（有机化学专业论文）帕尼培南倍他米隆的合成研究.pdf

帕尼培南倍他米隆的合成研究 中文摘要 帕尼培南倍他米隆是日本三共公司1 9 8 3 年研制开发的第二个碳青霉烯类抗生素 药物，具有抗菌谱广，抗菌活性强等特点。 本文对帕尼培南进行逆合成分析，设计出了一条可行的合成路线，并按此路线成 功合成目标产物帕尼培南。 本文主要对帕尼培南倍他米隆进行了合成研究：以乙酰乙酸甲酯2 、对硝基苄 醇3 以及单环伊内酰胺1 8 为原料，经过酯交换、重氮化等六步反应，以4 8 2 的总 收率完成了对帕尼培南双坏母核9 的构建；以( 3 r ) 3 一羟基吡咯烷盐酸盐为起始原料， 经过四步反应，最终以6 3 7 的总收率完成了对帕尼培南侧链1 3 的构建；最后将母 核9 和侧链1 3 在二苯氧基磷酰氯和二异丙基乙胺条件下缩合对接，再经过催化氢 解脱保护和亚胺化两步反应完成了对帕尼培南1 的构建，三步总收率为4 3 5 。整 条路线共十三步，总收率达到1 3 4 。同时以苯甲酰氯和伊丙氨酸为原料，8 5 的收 率完成了对倍他米隆2 2 的构建。 本论文合成的所有化合物均经谱学确证无误。 关键词：碳青霉烯；抗生素；帕尼培南；倍他米隆 t h es y n t h e s i so fp a n i p e n e m b e t a m i p a b s t r a c t p a n i p e n e m b e t a m i p r o nw a st h es e c o n dc a r b a p e n e mw h i c hi n t r o d u c e di n t o c l i n i c a l p r a c t i c eb ys a n k y oi nj a p a ni n19 8 3 ，a n da p p l i e dw i d e l yd u et ot h e i rh i g ha c t i v i t ya g a i n s t b a c t e r i aa n db r o a da n t i b a c t e r i a ls p e c t r u m i nt h i s p a p e r ，as y n t h e t i c r o u t eo fp a n i p e n e mw a sd e s i g n e da c c o r d i n gt ot h e c o n v e n t i o n a lr e t r o s y n t h e t i ca n a l y s i s e v e n t u a l l y ，i tw a ss y n t h e s i z e ds u c c e s s f u l l yb yv i ao f t h ed e s i g n e dr o u t e w es t u d i e dt h es y n t h e s i so fp a n i p e n e m b e t a m i p r o n f i r s t l y , t h ec o m p o u n d9w a s s y n t h e s i z e dw i t h4 8 2 o v e r a l ly i e l db ys i x s t e pr e a c t i o n ss u c ha st r a n s e s t e r i f i c a t i o na n d d i a z o t i z a t i o nf r o mt h es t a r t i n gm a t e r i a l 一m e t h y l3 - o x o b u t a n o a t e2 ，4 - n i t r op h e n y l m e t h a n o l 3a n df l - l a c t a m1 8 。s e c o n d l y , t h ec o m p o u n d1 3w a so b t a i n e dw i t h6 3 7 o v e r a l ly i e l db y f o u r - s t e pr e a c t i o n sf r o m ( 3 尺) - p y r r o l i d i n 一3 一o lh y d r o c h l o r i d e t h i r d l y , t h ec o m p o u n d9 r e a c t e dw i t ht h ec o m p o u n d1 3i nt h ep r e s e n c eo fd i i s o p r o p y l a m i n ea n dd i p h e n y l p h o s p h o r o c h l o r i d a t et og a i nt h ec o m p o u n d1 5 t h e nc a t a l y z e db yp d c ，t h ec o m p o u n d1 5 w a sc a r r i e do u tt od e p r o t e c t ，a n dt r e a t e dw i t he t h y la c e t i m i d a t eh y d r o c h l o r i d ei nt h e p r e s e n c eo fs o d i u mh y d r o x i d et og i v ep a n i p e n e m1 ，t h ec o m p o u n d1w a so b t a i n e dw i t h 4 3 5 o v e r a l ly i e l db yt h r e e - s t e pr e a c t i o n sf r o mt h ec o m p o u n d9 f i n a l l y , p a n i p e n e m1w a s o b t a i n e di n13 。