s ) ; . 目 前通 常是通过前三种方法获得巨 这三种方法都存在很大的局限性与缺陷。自然界 分离是运用天然手性池中的的天然产物作为起始原料，由于手性池只限 于自 然界存在的物质，因此只可得到一定结构和构型的物质。手性拆分是对用传 统方法获得的外消旋混合物进行拆分，这就需要通过拆分试剂来拆分，而拆分试 剂本身不易获得，并且拆分往往意味着另一种非需要的对映体将被扔掉，因此将 浪费掉一半的原料。酶催化因受底物、介质等限制，在工业化过程中受到一定的 限制。不对称合成方法由于避免了繁琐的拆分和分离，操作相对简便，所以越来 越成为化学家关心的热点。 1 . 3不对称催化概述 不对称催化是不对称合成的重要方面，而手性配体的设计与合成是不对称催化 的重要基础之一。有机化学家最大的梦想之一便是找到一种理想的配体，只需稍 微修饰一下母体化合物，就可以被广泛的应用于各种类型的对映体选择性反应中。 各类手性配体和催化剂，如手性氨基醇115 1. 16 1 ，手性氨基硫醇p ) ，手性二胺18 1 手性钦 络 合 物 191- 110 ) ， 多 聚 物 负 载 型 手 性 配体 1 1,12 )等 不 断 被 合 成 和 应 用。 。 滚宁。 有 两 种 配体可以 达到这样的 要求。 一 种是由n o y o r i 小组 创制的b i n o l ， 另 一种是 是由s e e b a c h 小组1 9 8 4 年创制的t a d d o l s . 这两种配体都已 被广泛的应用于各种 类型的对映体选择性反应中， 而且催化效能普遍很好。 但是 b i n o l需通过对映 体的拆分，而 t a d d o l则是由天然手性源为起始原料通过缩醛化或缩酮化， 进 而再进行格氏反应得到的手性纯双轻基配体。与b i n o l相比， t a d d o l s具可修 饰点及易修饰点多，容易引入其他基团;不需进行手性拆分，便可得到手性纯的 配体等优点。 南开大学m t 一 论文第一部分 前台 1 .4 t a d d o l a t e s 在对映选择性反应中的应用 a c i d ece nt er u c l e o p h i l i c c e n t e f i g u r e 1 - 1 a , a , a , a - t e t r a a r y l - 1 , 3 - d i o x o l a n e - 4 , 5 - d i m e t h a n o l s( 四芳基一 1 ,3 - _- - 氧戊-q t a d d o l s ) 是以 酒石酸ft为起始原料而合成的。因为具有很多可修饰点，从而形 成许多种配体。它们的钦配合物 t i - t a d d o l s很易制得，而月己被广泛的应用1 -. 醛的亲核加成反应， 2 十 2 1 环加成反应，d i e l s - a l d e r 反应， 梭酸衍生物的开环反 应， 3 十 2 环加成反应， e n e反应， 醛醇缩合反应， 酮的还原反应， 酉 旨 的转移反应等 对映选择性催化反应，对许多底物活性很好，在工业化方面已呈现出很好的优势， 具 有 很 好的 前 景 n 3 1 1 .4 . 1 t a d d o l配体的 开发: 迄今为止，t a d d o l配体已开发了数十种，部分如表 1 - 1 所示: 表 1 - 1 部分已开发的t a d d o l配体 rr zarar 1memep hp h e n t - 1memep hp h r a c dmemep hp h 2meme2 - me p h 2 - me p h 3meme4 - me p h4 - me p h 南开大学博士论文第一部分 前言 4mem e 4 - c f 3 p h4 - c f , p h 5meme 3 , 5 - ( c f , ) 2 p h3 , 5 - ( c f 3 ) , p h 6me me4 - f p h4 - f ph 7me me 3 , 5 - f 2 p h3 , 5 - f 2 p h 8memef , p hf , p h 9meme4 - ci p h4 - ci p h 1 0meme2 - me op h2 - me op h i imeme4 - me op h4 - me op h 1 2meme 4 - me 3 c p h4 - me 3 c p h e n t - 1 3 meme 3 , 5 - me , c p h3 , 5 - me 2 c