4 o v e r a l ly i e l di nt h i r t e e ns t e p s a tt h es a m et i m e ，b e t a m i p r o n2 2w a s o b t a i n e di n8 5 y i e l dw i t hb e n z o y lc h l o r i d ea n d - a m i n o p r o p a n o i ca c i da sr a wm a t e r i a l s a l lt h ec o m p o u n d sw e r ei d e n t i f i e db yn m r ，m sa n do t h e rm e t h o d s k e yw o r d s ： c a r b a p e n e m ：a n t i b i o t i cp a n i p e n e m ；b e t a m i p r o n l i 浙7 r0 5 范大学学位论文独创性声明 本人声明所呈交的学位论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研 究成果。论文中除了特别加以标注和致谢的地方外，不包含其他人或其他机构已经发 表或撰写过的研究成果。其他同志对本研究的启发和所做的贡献均已在论文中作了明 确的声明并表示了谢意。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。 作者签名： 多势孕 唧叩钿h 学位论文使用授权声明 本人完全了解浙江师范大学有关保留、使用学位论文的规定，即：学校有权保留 并向国家有关机关或机构送交论文的复印件和电子文档，允许论文被查阅和借阅，可 以采用影印、缩印或扫描等手段保存、汇编学位论文。同意浙江师范大学可以用不同 方式在不同媒体上发表、传播论文的全部或部分内容。 保密的学位论文在解密后遵守此协议。 名：纠身翩躲孵气b 叫年6 月乡日 4 8 1 碳青霉烯类抗生素 j 一 一月i j 舌 随着抗生素的广泛应用，细菌的耐药性问题日趋严重，尤其是院内感染菌中的多 重耐药菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌( m r s a ) 及耐多种抗生素肺炎球菌等的急速增 多，给临床抗感染治疗带来新的挑战。碳青霉烯类抗生素( c a r b a p e n e m s ) 1 】的开发应用， 可望成为难治性重症感染的一线治疗药物。据统计，全球医院抗生素市场每年超过8 0 亿美元，其中碳青霉烯类抗生素的市场价值接近1 0 亿美元。由于市场对安全、高效、 广谱抗生素用于重症感染以及耐药菌感染的需求，碳青霉烯类抗生素越来越成为抗感 染药物的开发热点。 众所周知，碳青霉烯( c a r b a p e n e m ) 类抗生素是2 0 世纪7 0 年代发展起来的新型结构 的伊内酰胺类抗生素。1 9 7 6 年，具有强广谱活性的硫霉素( t h i e n a m y c i n ) 【2 】的出现是碳 青霉烯类抗生素被开始广泛研究的标志，其母核结构与传统的具有青霉烷结构的母核 的区别在于，l 位碳原子代替硫原子，并在五元环的2 ，3 位原子间有一双键，6 位有羟 乙基取代，构型为6 ( 回，8 ( 足) ，如f i g u r e1 1 所示： n h 憋罢鼍 。，iik u l 3 u c o o h f i g u r e1 1 硫霉素 n h 3 + 由于硫霉素在高浓度时化学稳定性差及对肾脱氢肽酶i ( r e n a ld e h y d r o p e p t i a s e i ， d h p i ) 不稳定，未能应用于临床。硫霉素的半合成结构修饰产生了亚胺培南 ( i m i p e n e m ) 3 1 ，并通过d h p i 抑制剂西司他丁( c i l a s t a t i n ) 与之联用，解决了亚胺培南 单独用药时在体内易受d h p i 降解而失去抗菌活性的问题。1 9 8 7 年，亚胺培南西司 他丁作为第一个碳青霉烯抗生素在日本投入使用。1 9 9 3 年，第二个碳青霉烯抗生素帕 一前言 尼培南倍他米隆( p a n i p e n e m b e t a m i p r o n ) t 4 1臼本三共公司投入市场。胃肠外给药的碳 青霉烯抗生素美罗培南( m e r o p e n e m ) 【5 1 于1 9 9 5 年上市，是第一个可单独给药的l 伊甲基 碳青霉烯类抗生素。2 0 0 2 年，m e r c k 公司开发的厄他培南【6 1 和日本l e d e r l e 公司研制 的比阿培南【7 】也相继上市而应用于临床使用。随之，由曰本s h i o n o g i 公司研制的多 利培南3 1 也于2 0 0 5 年投入市场。 1 1 碳青霉烯类抗生素的主要特性 1 1 1 碳青霉烯类抗生素的构效关系研究 f i g u r e1 2 ( 1 ) 碳青霉烯母核是由伊内酰胺环和二氢吡咯环并合而成如f i g u r e1 - 2 所示，环 的张力比较大，因而大大提高了伊内酰胺环的反应活性，使其具有更强的抗菌活性 和更广的抗菌性，但化学稳定性较差。 ( 2 ) 碳青霉烯的6 位都有羟乙基取代。根据5 位和6 位的立体化学，分为顺反两 类，根据8 位手性碳立体化学的不同，存在差向异构体。研究表明，反式取代、绝 对构型为( 6 s8 r ) 的异构体抗菌活性最强，并且对伊内酰胺酶的稳定性最高、抑制作 用最强。 ( 3 ) 可以单独给药的美罗培南、比阿培南和厄他培南等c 1 位都具有骆甲基， 提高了对d h p i 稳定性。而c l 位无取代的亚胺培南和帕尼培南则需要与d h p i 抑制剂联合用药。此外，c 1 位的劳甲基还可增强抗菌活性。 ( 4 ) c 2 位是碳青霉烯类抗生素最重要的化学结构改造部分。硫霉素在此位置的硫 乙胺结构片段提高了对铜绿假单胞菌的活性，但是其碱性又直接影响了药物的稳定 性；同时c 2 位的碱性基团与神经毒性和肾毒性也有关，碱性越弱，其毒性越低。美 罗培南之后的品种均含带有不同取代基的吡咯烷基硫醚侧链，以期改良药效学和药动 学性质。 ( 5 ) 结构中碱性的氨基基团可形成阳离子中心，使化合物易于通过革兰氏阴性菌 2 一前言 细胞膜，使其抑制革兰氏阴性菌的能力提高。另外，如果将c 一3 位基做成酯型前药， 则可以口服给药，如氢吡培南。而厄他培南的苯甲酸钠盐结构片断，则可以改善药 物的药动学性质，延长半衰期，成为长效的碳青霉烯类抗生素。 1 1 2 碳青霉烯类抗生紊的药理作用 ( 1 ) 与目前其它类型抗生素比较，碳青霉烯类抗生素的抗菌谱最广，对革兰氏阳 性菌、革兰氏阴性菌、厌氧菌和需氧菌均有抗菌活性。 ( 2 ) 最低抑菌浓度( m i c ) 与最低杀菌浓度相近，抗菌活性强。 ( 3 ) 对人体中不含的靶体蛋白，青霉素结合蛋l 兰t ( p b p s ) 有好的选择性毒性，对细 菌外膜有很好的通透性。 ( 4 ) 对多数内酰胺酶和超广谱伊内酰胺酶( e s b l ) 稳定。 ( 5 ) 对革兰氏阴性菌和阳性菌均有一定的后效应( p a e ) 。 1 1 3 碳青霉烯类抗生素存在的问题 ( 1 ) 被d h p 。1 分解是某些品种的缺点，如亚胺培南和某些新品种要与d h p i 抑 制剂联合使用。 ( 2 ) 某些品种有中枢神经毒性，是由于与尹氨基丁酸( g a b a ) 受体结合所至，如 亚胺培南治疗幼儿脑膜炎发生的痉挛等。 ( 3 ) 绝大多数的碳青霉烯可被嗜麦芽假单胞菌( x a n t h o m o n a sm a l t o p h i l i a ) 产生的 i i 型氧亚胺头孢菌素酶( o x y i m i n o c e p h a l o s p o r i n a s e st y p ei i ) 破坏：某些菌产生的金属 内酰胺酶可产生耐药性。 ( 4 ) 某些品种半衰期短，排泄快，重症用药次数多，使用不便。 1 2 已上市临床应用的碳青霉烯抗生素 自2 0 世纪8 0 年代后期亚胺培南西司他丁被广泛应用以来，先后又出现了帕尼培 南倍他米隆和美罗培南。近年来，随着对碳青霉烯类抗生素研究的深入，此类抗生 素的上市和临床应用也在加快。厄他培南和比阿培南也于2 0 0 2 年相继上市，几种已上 市临床应用的碳青霉烯抗生素的结构式如f i g u r e1 3 所示： 一前言 认科仓n h h 2 0 h 亚胺培南 帕尼培南 美罗培南 n h 髫 o r n x - - - n h 、 n 入c o o h h 倍他米隆 o h 厄他培南 f i g u r el - 3 ( 1 ) 亚胺培南由m e r c k 公司于1 9 7 9 年通过对硫霉素结构修饰，在侧链氮上引入 亚胺基，发现了第一个稳定的碳青霉烯抗生素亚胺培南，通过合用d h p i 抑制剂西 司他丁，可使亚胺培南在体内免遭d h p i 降解失活，减少其肾毒性。1 9 8 5 年在美国 上市，与西司他丁等量配合使用，商品名泰能( t i e n a m ) 。本品剂型为粉针剂，规格为 亚胺培南西司他丁0 ，2 5g 0 2 5g ，o 5 o 5g 两种。用法用量：成人每6 1 2h 静滴0 。2 5 g ，0 5g 或1 0g ，儿童每61 1 静滴1 5m g k g ；给药速度不宜过快，给药剂量达5 0 0m g 或 以上时，滴注时间应在3 0 6 0m i n 以上。亚胺培南一西司他丁的分子小且是两性离子， 对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，其独特的结构增加了亚胺培南对细菌细胞壁的 反应性，并能稳定拮抗介质和染色体的萨内酰胺酶，对青霉素结合蛋白( p b p s ) 具有 较强的亲和力。