p h 1 3m eme 3 , 5 - me , c p h3 , 5 - me 2 c p h 1 4m eme4 - p li p h4 - p h p h e n t - 1 5m eme1 - n a p h t h 1 - n a p h t h 巧meme i - n a p h t h1 - n a p h t h e n t - 1 6meme 2 - n a p h t h2 - n a p h t h e n t - 1 6meme 2 - n a p h t h2 - n a p h t h 1 7meme 2 - f u r y l2 - f u ryl 1 8e te tp hp h e n t - 1 9e tet 3 , 5 - me z p h3 , 5 - me z p h 1 9ete t 3 , 5 - me z p h3 , 5 - me z p h 2 0etet 3 , 5 - ( c f 3 ) 2 p h3 , 5 - ( c f , ) 2 p h 21e tet 3 , 5 - c l 2 p h3 , 5 - c l a p h 2 2etet 2 - n a p h t h2 - n a p h t h 2 3e tet 6 - me o - 2 - n a p h t h6 - m e o - 2 - n a p h t h 2 4e tet 9 - p h e n a n t h r y l9 - p h e n a n t h r y l 2 5bubup thp h 2 6 一 ( c h 2 ) s一 ( c h 2 ) s p h p h 2 7 一 ( c h i ) s一 ( c h 2 ) s ph p h 2 8 一 ( c h 2 ) s一 ( c h 2 ) s1 - n a p h t hi - n a p h t h 2 9hhp hp h 3 0hh2 - me op h 2 - me op h 3 1hh 4 - me op h4 - me op h 3 2hh i - n a p h t ht - n a p h t h 3 3hh 4 - me 2 n p h4 - me 2 n p h 3 4p hp hphph 南开大学博士论文第一部分 前言 3 5 9 - fl u o r e n y l i d e n e9 - fl u o r e n y l i d e n e p hp h 3 6 mehp h p h 3 7t - bu hp hp h 3 8t - bu h 1 - n a p h t h1 - n a p h t h 3 9t 一 u h 2 - n a p h t h2 - n a p h t h 4 0 c 6 hu hp hp h 41p h hp hp h 4 24 - me o- p hhp h p h 4 3 2 , 4 , 6 - p h hp hp h 4 4 1 一即址 h hp h p h 4 5 2 - n a p h t h hp hp h 4 6 h e x y l mep h p h e n t - 4 7p h mep h p h 4 7p h mep hp h 4 8p hme 2 - n a p h t h2 - n a p h t h 4 9p h p hp h p h 5 0me mememe 1 . 4 .2 制备t i - t a d d o l a t e 催化剂的不同 方法 表 1 - 2 制备t i - t a d d o l a t e 催化剂的不同 方法 一 ( i - p r o ) z t i c i , b u l u t i c l 4 t addol ( i - p r o ) , t i a* ( - p r 0 ) 4 t i/ s i c 1 4 t c 1 4 1 .4 .3 t a d d o l a t e s 在二乙基锌对醛的对映选择性加成反应中的应用 在对映选择性催化转化中， c - c 键的形成尤其引 起化学家的兴趣， 但迄今为止 这类反应依旧 很少14 ,1 5 . 1 9 8 4 年，,o g u n i 和o m i 首次 将 ( 9 9 .5 :0 .53 3 1 卜l b- 3 01 41 一b8 59 2 : 89 4 : 617 4 1 - 1 b- 5 0 2 8卜2 b 6 3 9 2 . 5 : 7 . 5 9 9 . 5 : 0 . 