亚胺培南抗菌活性强、抗菌谱广，对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、 厌氧菌和多重耐药或产生伊内酰胺酶的细菌均有良好的作用。亚胺培南在体内分布 广，可透过胎盘，与西司他丁的t l 忽均约为lh ；6h 后在尿中的回收率为6 0 8 0 。对 4 厮_ f叭斟酮。 虹： 一前言 敏感菌引起的败血症、尿路感染和妇科感染疗效超过9 5 ；对软组织、骨关节和腹 腔内感染疗效超过9 0 ；对下呼吸道感染的疗效为8 5 。 ( 2 ) 帕尼培南由日本三共公司1 9 8 3 年开发研制，1 9 9 3 年在日本上市，与倍他米隆 等量配合使用，商品名为克倍宁( c a r b e n i n ) 。其中倍他米隆为有机离子运送竞争性抑 制剂，以防止帕尼培南单独使用时在肾皮质蓄积，避免肾小管坏死，降低其肾毒性。 帕尼培南2 位硫上为乙酰亚胺吡咯环结构，与青霉素结合蛋白亲合性高，具有杀菌作 用。对各种细菌产生的伊内酰胺酶稳定，对包括金黄色葡萄球菌的革兰氏阳性菌和 包括绿脓杆菌的革兰氏阴性菌引起的感染显示出广泛、良好的疗效。帕尼培南对包 括厌氧性革兰氏阳性菌、阴性菌均有广泛的抗菌谱，其抗菌作用约与亚胺培南同等； 对表皮葡萄球菌，化脓性链球菌、肺炎球菌和粪肠球菌等革兰氏阳性球菌有效；对 流感嗜血菌、副流感嗜血菌、布兰汉菌属，金黄色葡萄球菌包括耐甲氧西林金黄色 葡萄球菌( m r s a ) 、克雷杆菌属、沙雷菌属和大肠杆菌属的体外活性较亚胺培南强， 对肺炎球菌和肠球菌两者活性相当；但帕尼培南对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性仅 为亚胺培南的1 4 0 。帕尼培南在健康成人体内的h 2 约为7 0m i n ，倍他米隆约为4 0 m i n ，2 4h 内尿内回收率为3 0 ，总病例2 6 1l 例中不良反应率约为2 9 5 。 ( 3 ) 美罗培南由日本住友公司研究开发，1 9 9 5 年上市，商品名美平( m e p e m ) 。美 罗培南结构特点为碳青霉烯环的1 位上引入甲基对d h p 。i 有很高的稳定性，成为不 需要配用肾保护剂，可以单独使用的第一个碳青霉烯类抗生素。美罗培南的抗革兰氏 阴性菌的活性是亚胺培南的4 6 4 倍，但对某些革兰氏阳性菌活性比亚胺培南弱1 2 3 4 倍，两者对厌养菌的作用相似。本品对革兰氏阴性菌尤其是铜绿假单胞菌有较长的抗 生素后效应( 2 2 3 5h ，头孢他定为o 2 0 7h ) 。对各种细菌( 嗜麦芽黄单孢菌除外) 产生 的伊内酰胺酶高度稳定，并有强力的抑制作用。本品中枢毒性明显低于亚胺培南和 帕尼培南，发生率仅为0 0 5 ，因此更适用于老年人、d , j l 的严重感染，包括中枢神 经系统细菌感染。本品不仅可静滴，还可以肌注给药。本品静脉输注5 0 0m g ，h 2 为 1h ，尿排泄为6 2 8 3 。 ( 4 ) 比阿培削9 】由日本l e d e r l e 公司开发研制。是上市的第二个l 肛甲基碳青霉烯 类抗生素。因在2 位硫上有双环三唑的1 甲基碳青霉烯，构效关系表明，侧链的季 铵阳离子中心的存在是影响好的外膜渗透性的关键。对d h p i 比美罗培南稳定，对 革兰氏阳性、革兰氏阴性需氧菌和厌养菌包括产生卢内酰胺酶的菌株，均具有广谱 5 一前言 杀菌活性。对革兰氏阳性菌活性略弱于亚胺培南，但强于美罗培南；对革兰氏阴性菌 活性不如美罗培南，但优于亚胺培南；对革兰氏阳性、革兰氏阴性厌氧菌及产生l 伊 内酰胺酶的菌株，具有与亚胺培南相当的活性。对伊内酰胺酶稳定。静滴3 0 0m g ，t i n 为1h ，尿排泄为6 0 7 0 。治疗1 2 5 5 例各科感染，疗效8 5 6 ，细菌清除率8 5 6 ， 不良反应发生率为2 2 1 1 0 】。 ( 5 ) 厄他培南是由美国默克公司2 0 0 2 年开发上市的，是上市的第三个1 伊甲基碳 青霉烯类抗生素，对d h p i 稳定，可单独使用。本品具有独特的药代动力学特性是 有较长的半衰期、较高的血药浓度，耐受性较好；对阴性菌的活性强，是头孢菌素类 的8 1 6 倍，是亚胺培南的8 - 3 5 0 倍；对革兰氏阳性菌所致的系统感染显示较好的作用， 对m s s a 的活性是头孢曲松的2 4 倍，但不如亚胺培南和头孢唑啉；对青霉素敏感 性肺炎链球菌感染的作用和头孢曲松相似，但强于亚胺培南；对化脓性链球菌是头孢 曲松的2 倍。用法用量：静滴，每次1 0g ，每r1 次。肾功能损伤患者每日o 5g 。 1 3 正在开发中的碳青霉烯抗生素 1 9 世纪是寻找感染的原因，发现病原细菌的时代：2 0 世纪是克服感染症抗菌化 学疗法的时代；而进入2 1 世纪后则是克服耐药菌，克服复杂性难治疗感染的时代。 碳青霉烯抗生素的研究与开发也已进入了新的阶段。目前正在新开发的碳青霉烯品 种是在保持对肾脱氢肽酶稳定的条件下，进行化学改造，提高抗菌活性，改善性能， 其主要研究动向有以下几点：。 ( 1 ) 增强抗m r s a 活性。