533 6 1 - l c - 3 0 7 1 - 2 c8 9 8 6 : 1 4 9 9 . 5 : m33 3 卜i c- 3 01 51 - 2 c9 09 7 . 5 : 2 . 5 9 9 . 5 : 0 . 5 卜i d- 2 02 1 1 - 2 d 8 9 8 7 . 5 : 1 2 . 5 9 9 . 5 : 0 . 517 2 卜i d- 3 04 21 - 2 d8 58 8 . 5 : 1 1 . 5 9 9 . 5 : 0 . 533 3 卜l e- 2 021卜2 e9 29 0 . 5 : 9 . 5 9 9 . 5 : 0 . 534 2 1 - l e- 3 04 21 - 2 e7 59 3 : 7 9 9 . 5 : 0 . 51 7 1 1 - 1 f- 2 0 2 i 一1 - 2 f8 3 一8 6 .5 : 1 3 .5 9 9 . 5 : 0 . 51一 7 3 1 - i f- 3 04 2卜2 f8 4 !8 7 .5 : 1 2 .5 9 9 . 5 : 0 . 53 1 4 2 结论:从表中可以看出t a d d o l对内酞亚氨的开环反应对映选择性普遍很好。 南开大学博士论文第一部分 前言 2 ) ，二氧戊酮的开环反应 1 , 3 一 二氧一 4 一 戊酮， 即2 一 经基梭酸缩酮，常因 立体中 心自 再生原理而被用于反应 5 3 1 。由手性非外消旋二氧戊酮可以不需要其它任何外部手性辅助剂而生成修饰的2 - 轻基酸5 4 一 5 6 1 在这些反应中对映体纯的二氧戊酮很易开环。 利用t a d d o l s对外消旋的二氧戊 酮进行动力学拆分，可以 得到对映体富集的2 -基狡酸ff a ( s c h e m e 1 - 5 ) . 刀 眠 外 叭 绷 ma l i c 幻行 - o r 减 一 ) ( 闷 ( 5 x + i - 5 ( s x + ) 1 - 7 1 5 . 目 : 5 7 % e r7 肠2 3 s c h e me 1 - 5 结论:由上可以看出，重结晶后，可以很容易的得到对映体纯的产物，说明 t a d d o l s 对二氧戊酮的开环反应对映选择性很好。 3 ) ,叮内 醋对映选择性开环反应 叮内 醋又 称 5 - ( 4 h ) 口 恶嚎 酮， 是 通过n 一 保护的 氨基酸 脱水而 得到的。因为 外消 旋化过程中经过中间体烯醇，因此叮内醋的立体构型取决于烯醇的稳定性。叮内 醋对肤合成过程中氨基酸的外消旋化起非常重要的作用，它的形成是一个经常发 生的副反应5 7 1-5 8 1 。另一方面， 对映体富集的 a - 氨基酸可以 通过叮内酷的动力学拆 分得到。一些类似的对映选择性开环反应已见报道。 但这些报道是利用环糊精、 南开大学博士论文第一部分 前言 水解酶或手性辅助剂15 9 1-16 1 1 来进行非对映体开环的。下面是一则通过 t a d d o l 1 6 进行开环生成对映体富集n 一 保护的苯基丙氨酸醋的例子16 2 taddol a t e 1 6 o c h 2 m e ph 一、|八甘 0”从甘日01- 直n /h 曰 p s c h e me 1 - 6 t a b l e 1 - 6 v a r i a t i o n o f s o l v e n t , t i - t a d d o l a t e 1 6 a n d t e m p e r a t u r e f o r t h e c o n v e r s i o n o f az l a c t o n e 1 - 8 t o e n a n t i o e n r i c h e d 1 - 9 s o l v e n tt i - t ad do l t e mp e r a t u r e ( c ) t i m e f o r c o m p l e t e c o n v e r s i o n ( d ) e n a n t i o me r r a t i o o f 4 9 e r 丁 。 l u e n e1 6 - 2 867 5 : 2 5 di o x a n e1 6 1 29 55 6 : 4 4 卜t o e1 6- 1 00 . 