如l 6 9 5 2 5 6 1 对m r s a 的活性强于万古霉素， m i c 9 0 分别为0 2 5 。4m g l ，体内抗m r s a 活性比万古霉素高；l - 7 8 6 3 9 2 t 1 刁有明显 的体内外抗耐甲氧西林葡萄球菌活性；b o 一3 4 8 2 1 3 1 抗高度m r s a 和低度m r s a ， 对m r s a 鼠败血症，b o 3 4 8 2 等同于万古霉素；s m 1 7 4 6 6 1 m 1 抗耐甲氧西林菌体内 疗效近似于万古霉素；由m r s a 引起的鼠系统感染，f r 2 1 8 1 8 t 1 5 1 相当或强于亚胺 培南、美罗培南和比阿培南；体外活性中，j 1 11 2 2 5 t 1 6 1 对m r s a 分离菌的m i c g o 为4m g l ，是亚胺培南的3 2 倍，抗高度m r s a 活性明显强于亚胺培南、美罗培南 和比阿培南。 ( 2 ) 增强抗铜绿假单胞菌活性。如d x 8 7 3 9 1 7 】活性高于亚胺培南和美罗培南， 是亚胺培南的4 6 倍。s - 4 6 6 1 的m i c 9 0 为3 1 3m g l ，在铜绿假单胞菌感染的试验 模型上优于亚胺培南和美罗培南；b o 一2 5 0 2 a 1 8 】的m i c 9 0 低，活性超过美罗培南， 6 一前言 是亚胺培南的4 6 倍，在试验性感染中，且有好的体内抗铜绿假单胞菌的感染活性； e r 3 5 7 8 6 f 1 9 1 抗铜绿假单胞菌活性优于美罗培南，对耐亚胺培南和美罗培南的铜绿假 单胞菌也有抑制活性；b m s 1 8 l1 3 9 t 2 0 】在l 位上引入了碱性基团，可通过鲍林蛋白 以外的通道透过铜绿假单胞菌膜，对亚胺培南耐药菌有效。 ( 3 ) 开发口服品种。其中发展较快的有：d o r i p e n e m ( c s - 8 3 4 ) 、g v l 1 8 8 1 9 ( s a n f e t r i l i e m c i l e x e t i l ) 、d z 2 6 4 0 1 2 1 】、c l 1 9 11 2 1 1 2 2 1 和l 一0 8 4 等，均为酯型前药，口服 吸收好，某些品种有可能近期上市而应用于临床。 ( 4 ) 通过改善体内动态延长半衰期获得长效品种。如b o 一2 7 2 7 ( 2 5 0m g 剂量) t l ，2 为1 4h 。 ( 5 ) 在注重国外最新进展的同时，国内研究应该注重碳青霉烯类抗生素的某些原 料和中间体的优化和规模化生产上。如伊内酰胺单环、碳青霉烯双环母核和侧链， 以加速国内碳青霉烯类抗生素的研制与应用。 2 帕尼培南倍他米隆 2 1 帕尼培南倍他米隆的概述 通用名；帕尼培南倍他米隆 英文名：p a n i p e n e m b e t a m i p r o n 商品名：克倍宁( c a r b e n i n ) 帕尼培南化学名：( 5 r ，6 s ) 一2 ( 固一1 一( 乙酸亚胺吡咯- 3 基) 硫】- 6 - ( r ) 一l - 羟乙基】- 1 碳青霉 一2 一烯3 羧酸 英文名：( 5 r ，6 s ) 一2 - 【1 a c e t a m i d o y l p y r r o l i d i n 一3 ( $ 一y l t h i o 一6 一【1 ) 一h y d r o x y e t h y l - 2 一 c a r b a p e n e n 一3 - c a r b o x y l i ca c i d 分子式：c 1 5 h 2 l n 3 0 4 s 分子量：3 3 9 4 1 c a s 登录号：8 7 7 2 6 1 7 8 倍他米隆化学名：n 苯甲酰基伊丙氨酸 英文名：n b e n z o y l - f l - a l a n i n e 分子式：c l o h l l n 0 3 分子量：1 9 3 2 0 7 一前言 c a s 登录号：3 4 4 0 2 8 6 结构式：( 见f i g u r el 。3 ) 开发商：日本三共公司 2 2 帕尼培南倍他米隆的药理作用及适用症状 帕尼培南与倍他米隆等量配合的注射用抗生素制剂，对各种细菌产生的伊内酰 胺酶稳定，对包括厌氧性革兰氏阳性菌、阴性菌均有广泛的抗菌潜。帕尼培南抗菌作 用强度与亚胺培南( i m i p e n e m ) m 等，对包括金黄色葡萄球菌的革兰氏阳性菌和包括绿 脓杆菌的革兰氏阴性菌所致的小鼠腹腔内感染，以及金黄色葡萄球菌、大肠菌、绿脓 杆菌所致的大鼠实验性感染显示出广泛良好的疗效。其效果与亚胺培南等同或更优。 帕尼培南与青霉素结合蛋白显示出高亲和性，其作用机制系通过抑制细菌细胞壁的合 成，具有杀菌作用。倍他米隆对有机阳离子运输系统亲和性高，可抑制帕尼培南向肾 脏转运，动物实验证实可抑制帕尼培南的肾毒性。 健康成人及肾功能f 常, j , j l 静滴帕尼培南倍他米隆时，血峰浓度及血药浓度时 间曲线下面积与给药量成正比增加。健康成人t l 2 与药量无关，帕尼培南约7 0m i n ， 倍他米隆约4 0m i n ，小儿帕尼培南约6 0m i n ，倍他米隆约3 0m i n 。研究显示，帕尼培 南主要由肾脏排泄。健康成人5 例6 0m i n 滴注本品后帕尼培南2 4h 内尿排泄率约3 0 ， p - 内酰胺开环代谢物约为5 0 。经双盲比较试验的临床结果表明，本品总有效率达 8 4 3 。其中对败血、感染性心内膜炎的有效率为6 3 8 ，对浅表化脓性疾病为8 5 1 ， 外科及整形外科感染为7 4 8 ，呼吸道感染为8 6 8 ，尿路感染分别为成人8 1 4 和小 儿1 0 0 ，肝及胆道感染为7 8 3 ，腹膜炎为8 6 6 ，髓膜炎为1 0 0 ，眼科感染为1 0 0 ， 耳鼻科感染为7 4 0 ，牙科及口腔外科感染为7 9 。对慢性呼吸道感染总有效率为 7 9 3 ，对尿路感染总有效率为9 7 1 ，对妇产科感染总有效率为9 4 2 ，对儿科领域 的各种感染( 包括急性肺炎、败血症、细支气管炎、中耳炎、扁桃体炎等) 总有效率为 9 7 。3 ，对皮肤、软组织感染总有效率为7 9 2 ，对外科感染总有效率为8 7 1 ，对复 杂的血液学紊乱的严重感染的总有效率为5 2 5 ，对小儿脑膜炎的总有效率达1 0 0 。 由于帕尼培南在脑脊液中的浓度随临床症状改善而降低，故该品是治疗d , j l , 脑膜炎等 其他儿科感染的有效而又安全的抗生素。 帕尼培南适用于葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌属、消化链球菌属、大肠杆菌、 8 一前言 克雷白氏菌属、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变杆菌属、摩根氏菌属、丙酸菌属、假单胞 菌属、流感菌、拟杆菌属等敏感菌所致的败血症、感染性心内膜炎、丹毒、蜂巢炎、 淋巴管炎、脓肿头炎、外伤和热伤及手术创伤等的浅表性二次感染、骨髓炎、关节炎、 急性和慢性支气管炎、扁桃腺炎和扁桃腺周围脓肿、慢性呼吸系统疾病二次感染、肺 炎、肺化脓症、脓胸、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、附件炎、胆囊炎、胆管炎、肛 脓肿、腹膜炎、骨盆腹膜炎、道格拉氏陷凹脓肿、子宫附件炎、子宫内感染、髓膜炎、 眼球感染、中耳炎、鼻窦炎、化脓性唾液腺炎、颌炎等。 2 3 帕尼培南一倍他米隆的研究状况 通过对帕尼培南倍他米隆的了解及其相关文献 2 3 1 的查阅，前人对帕尼培南的研 究虽然较多，但主要涉及到以下两条合成路线，如s c h e m e1 1 所示。1 9 8 5 年的两篇 专利u s p4 5 5 2 8 7 3 和e p o1 6 1 5 4 6 主要涉及到路线一的合成方法，它是先将侧链亚胺 化再与帕尼培南母核对接而得到目标产物帕尼培南，由于亚胺化的产率比较低，副反 应多，因此不被后人所采用；m i y a d e r a 和u e d a 等采用路线二合成目标产物帕尼培 南，但合成帕尼培南母核的方法不同( 见s c h e m e2 - 4 中路线c 和路线d ) ，m i y a d e r a 等采用的路线虽然只有4 步反应，但文献报道总收率仅约为2 4 。5 ，且实验需要丁基 锂和氯化二乙基铝等特殊试剂，反应条件苛刻，实验操作难度大，不能应用于工业生 产；u e d a 等所采用的方法虽然反应步骤较长，共8 步反应，但总收率较高，主链7 步反应的反应总收率高达6 0 7 ，而且反应条件均比较温和，反应温度基本在o 1 3 0 之间，实验室和工业生产上均能方便实现。 路线一： 去p n z 益c i h 乜n b )n 髟“ 一协品二2 p n b 矿n 黑，n 一 h s k 、爷2 c q p n b a ) m s c i b ) a c s k c ) n a o h b ) h 2 ，c a t 9 p a n i p e n e m ) n 眦 哆l h 似足 q 一前言 协品 ，卜亍、o 罩( o p h ) 矿n 影p 比 h 哆 i p n z a ) m s c l b ) a c s k n h h c l 儿 o e t 2 4 帕尼培南一倍他米隆的市场价值 c ) n a o h s “p n p n z u c 0 2 p n b h s 、 ( 。n l p n z h 2 ，c a t n h ”c n 弋 帕尼培南倍他米隆一直被认为是日本潜在的“巨型炸弹 的新药，自上市以来 市场份额约为3 5 亿美元，根据1 9 9 8 年数据统计，世界抗感染药物市场全年销售额为4 0 0 亿美元，约占全球治疗性药物市场份额的1 0 。其中，抗生素2 5 0 2 6 0 亿美元，为抗感 染药物的6 2 6 5 ，占世界抗感染药物市场的最大份额。同时，根据历年相关资料显示， 抗生素的年平均增长率约为8 。在抗生素这一类药物中，青霉素类药物销售额为3 3 1 7 亿美元，帕尼培南的年销售额约为0 7 5 亿美元，占青霉素类药物的2 3 t 2 4 1 ，是一种很 具有市场开发前景的新一代碳青霉烯类抗生素。 3 结语 硫霉素被发现后，碳青霉烯类抗生素因其广谱抗菌活性丽被广泛关注。近些年来， 新的耐药菌如耐亚胺培南、耐美罗培南等的铜绿假单胞菌已广泛分离到。m r s a 分 离菌的增加也是临床中的一个严重问题。这就需要与其它已用的药物无交叉耐药的崭 新的胃肠外的和口服的碳青霉烯抗生素。