6 79 5 5 9: 41 卜t o e1 6- 2 5 / - 1 51 0 / 31 9 7 3 : 2 7 卜t o e1 6- 2 5 / - 1 54 / 81 68 3 : 1 7 1 - 1 0 c4 7- 2 5 / - 1 51 0 / 83 07 8 : 2 2 1 - 1 0 c1 6- 2 5 / - 1 5 / rt1 0 / 3 / 47 66 2 : 3 8 卜l o c1 6一 1 5 219 8 9 3 ( 5 2 ) 7 9 : 2 1 ( 9 5 : 5 ) 卜1 0 c1 6- 1 52 88 57 07 9 : 21 山 t. i h , ( p ) 小1 2 c . r 7 9 : 2 1 ( p ) - 1 - 1 3 c yi e l d : 8 0 %, e r 7 9 : 2 1 a f te r t w o r e c ry s t a l l iz a t io n s yi e l d : 3 6 %. e r 9 9 : 1 s c h e me 1 - 8 1 - 1 2 c通过还原开环的方法得到 1 - 1 3 c非常昂贵;通过甲醇作用下非对映体开 环，即而再还原的方法所得到的两种非对映体很难分离;而在 t i - t a d d o l a t e s作 用下，对映体选择性开环，进而再还原结晶的方法，可以很方便的得到对映体纯 的产物，为工业大量生产1 - 1 3 。 提供了非常好的途径口 5 ) ，内消 旋环梭酸f的选择性开环反 应ls s l一 !66 i 内消旋环梭酸配的选择性开环反应是近几年才发展起来的一个新方向。内消旋 南开大学博士论文第一部分 前言 的配变化多样而且很易获得。但是它的非对映体选择性开环产物半r el 是非常有用 的药物及天然产物中间体， 以 往是采用酶水解的方法来获得。但酶水解因底物限 制、反应温度低. 介质苛刻、立体构型产率低等原因无法用于工业化，所以利用非 酶催化的方法来实现对映体选择性开引起化学家的关注. r ic y c li c 件。 。o 1 - 1 4 c 0 么、/014 卜.|十lfo a- - o0 子 1 - 1 4 e o 1 - 1 4f 卜1 5 c )0) 0(/ob h，-一.注f t 找 子 尸 o n长n或 卜1 5 d 卜1 5 e m o n o c y c fi c 1 - 1 6 c 0浪。 )、ooa 0，/、如 s c h e me 1 - 9 南开大学博士论文 第一部分 前言 三环配， 双环醉，单环配，在t i - t a d d o l a t e s 作用下的开环结果如表1 - 8 所示: t a b l e l - 8 r e a c t i o n c o n d i t i o n s , y i e l d s , a n d e n a n t io s e l e c t iv i t i e s o f t h e i s o p r o p y l h e m i e s t e r s o b t a i n e d f r o m t h e a n h y d r i d e s 1 - 1 4 w i t h t i - t a d d o l a t e s 1 6 a n h y d r id e t i me ( d ) t e m p ( )yield er 1 - 1 4 a7- 3 08 89 9 : 1 卜1 4 b6 - 3 09 19 9 : 1 1 - 1 4 c5- 3 0919 9 : 1 卜1 4 d5- 3 09 29 7 : 3 1 - 1 4 e6- 3 06 39 9 : 1 卜1 4 f6 - 3 08 29 8 : 2 卜1 5 a5- 1 55 99 8 : 2 卜1 5 b5 - 1 57 69 7 : 3 卜1 5 c5 一 1 57 49 4 : 6 卜1 5 d5- 1 58 7 9 5 : 5 卜1 5 e9 - 2 08 06 3 : 3 7 1 - 1 6 a5一 1 8 7 39 8 : 2 卜1 6 b5 - 1 56 4 7 5 : 2 5 1 - 1 6 c9 / 4 - 2 0 / 09 95 0 : 5 0 由 于它们的 环张力， 三环配1 - 1 4 a - 1 - 1 4 f 在相同 温度 ( - 3 0 0c ) 下反应。既使当 环 内 含有杂原子时， 醉底物在 t a d d o l a t 作用下开环产率依旧 很高，e r 值达 9 9 : 1 . 双环醉 1 - 1 5 a - 1 - 1 5 e 的反应活性比三环配要弱，反应在一 1 5 到 2 0 时发生。当三 环醉上含有碳骨架 ( 如5 - 6 元环)