目前的研究集中在发现抗铜绿假单胞菌有强 活性的，抗m r s a 活性强的作为万古霉素的替代药的碳青霉烯类抗生素的领域。新 的长效的、口服的显示与其它类型药物无交叉耐药的碳青霉烯类抗生素，将成为 1 0 一一峨 线路 一前言 内酰胺领域抗生素的新发展。细菌耐药机制的迸一步理解和基于构效关系的药物设计 将成为发现新的碳青霉烯抗生素的基础。在关注国外最新进展的同时，国内应该注重 碳青霉烯类抗生素的某些原料和中问体的优化和规模化生产上，如夕- 内酰胺单环、 碳青霉烯双环母核和侧链，从而加速国内碳青霉烯类抗生素的研制与应用。 1 选题依据 二帕尼培南一倍他米隆的合成 从前面可以知道，碳青霉烯类抗生素以抗菌谱广、抗菌活性强、毒性及耐药性低 等特点引起了广泛的关注，已成为治疗院内严重感染、多重耐药菌感染、混合感染的 有效抗菌药物，在世界抗生素市场中己占有重要地位。由于碳青霉烯类药物的开发难 度较大，目前国内尚无厂家研制丌发帕尼培南倍他米隆原料及制剂的报道，只有上 海三共制药有限公司进口分装帕尼培南倍他米隆注射剂，商品名“克倍宁”，价格昂 贵，0 2 5g 支规格的粉针剂单价为1 3 5 元；0 5e , 支的约为2 0 2 2 2 0 元，按每次o 5g ， 每同两次用量计算，单日单药费约为4 0 0 元，不能为多数患者接受。因此，我们选择 帕尼培南倍他米隆的合成作为我们的研究课题，其依据有以下几点： ( 1 ) 开发该品原料及制剂产品，以替代进口，降低药价，为广大患者服务。 ( 2 ) 开发出符合工业化生产需要的合成路线和工艺，填补国内空白。 ( 3 ) 为今后国内进行碳青霉烯类药物的开发和研究打下坚实的基础。 本论文探索了帕尼培南倍他米隆的合成研究，主要分为两个部分： ( 1 ) 帕尼培南双环母核、帕尼培南侧链及帕尼培南的合成。 ( 2 ) 倍他米隆的合成。 2 合成帕尼培南路线的选择 2 1 帕尼培南的逆合成分析 抗生素类药物可以通过三种方法获得：生物发酵、半合成法、化学合成法。帕尼 培南是通过化学合成法得到的。根据帕尼培南的结构特征以及前人对帕尼培南的研究 工作，有以下两种逆合成分析切断法，具体拆分如s c h e m e2 1 所示： 切断法a ： 1 2 二帕尼培南倍他米隆的合成 切断法b ： 1 c n 弋n h 一母羚。+ 旧o 火n p n z o 一。c n 刑z + 足等- p n 胪 ，n 0 2p n z = q n 0 2 s c h e m e2 一l 文献报道合成帕尼培南的方法很多。其中专利有1 9 8 5 年u s p4 5 5 2 8 7 3 、e p o 1 6 1 5 4 6 和1 9 9 3 年e p o5 8 7 4 3 6 三篇，前两篇专利已经到期，且主要是采用切断法a 来 合成帕尼培南，第三篇专利是关于l 伊甲基碳青霉烯类似物的合成，采用方法为切断 法b 。两条路线的基本策略相同，区别在于切断法a 是先将侧链亚胺化，然后再与 母核进行对接，而切断法b 的方法正好相反，是先将侧链与母核进行对接，然后再 亚胺化。从直观上看，切断法a 更为直接，但文献报道该方法由于在合成化合物1 7 时副反应多、收率低；切断法b 在合成侧链化合物1 3 时收率很高，结合对药典中 有关项目的分析，我们选用切断法b 来合成帕尼培南。 2 2 帕尼培南母核的逆合成分析 根据逆合成分析，非l 伊甲基碳青霉烯双环母核( 帕尼培南母核9 ) 可拆分如 s c h e m e2 2 所示： 0 h - h - - 。蓼q 9 c o o p | 土 8 t b d c o o p n b = = = = = j 1 9 c o o p n b s c h e m e2 2 1 3 二帕尼培南倍他米降的合成 心磷141 4 b 磷bh b b r h r f t b d m g c o o c r l 3 ( a ) ：n a n 0 2 ，h 2 s 0 4 ，b r 2( b ) ：m e o h ，c h 3 c o c i ( d ) ：z n ，n h 3( e ) ：t b d m s c i ，d m f ( g ) ：k m n 0 4 ，n a l 0 4 t b d m t b d m c o o c h 3 1 8 ( c ) ：m e m g l ，c h 3 c h o ( d ：h g ( o a c ) 2 ，h o a e s c h e m e2 - 3 由上图所示，经过七步反应制备合成单环内酰胺1 8 ，合成路线较长，总收率 约为2 8 。由于市面上有售，因此本论文以单环内酰胺1 8 为起始原料合成帕尼 培南。 由以上逆合成分析，通过大量的文献检索和查阅工作，前人对帕尼培南双环母核 的合成主要涉及到以下两条反应路线图如s c h e m e2 - 4 所示。通过比较以下两条反应 路线，发现u e d a 等采用的路线d 的反应尽管步骤较长，共8 步反应，但总收率较 高，主链7 步反应的反应总收率高达6 0 7 ，而且路线d 反应条件温和，反应温度 基本在0 1 3 0 之间，实验室和工业生产上均能方便实现。m i y a d e r a 等采用的路线c 虽然只有4 步反应，但文献报道总收率仅约为2 4 5 ，远远低于路线d ，而且需要丁 基锂和氯化- - 7 , 基铝等特殊试剂，反应无水条件要求较高，反应温度6 0 ，需在液 氮或干冰中才能达到，不适合工业生产，实验操作难度大，因此我们选取路线d 作 为帕尼培南母核的合成路线。 1 4 b 一一 二帕尼培南倍他米隆的合成 路线c ： t b d m 1 8 t b d m a c aa - - - - - - ( a ) ： 8 d c o o p n b ，n b u l i ，- 6 0 ( 2 ( b ) ：m e o h ，h c i ，0 c 1 9 c o o p n b 9 ( c ) ：h o o c c 6 h 5 s 0 2 n 3 。e t 3 n m e c n ，0 c - r t ( d ) ：c h 3 c o o c 2 h s ，r h 2 ( o a c ) 4 ，8 0 0 路线d ： 0 2 n y c h 。 0 2 n t b d t b d 3 p n z n 0 2 oo c h 2 0 卜l 从。 弋 s 刚， e 7 ( a ) ：n a b h 4 ，c h 3 0 h ，15 3 0 c ( c ) ：n a n 3 ，c h 3 c o c h 3 ，r t ( e ) ：t b d m s o t f , e t 3 n ，c h 2 c i 2 ，0 c 心) ：h c i ，c h 3 0 h ，r t 2 3 帕尼培南侧链的合成分析 oo 4 o d n 0 2 n 0 2 宁h 刚一。 0 ，一、三 8 9c o o p n b ( b ) ：c h 3 c o c h 2 c o o c 2 h 5 ，11 0 - 1 2 8 ( 2 ( d ) ：c h 3 c n ，n e t 3 ，0 ( f ) ：1 8 ，c h 2 c1 2 ，n e t 3 ，2 ( h ) ：c h 3 c o o c 2 h 5 ，r h 2 ( o a c ) 4 ，8 0 c s c h e m e2 4 在完成了对双环母核的逆合成分析之后，首要任务是完成帕尼培南侧链的构建。 从帕尼培南的逆合成分析( s c h e m e2 1 ) 可以看出，切断法a 用侧链化合物1 7 与双环 1 5 二帕尼培南倍他米降的合成 母核连接，切断法b 用侧链化合物1 3 与双环母核连接，最后才上亚胺基团。为了 比较两条路线的优劣，先考察化合物1 7 的合成路线e 和化合物1 3 的合成路线f ， 如s c h e m e2 - 5 所示。两条合成路线均以工业上易得而且价格便宜的l 羟基脯氨酸作 为合成的起始原料。 路线e ： 路线f ： n o r t o 哈。蠢- 晕c - l 扣殳 ( a ) 叮0 0 h p 。h 人 、n p n z b 7 l e 7 6 h s 太 、n p n z 人 、n p n z 魅t , m e o n a , 烈硼 ( c ) ：m s c i ，n e t 3 ，c h 2 c 1 2( d ) ：a c s h ，n a h ，d m f ( e ) ：m e o n a ，m e o h h哆ho 埝。焉- q c 。 9 b 8 9 ( a ) 叮0 。h p 。h ( b ) ：p n z c i ，n e t 3 ，c h 2 c1 2 h q o 。n i h p n z ( c ) ：m s c i ，n e t 3 ，c h 2 c 1 2 ( d ) ：a c s h ，n a i l ，d m f ( e ) ：m e o n a ，m e o h s c h e m e2 - 5 i p n z 如上图所示，路线f 的总收率为2 8 0 ，路线e 的总收率为1 3 7 ，远远低于 路线f ，而且m i y a d e r a l a 等报道了双环母核与侧链连接后再上乙酰亚胺的收率为 8 4 ，且反应条件温和。路线e 中有两步反应用到c h 3 0 n a 和n a i l ，因此要求无 水操作，实验难度较大，且不易于工业化。而且从以往含硫的亚胺类化合物的合成经 验出发，过早的引入亚胺基团会导致反应收率降低，产物复杂化，杂质较多，后处理 困难大。综合以上各种因素，我们决定选取化合物1 3 作为侧链合成的目标化合物。 1 6 吣 二帕尼培南倍他米隆的合成 通过路线f 可知，由l 一羟基脯氨酸合成( 3 尺) 3 羟基吡咯烷盐酸盐的收率并不高，市 面上( 3 r ) 3 一羟基吡咯烷盐酸盐有售且价格便宜。因此我们直接以( 3 r ) 一3 - 羟基吡咯烷盐 酸盐为原料合成侧链化合物1 3 。 综上所述，通过对帕尼培南、帕尼培南母核以及帕尼培南侧链的逆合成分析， 我们确立了帕尼培南的整条合成路线如s c h e m e2 - 6 所示： oo 父a 丫 2 h c t b d 9 9 8 o h o n 26 oo 扣八八o 8 4 。 n 0 2 4 oo u 方y m t b d m d 7 5 5 o n 0 2 n 0 2 ( c ) ：t b s o t f , e t 3 n ，c h 2 c 1 2 ，3 h ，o ( e ) ：m e o h ，h c i ，r t 。，1 8 h ( g ) ：p n z c i ，k 2 c 0 3 ，h 2 0 ，t o l u e n e ，0 c ( i ) ：a c